慢性肾脏疾病治疗思考ppt.ppt

慢性肾脏疾病治疗思考 中南大学湘雅二医院彭佑铭 医师应勤于思考 1887年卢比 华尔兹油画 医生 遗传因素 环境因素 遗传性疾病 传染性疾病 环境因素与遗传因素的关系 肾脏疾病治疗的哲学问题 肾脏疾病 esrd 缓解痊愈 临床表现 病理 病因 微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石 轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎 浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化 未病之病 将病之病 已病之病 上医 中医 下医 ckd干预思考 肾脏疾病治疗的哲学问题 发展 认识 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 肾脏的解剖结构 慢性肾脏疾病定义分期及发病率 慢性肾脏疾病定义 标准1 肾脏损伤 肾脏结构或功能异常 3个月 可以有或无gfr下降 可表现为下面任何一条 肾脏病理学检查异常肾脏损伤的指标 包括血 尿成分异常或影像学检查异常2 gfr 3个月 有或无肾脏损伤证据 慢性肾脏疾病定义分期及发病率 慢性肾脏疾病分期 k doqi推荐计算gfr公式 cockcroft gault公式 ccr ml min 140 年龄 0 85女性 72 scr 慢性肾脏疾病定义分期及发病率 ckd esrd 1million 20million 慢性肾脏疾病定义分期及发病率 慢性肾脏疾病发病率 城市10 农村11 欧美稍低 湖南省1184例esrd血液透析病人不同年份病因组成 湖南地区iga肾病所占esrd病因中的比重 iga肾病 其他慢性肾炎 慢性肾炎 igan是我国最常见的原发性肾小球疾病 常以单纯血尿和 或蛋白尿为主要表现 肾活检是确诊iga肾病的主要方法 igan是导致慢性肾衰竭的常见原因之一 igan是我国最常见的原发性肾小球疾病 2011年新导入患者的原发病情况 病因层面干预 慢性肾脏疾病原发病因 原发性肾脏疾病iga肾病继发性肾脏疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他 病因层面干预 原发性肾小球疾病 病因层面干预 iga肾病占40 50 26 概述iga肾病的临床特点 血尿 血尿 蛋白尿大于95 纯蛋白尿小于5 尿检异常 起病隐匿 半数体检发现 相当部分或多或少存在上呼吸道感染尿检多为血尿 血尿 蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全 27 概述iga肾病病理表现特点 病理表现多样化 系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化 呼吸道感染消化道感染 血液中多聚iga增多 血尿蛋白尿高血压肾损害 病因 病理生理 临床表现 我们的研究思路 病因层面干预 iga肾病 29 扁桃体是粘膜免疫系统最大器官 我们在思考igan是否存在扁桃体粘膜免疫过度的免疫应答 病因层面干预 iga肾病 一些长期的临床病例随访研究的结果提示病情早期的扁桃体切除可以改善iga肾病患者的尿检异常并维持稳定肾功能 刘伏友 彭佑铭等 中华肾病杂志 1993 9 1 自1988年开始 hottao等以扁桃体切除 激素 治疗超过500例的igan病人 发现早期治疗可使绝大部分病人进入临床缓解期 即尿检无异常期 actaotolaryngolsuppl 2004dec 555 43 8 akagih等对肾活检证实为iga肾病的71例患者 其中41例切除扁桃体 十年回顾性对照研究 发现即使扁桃体切除组肾小球损伤重于对照组 但手术组的临床缓解率 肾功能稳定率 肾脏生存率均高于对照组 actaotolaryngolsuppl 2004 555 38 42 扁桃体摘除与iga肾病疗效观察 病因层面干预 iga肾病 xiey等观察了1973至1980年间通过肾活检确诊118例 其中48例切除扁桃体 igan患者长期肾脏存活率 10年后 扁桃体切除组和对照组的肾脏存活率分别为89 6 和63 7 kidneyint 2003 63 5 1861 7 komatsuh等将igan患者分为扁桃体切除 激素组和单用激素组 发现扁桃体切除组蛋白尿与血尿的缓解率均高于对照组 重复肾活检 发现患者系膜增殖和iga沉积明显减少 且联合治疗在消除蛋白尿的效果相当于对照组的6倍 clinjamsocnephrol 2008 3 5 1301 7 我们近期研究也证实 在切除腭扁桃体后适时抗感染 适当给予雷公藤多甙和 或联用acei及arb治疗等 可使病人血尿和 或蛋白尿获得较长期缓解 刘虹彭佑铭刘伏友中华肾脏病杂志200925 1 64 65 扁桃体摘除与iga肾病疗效观察 病因层面干预 iga肾病 位于呼吸道和消化道的入口处属于粘膜相关淋巴组织 malt 在粘膜局部产生iga发挥免疫效应 扁桃体隐窝易为细菌病毒存留繁殖 形成病灶血液供应十分丰富静脉血汇入颈内静脉 扁桃体结构与功能 waldeyer环 病因层面干预 iga肾病 腭扁桃体 咽扁桃体 腭扁桃体 舌根扁桃体 腭扁桃体 咽扁桃体 腭扁桃体 舌根扁桃体 未吞咽 吞咽 扁桃体环 安检门 扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门 扁桃体的主要功能是作为抵抗病毒 细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线 免疫组化研究显示在8岁之前扁桃体比在8岁之后活跃 iga免疫细胞总数在5 7岁达到高峰 此后随年龄增长减少 血清iga与唾液分泌的iga水平在11至13岁达到成人水平 学龄前儿童的扁桃体作为一个局部的粘膜免疫防御结构是重要的 扁桃体结构与功能 病因层面干预 iga肾病 扁桃体功能细胞有t b淋巴细胞 树突状细胞等 扁桃体t淋巴细胞在网状上皮中约占细胞数量40 在淋巴滤泡占5 l0 主要作用为接受抗原提呈细胞 apc 传递抗原信息后产生各种细胞因子 促进b淋巴成熟 滤泡间区可以产生igg iga igm和igd 生发中心可以产生少量igm和igd 树突状细胞为扁桃体中主要的apc b细胞产生的分泌型iga二聚体具有亲水特性 能够防止细菌或病毒粘附和侵入上呼吸道粘膜 扁桃体激活的t细胞可产生th 1型和th 2型细胞因子 充分显示了它们既能支持细胞免疫介导的应答又支持体液免疫介导应答的多样性 amjpathol157 2023 2035 2000 扁桃体结构与功能 病因层面干预 iga肾病 igan组生发中心cd21反应强于非肾炎组 在小结间区 igan组cd3反应强于非肾炎组 igan组生发中心cd68反应强于非肾炎组 非肾炎组 igan组 igan组iga阳性细胞多 igan扁桃体过度免疫应答证据扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同 刘莎 彭佑铭 刘虹 刘伏友iga肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究中华肾脏病杂志2007 23 11 非肾炎组 igan组 非肾炎组 igan组 非肾炎组 igan组 病因层面干预 iga肾病 igan扁桃体过度免疫应答证据cd5 cd19 b细胞在igan扁桃体表达增强 igan与no igan扁桃体cd5 cd19 b细胞百分率的比较 p 0 01 中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009 cd19 cd5 b细胞 igan cd19 cd5 no igan 病因层面干预 iga肾病 iga1阳性细胞在iga肾病病人扁桃体中的表达 iga1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆 其阳性细胞弥漫分布在上皮内 上皮下交界区 小结帽 生发中心 弥漫淋巴组织表达较少 igan组与非肾炎组扁桃体iga1阳性细胞百分率的比较 p 0 01 中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009 igan no igan 病因层面干预 iga肾病 igan扁桃体过度免疫应答证据脂多糖和灭活甲型链球菌刺激igan病人扁桃体单个核细胞产生iga1 甲型链球菌上调iga肾病tmcs上清液iga1 iga比例 p 0 05 甲型链球菌 脂多糖刺激后 iga iga1产生明显增加 甲型链球菌刺激后iga1 iga比例上升 中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009 病因层面干预 iga肾病 igan扁桃体过度免疫应答证据igan病人扁桃体单个核细胞iga类别转换相关基因表达 iga肾病扁桃体单个核细胞i c 胚系转录本mrna表达上调 iga肾病扁桃体单个核细胞胞嘧啶脱氨酶 aid mrna表达上调 中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009 病因层面干预 iga肾病 甲型链球菌上调igantmcsfc ri蛋白表达 中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009 igan扁桃体单个核细胞iga受体fc ri表达 igan扁桃体过度免疫应答证据 未刺激组igantmcsfc rimrna表达高 病因层面干预 iga肾病 igan组术后第3天血清iga iga1水平较术前增高 n 17 非肾炎组手术前后血清iga和iga1水平无显著变化 n 17 igan组发生尿检恶化率高与血清iga1同步 igan扁桃体过度免疫应答证据igan扁桃体摘除术前后血清iga1及尿检变化 中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009 病因层面干预 iga肾病 过度免疫应答 适度免疫应答 适度免疫应答 适度免疫应答 腭扁桃体摘除并非只是清除病灶 腭扁桃体摘除或非手术处理由过度免疫应答变为适度免疫应答 igan扁桃体摘除降低过度的免疫应答 病因层面干预 iga肾病 45 扁桃体的作用 骨髓来源 iga肾病的学术争议 与非iga扁桃体有差异摘除扁桃体可改善尿检异常尽管是回顾性研究rct难操作 iga肾病骨髓中有大量iga1浆细胞iga病人骨髓移植给非iga病人出现肾炎非iga骨髓移植给iga病人肾炎减轻 是否存在粘膜免疫轴 粘膜相关淋巴组织 扁桃体 淋巴细胞再循环 粘膜相关淋巴组织 骨髓 脾脏 胸腺 血液循环 淋巴循环 何维主编医学免疫学人民卫生出版社第一版2005 淋巴细胞再循环 淋巴细胞归巢 病因层面干预 iga肾病 47 igan是否需要治疗干预的其他标记物iga肾病腭扁桃体表型 mt th0 b mb ag dc th1 th2 pb pb 低糖基化多聚iga1 生发中心 扁桃体 粘膜免疫 骨髓 过强的粘膜免疫应答 胸腺 igan扁桃体过度免疫应答的认识 粘膜 骨髓轴 病因层面干预 iga肾病 49 扳机式 损伤 粘膜免疫组织 骨髓 抗原 iga肾病治疗环节思考 肾脏 肾脏 损伤 修复 再损伤 再修复 硬化 肾脏病理改变的多样化 抗原 肾活检明确为iga肾病 肾脏iga免疫荧光及病理改变 扁桃体表观 尿液成分改变 确定腭扁桃体处理指征 血尿和 或蛋白尿未消失 抗感染治疗1个月 免疫抑制治疗3 6个月 有蛋白尿或 和肾纤维化者合用acei arb igan治疗的新思路 手术或非手术 象汽车保养一样 对igan患者进行终身医学维护 病因层面干预 iga肾病 51 中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料 2011 igan是否需要治疗干预的其他标记物iga肾病腭扁桃体表型 摘除后血尿变化 52 注 切除扁桃体后iga肾病患者血尿缓解持续时间中位数30 9月 未切除扁桃体iga肾病患者血尿缓解持续时间中位数6 3月 p 0 05 iga肾病病人摘除 病态 腭扁桃体对血尿缓解持续时间的影响 n 201 n 187 中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料 2011 igan是否需要治疗干预的其他标记物iga肾病腭扁桃体表型 摘除后血尿变化 53 中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料 2011 igan是否需要治疗干预的其他标记物iga肾病腭扁桃体表型 摘除后蛋白尿变化 54 注 切除扁桃体后iga肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数36月 未切除扁桃体iga肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数5 5 1 41月 p 0 05 iga肾病病人摘除 病态 腭扁桃体对蛋白尿缓解持续时间的影响 n 201 n 187 中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料 2011 igan是否需要治疗干预的其他标记物iga肾病腭扁桃体表型 摘除后蛋白尿变化 55 1年后 25个肾小球 1个球性硬化 2个节段硬化 3 25 0 12 iga iga 1年前 14个肾小球 2个细胞新月体 1个纤维新月体 3 14 0 22 女 34岁 血尿 蛋白尿 2 3 第一次肾活检 激素3月停用 摘扁桃体 小剂量激素 mmf3个月后血尿蛋白尿消失 6个月后重复肾活检 iga肾病1年重复肾活检 56 iga肾病5年重复肾活检 5年前 23个肾小球 8个肾小球球性硬化 3个肾小球节段性硬化 1个肾小球纤维性新月体形成 12 23 0 52 5年后 19个肾小球 5个肾小球球性硬化 其余肾小球系膜细胞 系膜基质节段性轻度增生 5 19 0 26 iga 3 5年后 7个肾小球 肾小球系膜细胞 系膜基质节段性轻度增生 5年前 28个肾小球 6个肾小球球性硬化 2个肾小球节段性硬化 8 28 0 29 iga iga 3 iga 男 45岁 第一次肾活检时 血尿蛋白尿 血肌酐156nml l 轻度高血压 激素 免疫抑制 血尿蛋白尿消失 复发频率高 第二年摘除扁桃体 继续用药 血尿蛋白尿消失 血肌酐正常 停药八个月 接受第二次肾活检 随后骁悉1片维持3个月 女 26岁 第一次肾活检时 血尿蛋白尿 血肌酐正常 激素 免疫抑制 半年难恢复正常 摘除扁桃体 继续免疫抑制治疗 逐渐好转 已发 一年后 血尿蛋白尿消失 停药一年接受第二次肾活检 肥胖糖尿病高血压高血脂 病因层面干预 糖尿病 高血压 病因层面干预 糖尿病 高血压 糖尿病肾病发病概况 全球两亿糖尿病病人其中30 40 患有糖尿病肾病 病因层面干预 糖尿病 高血压 肾结石 多饮水 病因层面干预 梗阻性肾病 病理层面干预 病理层面干预 免疫损伤 局部血流动力学损伤 网络信息处理中心 肾脏结构重朔 rasmmp timppa pai 病理层面干预 肾脏固有细胞肾小球系膜细胞 肾小球上皮细胞 肾小球内皮细胞 肾间质成纤维细胞 肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞巨噬细胞 血小板 多形核白细胞和淋巴细胞等在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质 而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化 病理层面干预 肾脏初始损伤 炎症免疫 高血压 高糖 等 炎症细胞肾脏固有细胞血液动力学改变炎症介质细胞因子生长因子ras纤溶系统 ages补体 mifil 1 il 6 tgf betaangiipai 1细胞张力改变ecm合成降解肾脏结构重塑肾小球血液动力学改变 三高 肾脏硬化 慢性肾脏疾病的病理机制 病理层面干预 免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响 免疫因素 非免疫因素 时间推移 病理层面干预 atii对肾小球硬化的作用 生长因子 tgf beta angii直接作用基质pai 1t pa纤维蛋白溶解u pa fogo etal ajkd2001 病理层面干预 pai 1的作用 tpaupa纤溶酶原纤溶酶pai 1pai 2纤维蛋白纤维蛋白降解产物alpha2 ap 病理层面干预 局部ras pa pai mmps timps 肾小球血流动力学紊乱 信号通路 细胞因子网络 病理层面干预 糖皮质激素 免疫抑制剂 acei arb 肾炎治疗史上三个里程碑 病理层面干预 historyofimmunosuppressantdevelopment 1910sctx nitrogenmustards 1949hench corticosteroids nobelprize 1952elion 6 mp nobelprize aza1972hoffmeister mtx1983calne csa1993starzl fk5061995solinger mycophenolatemofetil1998bartlett leflunomide1998biologicalagents1999morris rapamycin 病理层面干预 糖皮质激素基本构型 曲安西龙 强的松龙 强的松 oh o 6 11 9 16 6位甲基化 受体结合 11位羟基化 不经肝 9位氟化 hpa轴抑制 16位羟基化 盐皮质活性 怎样合理使用糖皮质激素 病理层面干预 常用糖皮质激素类药物的比较 胎儿肺细胞 病理层面干预 这能否认为是标准口服糖皮质激素疗程吗 6 12 16 30 60 标准疗程要服多少强的松 病理层面干预 ras系统与kks的联系 激肽原 血管紧张素原 1 12 angi 1 10 angii 1 8 ang1 7 激肽释放酶 肾素 ace ace 缓激肽 bk 肽链内切酶 无活性肽 bkb2受体 血管舒张一氧化氮前列腺素 at1受体 at2受体 at3受体 at4受体 at1 7受体 无活性肽 血管收缩基质增生醛固酮分泌 血管舒张抗增殖淍亡 血管完整性pai 1 血管舒张抗增殖 病理层面干预 acei和arb在ras系统与kks的地位 激肽原 血管紧张素原 1 12 angi 1 10 angii 1 8 ang1 7 激肽释放酶 肾素 ace ace 缓激肽 bk 肽链内切酶 无活性肽 bkb2受体 血管舒张一氧化氮前列腺素 at1受体 at2受体 at3受体 at4受体 at1 7受体 无活性肽 血管收缩基质增生醛固酮分泌 血管舒张抗增殖淍亡 血管完整性pai 1 血管舒张抗增殖 acei arb 病理层面干预 肾小球硬化靶向治疗假设 细胞凋亡 细胞外基质分泌减少 降解增加 病理层面干预 病理层面干预 病理层面干预 病理层面干预 病理层面干预 病理层面干预 糖尿病肾病分期 mogensen 1984年 i期 肾小球高滤过和肾脏肥大期 部分缓解 ii期 正常白蛋白尿期 运动后白蛋白尿 iii期 早期糖尿病肾病 uae20 200ug min 30 300ug 24h bp升高 iv期 临床糖尿病肾病 大量蛋白尿 gfr kw结节 v期 终末期肾衰竭 gfr1ml month下降 病理层面干预 希氏内科学 1997年 20版 早期糖尿病肾病 uae20 200ug min 30 300ug 24h 6个月内重复检查2次 临床期糖尿病肾病uae持续超过20 200ug min或尿蛋白超过0 5g 24h 肾功能进行性下降 血压增高 除外其他肾病晚期糖尿病肾病氮质血症水肿高血压加重合并其他微血管病变 病理层面干预 糖尿病肾病分期 brenner kidney2000年 正常白蛋白尿 normoalbuminuria 微量白蛋白尿 microalbuminuria 肾病 nephropathy 病理层面干预 糖尿病肾病分期 希氏内科学 2007年 23版 病理层面干预 糖尿病肾病分期 希氏内科学 2007年 23版 病理层面干预 thekidney physiologyandpathophysiology2007 4th 病理层面干预 糖尿病肾病分期 糖尿病肾病的发病机制 thepolyolpathway thehexosaminebiosyntheticpathway signalingthroughproteinkinasec oxidativestressasacommoninitiator nonenzymaticglycationofproteins roleofamadori glycatedalbumin renin angiotensin aldosteronesystem tgf bedaisthecommon downstreammediatorofdiabeticnephropathy hypoxiaanddiabeticnephropathy thekidney physiologyandpathophysiology2007 病理层面干预 糖代谢异常 细胞内葡萄糖水平增高 高糖 细胞膜葡萄糖转运体功能失常 多元醇代谢通路的激活 nadph h nadp 激活醛糖还原酶 ar 山梨醇脱氢酶 sdh 葡萄糖 山梨醇 果糖 nad nadh h 山梨醇细胞内聚集 细胞内高渗 细胞结构破坏 na katp活性降低 竞争性结合肌醇载体 耗竭肌醇池 病理层面干预 糖代谢异常 蛋白激酶c pkc 激活pkc 血小板 二酰甘油 dag 合成 血高葡萄糖 影响和调节血管多种生理功能 细胞合成ecm增多 钾钠atp酶抑制 启动增强ecm转录水平 pla2活性增加 no生成降低 增加pai 1 病理层面干预 糖代谢异常 糖基化终末产物 age 影响age生成的因素 高糖 时间 蛋白半衰期 胶原 葡萄糖 氨基酸r amadri产物 糖 蛋白复合物 age schiff缄 数天 数周 数月 胶原降解减慢基质堆积基膜增厚 肾小球肥大硬化 病理层面干预 导致糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础 肾小球高滤过 肾小球毛细血管压增高 糖尿病肾损伤关键 入球和出球小动脉阻力下降入球小动脉阻力下降更明显 细胞因子作用 糖代谢异常 病理层面干预 肾小球毛细血管压增高 肾小球高滤过 肾功能恶化 蛋白尿 细胞增生ecm增多 血浆中大分子物质滞留 内皮细胞系膜细胞上皮细胞张力增高 病理层面干预 病理层面干预 糖尿病肾病的诊断问题 糖尿病 蛋白尿 糖尿病肾病 病理层面干预 糖尿病肾病的诊断问题 病例1 男 49岁 发现血糖增高2 3年 高血压4 5年 蛋白尿3月 2003年6月人院 住院后肾活检 系膜基质增宽 病理层面干预 糖尿病肾病的诊断问题 病例2 男 64岁 糖尿病10年 近年用胰岛素控制血糖 07年7月感冒3 5天好转 3 5天后出现大量蛋白尿 在省内多家医院诊断为 糖尿病肾病 经常规治疗4个月无好转 11月下旬作肾活检 口服糖皮质激素10余天后 尿蛋白已明显减轻 病理层面干预 糖尿病肾病的诊断问题 病例2 免疫荧光igg igm 沉积于毛细血管襻 16个肾小球 1个肾小球球性硬化 其余肾小球系膜细胞 系膜基质节段性轻度增生 基底膜不厚 毛细血管腔开放尚可 刚果红染色 阴性 考虑为 轻微病变 病理层面干预 糖尿病肾病的诊断问题 糖尿病肾病的诊断应该是 排除性诊断 病理层面干预 临床层面干预 高血压的严重程度 慢性肾脏疾病 ckd 进展历程 150 120 90 60 30 15 0 gfrml min 1 73m2 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素 第1阶段高灌注 第2阶段肾功能轻度 第5阶段esrd esrd 终末期肾病 即需要血透或肾移植 第3阶段肾功能中度 第4阶段肾功能重度 seguraj etal kidneyintern2004 92 suppl s