中英文美国FDAGMP检查.ppt

conductinganfdainspection执行fda检查 douglasa campbellcomplianceofficer seniorpolicyadvisorcder officeofcompliance药品审批研究中心 执法办公室divisionofmanufacturingandproductqualityinternationalcompliancebranchchina june2011 inspections 检查 arefactfindinginnature是事实性的调查结果requireevidence需要证据areregualtoryinnature实质上是一种监管whatissaidcouldendupincourt所说的内容可能最终会在法庭上裁决requireorganizationandtimemanagement需要组织和时间管理 objectivesofinspection检查的目标 conducttheinspectioninaccordancewithfd cactandcurrentgoodmanufacturingpractice cgmp regulations检查的执行依据 联邦食品 药品和化妆品法 fd cact 及现行药品生产管理规范 cgmp 条例accomplishwhatisnecessarypertheestablished supportingcompliancepolicyguidancemanual检查执行的程度依据符合性方针指导手册7356 002 drugmanufacturinginspections 7356 002 药品生产检查 systemsapproach 系统化方法 accomplishnecessary additionalquestions concernslistedintheinspectionassignment forcause inspection 要完成必要的检查 其它问题 额外关注点见 追因 检查的检查任务分配 thelawsays 法律规定 adrugshallbedeemedadulteratedif 一种药品应当被视为掺假药品 如果 themethodsusedin orthefacilitiesorcontrolsusedfor itsmanufacture processing packing orholdingdonotconformtoorarenotoperatedoradministeredinconformitywithcurrentgoodmanufacturingpractice 使用于制造 加工 包装或置放的方法或设施 控制装置不符合或没有遵照在安全性上保证药品符合现行gmp的规定 thelawsays 法律规定 toassurethatsuchdrugmeetstherequirementsofthisactastosafetyandhastheidentityandstrength andmeetsthequalityandpuritycharacteristics whichitpurportsorisrepresentedtopossess 并保证符合其声称或据称的鉴别和含量 质量和纯度特征的现行药品生产质量管理规范操作和管理 thecgmpregulationcgmp法规 currentgoodmanufacturingpracticeforfinishedpharmaceuticals对于成品药的现行药品生产管理规范 cgmp 21cfrparts210and211substantive实质性forceandeffectoflaw法律效力 thecgmpregulationcgmp法规 cgmpforfinishedpharmaceuticals对于成品药的现行药品生产管理规范 cgmp 21cfrparts210and211establish whatto do not howto 确定 要做什么 而不是 如何做 minimalstandards最低标准maximumflexibility最大的灵活性specificenoughtoaddressproblems具体到足以解决问题e g penicillincontaminationcontrol例如 青霉素污染控制technologyneutral技术中立scalable可扩展性 conductinganfdainspection objectives进行fda检查的目标 systemsapproach 系统化方法 6systemsoverview6大系统概述typeofcoverage 覆盖类型 recordsweaudit review记录审计 审评的内容operations practices操作 规范explainhowtoidentifyanddocumentinspectionobservations讲解如何确定和记录检查到的内容 complianceprogramguidancemanual符合性项目指南手册7356 002 drugmanufacturinginspections 药品生产检查 systemsapproach 系统化方法 qualitysystem质量体系facilitiesandequipmentsystem设施和设备系统materialssystem物料体系productionsystem生产体系packagingandlabelingsystem包装和标签体系laboratorycontrolsystem实验室控制体系http www fda gov aboutfda centersoffices cder ucm095598 htm whattypeofinspectioncanbedone 可以进行什么类型的检查 fullinspectionoption全面检查方案qualitysystemplus atleast threeothersystems质量体系加 至少 三个其他系统abbreviatedinspectionoption简化检查方案qualitysystemplusoneothersystem质量体系加一个其他系统 quality质量 packaging labeling包装和标签 laboratory实验室 facilities equipment设施及设备 production生产 materials物料 records记录 toolsforcontrolofhighly variablepartsofthemanufacturingprocess humans用以控制生产过程中具有高变化性的那一部分 人类 ifyoudidn tdocumentit thenitdidn thappen 没有记录 就没有发生 requirementsin21cfr21121cfr211要求 records记录 aspartoftheinspectionprocess 作为检验工作的一部分 recordsareacornerstoneforevaluationofcompliancewithcgmp记录是检查cgmp符合性的基础 records记录 standardoperatingprocedures sops 标准操作规程 sop provideinstructionsfor 为 提供指示completingthetask完成任务completingtheassociateddocumentation完成相关的文档 thebulkofrecordreview 大量的记录审查 morerecords更多的记录 processvalidation工艺验证equipmentqualification设备确认computersystemvalidation计算机系统验证 protocolandexecutedprotocol 方案和已执行方案 qualitysystem质量体系 annualproductreviews aprs 年度产品回顾 apr summary综述specificinformationrequiredby21cfr21121cfr211要求的具体信息trends snapshot趋势 快照 complaints投诉proceduresdefineresponsibilities建立规程明确责任investigationreports调查报告 qualitysystemcont 质量体系续 deviations non conformances oos偏差 不合格项 超规sopsdefineresponsibilities建立sop明确责任investigationreports调查报告conclusions finaldisposition结论 最后处置changecontrol变更控制associateddocumentationreferencedthroughouttheinspection recordreview 在整个检查引用的相关文件 记录评审 facilitiesandequipmentsystem设施和设备系统 facilities设施majorconsiderationswhenevaluatingasepticprocessingoperations 对无菌工艺操作评估需要重要考虑的因素 buildingmanagementsystem bms 建筑管理系统 bms environmentalcontrols temp rh dp 环境控制 温度 湿度 压差 qualificationofsystem系统确认maintenance calibrationofsystemandsensors系统和传感器的维护 校准 facilitiesandequipmentsystem设施和设备系统 equipment设备qualification确认initial初始确认re evaluation afterchanges再确认 变更发生后 changecontroldocumentation 变更控制文件 preventivemaintenance calibration预防性维护 校准sopdictatesscheduleorsoftwareprogramsop规程或软件程序outsidecontract 合同外 facilitiesandequipmentsystem设施和设备系统 equipment设备cleaningvalidation清洁验证establishinglimits建立限度recoverystudies回收率研究executedprotocol执行方案 materialssystem物料体系 manualsystem人工系统inventorycards货位卡followtrailfromreceipt sampling testing approval storage anduse跟踪接收 取样 抽检 批准 保存和领用 computersystem计算机系统validation验证determinetheextentofthefunctions确定职能范围 materialssystem材料系统 storageconditions储存条件connectedtobms 是否与bms链接 temperaturemappingstudies温度测绘研究preventivemaintenance calibrationofsensors传感器的预防性维护 校准 materialssystem材料系统 watersystem水系统qualification确认monitoring监测samplingsop取样soptrendreports趋势报告 productionsystem生产体系 processvalidation工艺验证maynotbecomplete evaluateprotocol可能不完整 评估方案new guidanceforindustry fromfdafda新的 行业指南 batchproductionandcontrolrecords批生产和检定记录in processsamples过程样品batchapprovalandrelease批次审批和放行 packagingandlabelingsystem包装和标签体系 packaging包装sopslineclearance清场includesinstructionsforstartup包括启动指令packagingrecord包装记录initialchallengesandperiodicmonitoring初步挑战和定期监测 packagingandlabelingsystem包装和标签体系 labeling标签sopsreceipt issue return标签的接收 签发和回收packagingrecord包装记录vendorqualification供应商确认 laboratorycontrolsystem实验室控制体系 adequateprocedures充分的规程standardoperatingprocedures sops forday to daylaboratoryactivities i e 实验室日常检测活动的标准操作规程 sop 如investigationofout of specification oos results超规结果调查standardstocksolutionpreparation标准浓缩液配制validatedanalyticalmethods经过验证的分析方法finishedproductandin process成品 过程控制品cleaningvalidation清洁验证audittoensure 进行审核 以确保 writtenand orapprovedbyqcunit由qc进行编写和审批currentversioninuse目前使用的版本easilyaccessibletolaboratorystaff便于实验室工作人员取用 laboratorycontrolsystem实验室控制体系 sampletracking样本追踪tracksample s ofproduct s includingtheprocedures equipmentandlabpersonnelinvolved e g 跟踪产品的样品 包括规程 设备和实验室人员 如 validatedmethod经过验证的方法properlytrainedpersonnel经过培训的人员equipmentproperlymaintainedandcalibrated经过妥善维护和校准的设备current unexpiredstandardsandreagentsused使用的现行 未过期的标准品和试剂rawmaterialreceipt sampling quarantine testingandreleasebyqclaboratoryqc实验室对原辅料的接收 取样 待检 检测和放行in process finishedproducttesting对过程控制品和成品的检测 laboratorycontrolsystem实验室控制体系 standards标准writtenproceduresfor 用于 的书面规程 receipt handling storage preparation etc 接收 处理 储存 配制等 appropriatestorageconditions i e 适当的贮存条件 如undervacuum refrigerated frozen etc 真空条件 冷藏 冷冻等appropriatelylabeled i e 适当标记 如reagents standardstock volumetricandtestsolutionsclearlyidentifiedwithpreparationandexpirydates试剂 标准储存缩液 试验溶液应清楚标明配制和失效日期currentorunexpired i e currentusplot现行使用或未过期的 如现行usp批wellcharacterizedprimarystandard良好的一级标准secondarystandardstraceabletoprimarystandard i e usp bp jp二级标准 可追溯至一级标准 如usp bp jp laboratorycontrolsystem实验室控制体系 stability稳定性writtenprotocolincluding 书面方案包括 duration持续时间frequencyoftesting测试频率storageconditions储存条件stabilityindicatingtestmethods显示稳定性试验方法adequatestabilitychamber足够稳定性试验箱datatrends数据趋势 howtoidentifyanddocumentinspectionalobservations 如何确定和记录检查到的内容 evaluationofcompliance合规性评价dothefirm ssops documentationpractices etc provideafoundationforanassuranceofcontrolandcompliancewithcgmps 企业的sop 文件规范等是否足以保证cgmp的控制和符合性 remembercgmpsaretheminimumstandard 注 cgmps是最低标准 doestheworkproductmeettheexpectationsandrequirementsofthefirm ssops etc 产品是否符合该企业sop等的预期和要求 howtoidentifyanddocumentinspectionalobservations 如何确定和记录检查到的内容 gotcha isolatedincident抓把柄 孤立事件patternorpractice模式还是实践significance 重要性 dailycloseoutmeeting每日总结会议 presentanddiscussanydeficienciesobserved展示并讨论观察到的任何不足之处makerequestsfordocuments interviews etc inpreparationfortheupcomingday为以后的完善 提出文件 访谈等要求 closeoutmeeting总结会议 issuethe listofobservations 列出 观察到的内容清单 itemsfordiscussiononly只讨论事项management sresponse管理层的回应proposedcorrectiveactions建议的纠正措施 conductingtheinspection进行检查 insummary 总之 systemsapproach 系统化方法 identifyanddocumentsignificantobservations确定并记录重要的观察内容 questions 问题 douglasacampbellcomplianceofficer seniorpolicyadvisorcder oc dmpq internationalcompliancebranchdouglas campbell fda hhs gov pre approvalinspection pai 美国fda药品申报注册批准前检查 pai objectives目标 describethepaicomplianceprogram描述pai合规计划 7346 832 cder nda anda bla 7346 832 药品 评价和研究中心 新药申请 简化新药申请 生物制品许可证申请 describethepai描述paithepaiprocesspai过程inspectionalandauditcoverage检查和审计范围 paiprogrampai计划 thisprogramisdesignedtoprovidecloseinspectionalandanalyticalattentiontotheauthenticityandaccuracyofdatainapplicationsandtoprovideinformationregardingfacilities 该方案旨在提供近距离的检索和分析注意的真实性和准确性 应用程序和数据 提供有关设施的资料 paicomplianceprogram 7346 832 pre approvalinspections investigations forhumandrugs dated05 12 10pai合规计划 7346 832 人用药 批准前检查 调查 日期05 12 10 complianceprogramobjectives合规计划目标 assurethatestablishmentsinvolvedinthemanufacturing testing orothermanipulationofnewdrugdosageformsandnewdrugsubstancesareaudited 确保新药剂型和新药的生产 测试或其它处理过程中涉及的设施经过审核 throughon siteinspectionsforcompliancewithcgmps通过现场检查看cgmps合规性 forconformancewithapplicationcommitments是否与申请资料保持一致 toassuredataisauthenticandaccurate以确保数据的真实 准确 throughlaboratorytestingofproducts includingevaluationoftheadequacyofanalyticalmethodology 通过对产品的检测 包括评估分析方法的充分性 complianceprogram合规计划 complianceprogramprovidesguidancefor 合规计划为 提供指导 establishmentinspectionsandrelatedinvestigations确定检查和相关调查 laboratoryevaluationsofmethodsofanalysisproposedbyapplicantsinndaandandasubmissions nadaandanadaforanimals 对申请人在nda和anda申报资料 兽药则为nada和anada 中提出的分析方法进行实验室评估 headquartersandfield initiatedpai总部和实地发起的pai thepre approvalinspection pai 批准前检查 howtoconductapre approvalinspection如何进行批准前检查specificareasforconsideration需考虑的具体领域inspectioncoveragedirectedtotheproductreferencedinanapplicationtothefda检查范围取决于向fda申报的产品 threeprimaryinspectionalobjectives三个主要的检查目标 readinessforcommercialmanufacturing为商业化生产做准备 conformancetoapplication与申报资料的一致性 dataintegrityaudit数据完整性审计 objective1 readinessforcommercialmanufacturing 目标1 为商业化生产做准备doesthefirmhaveaqualitysystemthatisdesignedtoachievesufficientcontroloverthefacilityandcommercialmanufacturingoperationsthroughtheproductlifecycle 企业是否建立了质量体系 以便在产品生命周期内对厂房和生产进行充分的控制 a manufacturingandlaboratorychanges deviationsandtrendsnotadequatelyevaluated 生产和实验室变更 偏差和趋势没有充分的评估b scientificallystatisticalandappropriatesampling testing evaluationofcomponents in processmaterials finishedproducts containersandclosuresforreleaseofproductsincludingarobustsupplierqualificationprogram 科学的成分 过程物料 成品及放行产品的容器的取样 测试和评估 包括对供应商的确认计划c sufficientfacilityandequipmentcontrolsinplacetopreventcontaminationoftheapplicationproductorapi 对厂房设备的足够控制 以防止对产品的污染d adequatesopscoveringbatchrelease changecontrol failureinvestigations deviations non conformances complaints adesandforreportinginformationtotheagency e g fars 足够的sop 包括批放行 变更控制 失败调查 偏差 不符合项 投诉 不良反应 及向有关当局报告e scientificandobjectivejustificationofproposedcommercialprocessandmanufacturingbatchrecord includinginstructions processingparametersandprocesscontrolmeasures forexample pvprogramforevaluationandknowledge understandingoftheprocessthroughouttheproductlifecycle 对商业化生产过程和生产批记录科学客观的证明 包括生产指令 工艺参数和工艺控制措施 如 工艺验证 以便对贯穿整个产品生命周期的工艺进行评估和了解 objective1a manufacturingandlaboratorychangesaredeviationsandtrendsadequatelyevaluated 目标1a 生产和实验室变更是否对偏差和趋势进行有效评估 thefirmshouldappropriatelydocument recordandobjectivelyassessalldevelopmentdataandinformationincludingdatasubmittedand orgeneratedafterthefilingofanapplication forexamples 企业应适当记录并客户评价所欲开发数据和信息 包括递交申请文件后产生的数据 如 laboratoryissuesaftermv unexpectedevents includingoosresultsforstability in processandfinishedproducttestingforbiobatch es orpvbatches 方法验证后的实验室问题 意外事件 包括稳定性试验 生物批次或工艺验证批次中间品和成品检测的超规结果equipmentmaintenanceandperformancethatcouldaffecttheproposedcommercialbatchmanufacture 对设备的维护以及设备的性能也将影响到商业生产活动canthefirmmanufacturetheproposedcommercialscalebatch 企业有能力进行计划的商业比例批量吗 doesthefirmhavecontrolsinplacetodetectand ormitigatesignificantproblems 企业是否具有能检测和 或减少问题发生的控制措施 objective1b soundandappropriatesampling testing andevaluationofcomponents includingapis in processmaterials finishedproducts containersandclosuresforreleaseofproductsincludingarobustsupplierqualificationprogram 目标1b 科学的成分 过程物料 成品 及放行产品的容器的取样 测试和评估 包括对供应商的确认计划 thefirmshouldreviewsamplingplansforcomponents in process andfinishedproductsandassurethatrepresentativesamplesarecollectedandtested examinedasverificationofproductquality 企业应审核成分 中间品和成品的取样计划 确保对具有代表性的样品进行采集和检测 以检验成品质量 methodofselectingsample thestatisticalcriteriaforsamplesize andtheacceptableandunacceptablequalitylimitsshouldbescientificallybased 应建立有取样方法 取样量标准 可接受质量限度和不可接受质量限度thecommercialprocessshouldbeconsideredwhendeterminingtheadequacyofsamplingplans在确立取样计划的适当性时 要把整个生产过程考虑在内areasofcriticalorprocessvulnerabilityshouldbeconsidered asthismayrequiremoreextensivesampling 关键区域或工艺区域也要考虑 可能需要重点取样 objective1c sufficientfacilityandequipmentcontrolsinplacetopreventcontaminationoftheapplicationproductorapi 目标1c 足够的厂房和设备控制 以防止对申请产品或api的污染 coverageiswarrantedfornewconstructionorfacilitydesign newusesofexistingequipmentthatpostpotentialrisks e g newhighlypotentproduct oruniqueapplicationequipmentoperations 要保证可能造成潜在风险的新建工程或厂房设计 现有设备的重新启用 如 新的高效价产品 或专用设备操作observethefirm soperationsandreviewblueprints floorplans oras builtdiagramsofutilitysystems e g purifiedwatersystempipingandairhandlingunits ahus 查看企业的运作 审核公用设施系统的蓝图 平面布局图或竣工图 如纯水系统管路 ahuverifythatthefirmasequipmentandcontainmentcontrolsinplacedesignedtopreventcontaminationandcross contamination 检查企业是否有防止污染和交叉污染的设备和密封控制设施inspectnewconstructionandinstallationofnewequipmentandanyothersignificantchangestotheexistingfacilityorpracticesrelatedtomaterial personnelflow 检查对现有厂房或人流 物流造成重大变更的新建工程 新设备的安装等specialattentionshouldbegiventonewormarketedproductsthatarehighlypotentorpotentiallysensitizingtohumanstoensurenocontaminationoccurstoexistingproducts 应特别注意具有高效价或对人体有潜在敏化反应的新产品或已上市产品 确保它们不会对现有产品造成污染 objective1d adequatesopsforchangecontrol failureinvestigations deviations complaints andadverseeventsandforreportinginformationtothefda 目标1d 足够的sop 包括批放行 变更控制 失败调查 偏差 不符合项 投诉 不良反应 及向有关当局报告 qualitysystem质量体系reviewqualitysystemproceduresandauditcompliancetosopsforalreadymarketedproducts 审核质量体系规程 审核已上市产品与sop的符合程度theremaynotbefailures investigationsforpre approvalproduct 对于申报注册批准前检查的产品 也可能存在没有失败 调查的情况 objective1e feasibilityoftheproposedcommercialprocessandmanufacturingbatchrecord includinginstructions processingparametersandprocesscontrolmeasures arescientificallyandobjectivelyjustified 目标1e 所计划的商业生产及生产批记录的可行性 包括生产指令 工艺参数和工艺控制措施 均经过检验 evaluatedevelopmentstudiesandknowledgegainedaboutmanufacturingoperationvulnerabilities includinginfluenceofrawmaterials 审核开发研究 了解生产操作的不完善点 包括原辅料的影响 determinepurposeofeachstudyperformedbythefirm e g studiesconductedforprocesscontrolsorprocessparametersdirectlyrelatedtocqaofthedrugproductintheapplication thismayinclude worstcase orboundaryconditionstoestablish provenacceptableranges doeormultivariateanalysismodeling 明确企业进行各项研究的目的 如 对工艺控制展开的研究 或对所申报产品关键质量属性 cqa 有关的工艺参数展开的研究 reviewscale upstudies e g scale upfromthebiobatch orpivotalbatches toalarger interimorfull scalebatch firmmayneedtochangethesubmittedproposedcommercialprocessasscale upstudiesarecompletedandknowledgeisgainedabouttheprocess 审核放大研究 如 从生物批次或关键批放大到较大规模生产的研究 放大研究完成后 由于对工艺有了新的了解 企业可能需要对所提交的计划商业生产有所变更 objective1econtinued 目标1e reviewthefirm sprojectedtimelineforcompletionofanyadditionalstudiesandthepurposeofeachstudy审核企业其他研究完成时限及各项研究的目的auditandassessstudiesandconclusionsforallcompletedprocessvalidationactivities审核并评估所有已完成的工艺验证的研究和结论 themanufacturershouldhaveon goingevaluationoftheprocessoncemarketingapprovalhasbeengrantedbythefda 即使已取得fda上市许可 生产商仍需要对工艺进行持续性评估 objective2 conformancetoapplication目标2 申请资料的符合性 verifythattheformulation manufacturingorprocessing andanalyticalmethodsareconsistentwiththedescriptionintheapplicationforthebiobatch orpivotalclinicalbatches theproposedcommercialscalebatch andtheactivepharmaceuticalingredients api 检查产品的配制 生产或加工 分析方法是否与申请生物批次 或关键临床批次 资料和计划的商业比例批量资料 以及原料药的描述一致 objective2 conformancetoapplicationcontinued 目标2 申请资料的符合性 observeallprocessingoperationsandequipmentandcomparewiththedescriptioninthebatchproductionrecords bpr submittedintheapplication 检查所有生产操作和设备 并与提交申报的批生产记录比较auditbprandensuretheyareconsistentwiththegeneraldescriptionoftheprocessingmethodintheapplication 审核bpr 是否与申报资料中工艺方法描述一致comparetheactualbprtotheproductionmethodintheapplication itcouldbeunacceptableiftheclinicalbatchesindicatesignificantchangesthatwouldindicateitisnotequivalenttothatsubmittedintheapplication 比较bpr和申报资料中的生产方法 若临床批次有重大变更 导致与所提交申请的生产方法不同 申请可能会不予受理 objective2 conformancetoapplicationcontinued 目标2 申请资料的符合性 covertheanalyticalmethodsvalidationfortestsdescribedintheapplicationfortestingcomponents in processmaterials andfinishedproducts methodsfiledshouldcomparetomethodsinactualuse 审核申报资料中用于检测成分 中间物料和成品的分析方法验证 申报的方法应与实际使用的方法进行比较comparevalidationrawdataandreportsandlookforvariationsfromthefiledtestmethods includingdifferentspecifications 比较验证原始数据和报告 检查提交资料中测试方法产生的任何变化 包括采用的不同质量标准 inspectlaboratorydeviationtrendsandlookformethodsthatarenotreliable 检查实验室偏差趋势 查看是否有不可靠的方法 objective2 conformancetoapplicationcontinued 目标2 申请资料的符合性 comparethebiobatchtotheproposedcommercialprocesstoassurebatchesplacedonstabilityarerepresentativeofmarketedproduct 比较生物批次和商业生产批次 以保证稳定性试验的批次能够代表上市产品comparebiobatchandstabilitybatchsizes 比较生物批次和稳定性批次大小verifytheapimanufacturer s is arethesameasintheapplication lookforrecordsthatmayhaveusedadifferentapisourcenotlistedinthenda 检查api生产商是否与申请中描述的一致 查看是否使用了不属于nda 新药申请 推荐的api来源foranalternatesourceofapi auditthedatademonstratingequivalencetotheprimarysupplier e g impurityprofiles physicalcharacteristics quality 对于替代的api来源 将审核其能够证明与原供应商来源具有等效性的数据 如 杂质 物理特性 质量 objective2 conformancetoapplicationcontinued 目标2 申请资料的符合性 verifyfactualandcontextualintegrityoftheinformationfiledintheapplication 审核申请资料信息的实际完整性和文本完整性factualintegrityisinformationthatisoriginalandcorrespondsdirectlytothatsubmittedintheappl