药学导论 药物化学.ppt

第三章药物化学 张嘉杰 第三章药物化学 药物化学在药学学科中的地位药学的二级学科药物化学药剂学生药学药物分析学微生物与生化药学药理学药物化学在药学科学领域处于带头学科的地位 第三章药物化学 药物化学的发展回顾19世纪末 ehrlich化学治疗概念的建立30年代中期 一系列磺胺类药物的合成1940年青霉素疗效得到肯定 内酰胺类抗生素得到飞速发展 同年伍兹 woods 和菲尔兹 fildes 建立了抗代谢学说 不仅阐明了抗菌药物的作用机理 也为寻找新药开拓了新的途径 30 40年代是发现化学药物最多的年代 药物化学的发展回顾50 60年代是药物化学发展的重要时期50年代后 药物在体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明 开始了根据生理 生化效应和针对病因寻找新药 改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找药物的方法 50 60年代 药物的二维定量构效关系 2d qsar 研究形成 为药物设计和先导化合物的结构改造提供了理论依据 70年代迄今3d qsar走向逐渐成熟 药物化学的发展回顾1952年发现了治疗精神分裂症药物氯丙嗪 精神神经疾病的治疗取得了突破性的进展 60年代中期以后 非甾体抗炎药是研究的活跃领域 一系列抗炎新药先后上市 70年代中期降压药的发展 一系列的ace抑制剂被开发70年代末 在心脑血管药物方面 发现了一系列钙拮抗剂 药物化学的发展回顾70年代末到80年代初 合理药物设计开始逐渐走向成熟 并随着计算机科学 量子化学 分子生物学 结构生物学等学科的发展 为研究药物与生物大分子的相互作用模式 探索构效关系 进行更合理的药物设计提供了理论依据和先进的手段 80年代初诺氟沙星用于临床后 迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮 相继合成了一系列抗菌药物 这类抗菌药和一些新抗生素的问世 被认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑 药物化学的发展回顾90年代后 有关no的研究已成国际的热点90年代以来 生物技术药物所占的比例迅速上升 21世纪医药生物技术将是药物研究的热点之一 我国科学家对药物化学的贡献1949年以前 中国化学家在中草药有效成分的研究方面已取得令人瞩目的成就 如麻黄素的药理作用 钩吻和汉防己生物碱等的分离及分析工作 雌性甾族激素的全合成等 庄长恭 赵承嘏 黄鸣龙等就是中国第一代药物化学家 1952年中国科学院上海药物研究所成立 中国医学科学院药物研究所和北京医学院药学系也相继成立 我国科学家对药物化学的贡献赵承嘏等很早就从麻黄中分离出左旋麻黄素及其副碱左旋甲麻黄素庄长恭等从汉防己分离出防己诺林碱 证明其为脱甲基倒地拱碱邢其毅研究了防己诺林碱分子中酚羟基的位置在c7而不是在c6高怡生 赵承嘏从木防己分离得木防己甲 乙两素 乙素经甲基化即得甲素 我国科学家对药物化学的贡献赵承嘏 朱子清在1949年以前就从事浙贝母中生物碱的研究 确定了贝母素甲与乙为仲醇和酮的关系1949年后 中国甾族化学得到真正的发展 黄鸣龙等合成了肾上腺皮质激素 女性激素及甾族口服避孕药 并投入了生产 我国科学家对药物化学的贡献1954年朱子清等对贝母素甲 乙及丙贝素的结构进行了研究 证明它们是变型甾族生物碱 这一贝母生物碱的基本骨架是中国有机化学家提出来的 并已为国际化学界所接受 60年代 在中国发现喜树中的喜树碱也具有抗癌功能 中国科学家对这类植物进行了普查和系统分离鉴定 有的已合成成功 首先完成了对四种能抗癌的尖三杉酯的半合成工作 我国科学家对药物化学的贡献抗生素研究方面 1953 1955年对金霉素 土霉素 链霉素等从菌种 发酵 分离 化学性质与鉴定直到中间试验进行了一系列研究 后来又对四环素和青霉素的生物合成进行了研究 邢其毅和戴乾圜为制造氯霉素提供了新的合成方法 创新霉素完全是中国科学家分离 测定结构并合成的一种新抗生素 第一节药物化学的性质和任务 药物化学的性质 药物化学是一门研究药物理化性质 探讨药物与生物体相互作用规律 药物设计 发现和合成药物的综合性学科 药物化学的根本任务 探索和发现新的高效低毒的药物 burger的名著 药物化学 现已改为 药物化学与药物发现 medicinalchemistryanddrugdiscovery 药物化学的任务为有效利用现有化学药物提供理论基础为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺创制新药 药物化学研究的主要内容研究药物的物理化学性质 化学结构特征 稳定性等药物的基本性质药物的体内代谢 生物转化 生物效应 毒副作用药物的化学结构与活性间的关系药物与受体的相互作用方式药物的制备 分子设计 先导化合物的化学修饰等 第二节药物的化学结构与药效关系 决定药物药效的主要因素药物理化性质对药效的影响药物的基本结构对药效的影响药物的电子密度分布对药效的影响药物的立体结构对药效的影响药物的其他结构因素对药效的影响 决定药物药效的主要因素决定药物药效的主要因素 药物到达作用部位的浓度 药物与受体作用部位的相互作用结构非特异性药物的药效主要受其理化性质和化学结构的影响 结构特异性药物的药效与其特定的化学结构关系密切 其作用与体内受体的相互作用有关 吸入麻醉药 硫喷妥 依妥咪酯 氯胺酮 异丙酚 静脉麻醉药 吗啡 喷他佐辛 药物理化性质对药效的影响药物理化性质及分子结构是药物到达其作用部位的浓度起关键作用影响药物活性的理化性质包括 溶解度 脂水分配系数 解离度 分子极性 表面活性 立体化学等 溶解度脂水分配系数 co cwco 非水相中药物的浓度 cw 水相中药物的浓度解离度 药物的基本结构对药效的影响药物药效结构 药效基团 是影响结构特异性药物药效的重要因素药物药效结构是进行该类药物结构改造和新药设计的基础 药物的电子密度分布对药效的影响 通过药物的电子密度分布与受体结合位点的互补性影响药物的药效 通过电荷间的相互吸引 形成氢键 范德华力等作用力来产生药效 药物的立体结构对药效的影响立体结构 特定原子间的距离 手性中心 取代基的位置等通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分子间结构上的互补性和复合物的形成来影响药效 screeningcompoundsusingcomputer aidedmoleculardockingtechniques compounds cavityinthetarget docking 3 2 4 9 10 5 8 blue hydrophobicgroupsred basicgroupsgreen acidicgroups 8 chemicallibrariesofdrug likecompoundslipinski s ruleoffive molecularweight 500calculatedlogp 5h bonddonors 5 ohandnhgroups h bondacceptors 10 notablynando thenumberofrotatablebonds 10 第三节药物的转运代谢与药效关系 药物与细胞和体液及生物大分子的作用 决定了药物的吸收 分布和消除特征 从而决定了药物的生物利用度 药物的吸收与分布决定药物在体内的浓度 药物的代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间 对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用药和新药设计的重要课题 为安全合理用药和新药设计提供依据 第四节有机药物的化学结构修饰 化学结构改造是利用各种化学原理 将药物化学结构加以衍化或者进行显著改变 以获得新药的方法 化学结构修饰指在保护药物的基本结构的基础上 仅对某些功能基团进行一定的化学结构改变 有机药物的化学结构修饰的目的改善转运与代谢过程 提高生物利用度改善理化性质改善药物与受体的相互作用 提高治疗效果适应合成与制剂要求 方便药物生产与临床应用 前药 prodrug 是指药物一类在体外无活性或活性较小 在体内经酶或其它作用 释放出活性物质 原药 而产生药理作用的化合物 它通常是把原药与某种无毒性的化合物连接而形成 提高药物的选择性 己烯雌酚 己烯雌酚二磷酸酯 氨苄西林 匹氨西林 前药 调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率 增加药物的稳定性 前列腺素e2 前药 改善药物的溶解性 阿昔洛韦 地昔洛韦 常见的有机药物化学结构修饰方法药物的成盐修饰药物的成酯修饰药物的成酰胺修饰药物的其他修饰 药物的成盐修饰酸性较强具有羧基的药物多做成钾 钠或钙盐类酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的药物 一般做成钠盐酸性较羧基药物强的具有磺酸基 磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物 通常做成碱金属盐类少数结构较为特殊的具有较弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类具有连烯二醇基团的药物做成钠盐类具有脂肪胺基 氮杂环 肼基或胍基的碱性药物 因来源与生理原因做成盐酸盐 氢卤酸盐 硫酸盐 有机酸盐类 第三章药物化学 张嘉杰 第三章药物化学 药物化学在药学学科中的地位药学的二级学科药物化学药剂学生药学药物分析学微生物与生化药学药理学药物化学在药学科学领域处于带头学科的地位 第三章药物化学 药物化学的发展回顾19世纪末 ehrlich化学治疗概念的建立30年代中期 一系列磺胺类药物的合成1940年青霉素疗效得到肯定 内酰胺类抗生素得到飞速发展 同年伍兹 woods 和菲尔兹 fildes 建立了抗代谢学说 不仅阐明了抗菌药物的作用机理 也为寻找新药开拓了新的途径 30 40年代是发现化学药物最多的年代 药物化学的发展回顾50 60年代是药物化学发展的重要时期50年代后 药物在体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明 开始了根据生理 生化效应和针对病因寻找新药 改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找药物的方法 50 60年代 药物的二维定量构效关系 2d qsar 研究形成 为药物设计和先导化合物的结构改造提供了理论依据 70年代迄今3d qsar走向逐渐成熟 药物化学的发展回顾1952年发现了治疗精神分裂症药物氯丙嗪 精神神经疾病的治疗取得了突破性的进展 60年代中期以后 非甾体抗炎药是研究的活跃领域 一系列抗炎新药先后上市 70年代中期降压药的发展 一系列的ace抑制剂被开发70年代末 在心脑血管药物方面 发现了一系列钙拮抗剂 药物化学的发展回顾70年代末到80年代初 合理药物设计开始逐渐走向成熟 并随着计算机科学 量子化学 分子生物学 结构生物学等学科的发展 为研究药物与生物大分子的相互作用模式 探索构效关系 进行更合理的药物设计提供了理论依据和先进的手段 80年代初诺氟沙星用于临床后 迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮 相继合成了一系列抗菌药物 这类抗菌药和一些新抗生素的问世 被认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑 药物化学的发展回顾90年代后 有关no的研究已成国际的热点90年代以来 生物技术药物所占的比例迅速上升 21世纪医药生物技术将是药物研究的热点之一 我国科学家对药物化学的贡献1949年以前 中国化学家在中草药有效成分的研究方面已取得令人瞩目的成就 如麻黄素的药理作用 钩吻和汉防己生物碱等的分离及分析工作 雌性甾族激素的全合成等 庄长恭 赵承嘏 黄鸣龙等就是中国第一代药物化学家 1952年中国科学院上海药物研究所成立 中国医学科学院药物研究所和北京医学院药学系也相继成立 我国科学家对药物化学的贡献赵承嘏等很早就从麻黄中分离出左旋麻黄素及其副碱左旋甲麻黄素庄长恭等从汉防己分离出防己诺林碱 证明其为脱甲基倒地拱碱邢其毅研究了防己诺林碱分子中酚羟基的位置在c7而不是在c6高怡生 赵承嘏从木防己分离得木防己甲 乙两素 乙素经甲基化即得甲素 我国科学家对药物化学的贡献赵承嘏 朱子清在1949年以前就从事浙贝母中生物碱的研究 确定了贝母素甲与乙为仲醇和酮的关系1949年后 中国甾族化学得到真正的发展 黄鸣龙等合成了肾上腺皮质激素 女性激素及甾族口服避孕药 并投入了生产 我国科学家对药物化学的贡献1954年朱子清等对贝母素甲 乙及丙贝素的结构进行了研究 证明它们是变型甾族生物碱 这一贝母生物碱的基本骨架是中国有机化学家提出来的 并已为国际化学界所接受 60年代 在中国发现喜树中的喜树碱也具有抗癌功能 中国科学家对这类植物进行了普查和系统分离鉴定 有的已合成成功 首先完成了对四种能抗癌的尖三杉酯的半合成工作 我国科学家对药物化学的贡献抗生素研究方面 1953 1955年对金霉素 土霉素 链霉素等从菌种 发酵 分离 化学性质与鉴定直到中间试验进行了一系列研究 后来又对四环素和青霉素的生物合成进行了研究 邢其毅和戴乾圜为制造氯霉素提供了新的合成方法 创新霉素完全是中国科学家分离 测定结构并合成的一种新抗生素 第一节药物化学的性质和任务 药物化学的性质 药物化学是一门研究药物理化性质 探讨药物与生物体相互作用规律 药物设计 发现和合成药物的综合性学科 药物化学的根本任务 探索和发现新的高效低毒的药物 burger的名著 药物化学 现已改为 药物化学与药物发现 medicinalchemistryanddrugdiscovery 药物化学的任务为有效利用现有化学药物提供理论基础为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺创制新药 药物化学研究的主要内容研究药物的物理化学性质 化学结构特征 稳定性等药物的基本性质药物的体内代谢 生物转化 生物效应 毒副作用药物的化学结构与活性间的关系药物与受体的相互作用方式药物的制备 分子设计 先导化合物的化学修饰等 第二节药物的化学结构与药效关系 决定药物药效的主要因素药物理化性质对药效的影响药物的基本结构对药效的影响药物的电子密度分布对药效的影响药物的立体结构对药效的影响药物的其他结构因素对药效的影响 决定药物药效的主要因素决定药物药效的主要因素 药物到达作用部位的浓度 药物与受体作用部位的相互作用结构非特异性药物的药效主要受其理化性质和化学结构的影响 结构特异性药物的药效与其特定的化学结构关系密切 其作用与体内受体的相互作用有关 吸入麻醉药 硫喷妥 依妥咪酯 氯胺酮 异丙酚 静脉麻醉药 吗啡 喷他佐辛 药物理化性质对药效的影响药物理化性质及分子结构是药物到达其作用部位的浓度起关键作用影响药物活性的理化性质包括 溶解度 脂水分配系数 解离度 分子极性 表面活性 立体化学等 溶解度脂水分配系数 co cwco 非水相中药物的浓度 cw 水相中药物的浓度解离度 药物的基本结构对药效的影响药物药效结构 药效基团 是影响结构特异性药物药效的重要因素药物药效结构是进行该类药物结构改造和新药设计的基础 药物的电子密度分布对药效的影响 通过药物的电子密度分布与受体结合位点的互补性影响药物的药效 通过电荷间的相互吸引 形成氢键 范德华力等作用力来产生药效 药物的立体结构对药效的影响立体结构 特定原子间的距离 手性中心 取代基的位置等通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分子间结构上的互补性和复合物的形成来影响药效 screeningcompoundsusingcomputer aidedmoleculardockingtechniques compounds cavityinthetarget docking 3 2 4 9 10 5 8 blue hydrophobicgroupsred basicgroupsgreen acidicgroups 8 chemicallibrariesofdrug likecompoundslipinski s ruleoffive molecularweight 500calculatedlogp 5h bonddonors 5 ohandnhgroups h bondacceptors 10 notablynando thenumberofrotatablebonds 10 第三节药物的转运代谢与药效关系 药物与细胞和体液及生物大分子的作用 决定了药物的吸收 分布和消除特征 从而决定了药物的生物利用度 药物的吸收与分布决定药物在体内的浓度 药物的代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间 对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用药和新药设计的重要课题 为安全合理用药和新药设计提供理论依据 第四节有机药物的化学结构修饰 化学结构改造是利用各种化学原理 将药物化学结构加以衍化或者进行显著改变 以获得新药的方法 化学结构修饰指在保护药物的基本结构的基础上 仅对某些功能基团进行一定的化学结构改变 有机药物的化学结构修饰的目的改善转运与代谢过程 提高生物利用度改善理化性质改善药物与受体的相互作用 提高治疗效果适应合成与制剂要求 方便药物生产与临床应用常见的有机药物化学结构修饰方法药物的成盐修饰药物的成酯修饰药物的成酰胺修饰药物的其他修饰 药物的成盐修饰酸性较强具有羧基的药物多做成钾 钠或钙盐类酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的药物 一般做成钠盐酸性较羧基药物强的具有磺酸基 磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物 通常做成碱金属盐类少数结构较为特殊的具有较弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类具有连烯二醇基团的药物做成钠盐类具有脂肪胺基 氮杂环 肼基或胍基的碱性药物 因来源与生理原因做成盐酸盐 氢卤酸盐 硫酸盐 有机酸盐类 药物的成酯修饰羧基修饰成甲酯 乙酯或酚酯等羟基修饰无机酸酯 磷酸酯 硫酸酯等脂肪酸酯 甲酸酯 乙酸酯等二酸单酯 丁二酸单酯 邻苯二甲酸单酯等其他酸酯 苯甲酸酯 对乙酰氨基苯甲酸酯 对磺酸苯甲酸酯等 药物的成酰胺修饰用于羧基修饰的试剂有 氨 二甲胺 苯胺等用于氨基修饰的试剂有 氨基酸 甲酸 乙酸 丁二酸 苯甲酸 邻苯二甲酸等药物的其他修饰药物的氨甲化醚化修饰药物开环或环化 前药 prodrug 是指药物一类在体外无活性或活性较小 在体内经酶或其它作用 释放出活性物质 原药 而产生药理作用的化合物 它通常是把原药与某种无毒性的化合物连接而形成 软药 softdrug 是一类本身具有治疗活性 在体内能够以预料的和可控制的方式代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物 挛药 twindrug 是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接 缀合成的新分子 在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用 增强活性或产生新的药理活性 或者提高作用的选择性 提高药物的选择性 己烯雌酚 己烯雌酚二磷酸酯 前药 提高药物的选择性 5 氨基水杨酸 5 氨基水杨酸甘氨酸酯 前药 prednisolone chlorambucil prednimustine twindrug 提高药物的选择性 氨苄西林 匹氨西林 前药 调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率 氨苄西林 舒巴坦 舒他西林 挛药 阿司匹林 对乙酰氨基酚 贝诺酯 挛药 nolatrexed nolatrexeddihydrochloride 改善药物的溶解性 改善药物的溶解性 阿昔洛韦 地昔洛韦 增加药物的稳定性 前列腺素e2 前列腺素e2缩酮 前药 磺胺二甲异恶唑 n1 乙酰磺胺二甲异恶唑 前药 改善药物的气味 半胱氨酸酯 醋酸氢化可的松 3 螺噻唑衍生物 软药 第五节常见有机药物简介 中枢神经系统药物药物镇静催眠药物 巴比妥 酒石酸唑吡坦 全身麻醉 氧化亚氮 氯胺酮 抗癫痫药物 巴比妥 苯妥英钠 抗精神失常药物 盐酸氯丙嗪 氟哌啶醇 镇痛药物 吗啡 盐酸美沙酮 抗抑郁药物 盐酸丙咪嗪 盐酸氟西汀 中枢兴奋药物 咖啡因 盐酸甲氯酚酯 第五节常见有机药物简介 外周神经系统药物药物拟胆碱药物 氯贝胆碱 溴新斯的明 抗胆碱药物 硫酸阿妥品 右旋氯筒毒碱 拟肾上腺素药物 肾上腺素 盐酸麻黄碱 组胺受体拮抗剂 马来酸氯苯那敏 咪唑斯汀 局部麻醉 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因 第五节常见有机药物简介 循环系统药物 受体阻滞剂 盐酸普萘洛尔 酒石酸美托洛尔 钙通道阻滞剂 硝苯地平 盐酸维拉帕米 钠 钾通道阻滞剂 硫酸奎尼丁 盐酸胺碘酮 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 受体拮抗剂 卡托普利 氯沙坦 no供体药物 硝酸甘油 马多明 强心药 地高辛 氨力农 调血脂药物 洛伐他丁 吉非罗齐 抗血栓药物 氯吡格雷 华法林钠 第五节常见有机药物简介 消化系统药物抗溃疡药物 西咪替丁 盐酸雷尼替丁 止吐药 昂丹司琼 盐酸地芬尼多 促动力药物肝胆疾病 西沙必利 甲氧氯普胺 辅助治疗药物 联苯双酯 熊去氧胆酸 解热镇痛药物 阿司匹林 对乙酰氨基酚 非甾体抗炎药物 羟布宗 甲芬那酸 第五节常见有机药物简介 抗肿瘤药物生物烷化剂 盐酸氮芥 环磷酰胺 抗代谢药物 氟尿嘧啶 盐酸阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素 盐酸多柔比星 盐酸米托蒽醌 抗肿瘤的植物药及其衍生物 羟喜树碱 紫衫醇 第五节常见有机药物简介 抗生素药物 内酰胺抗生素 青霉素 阿莫西林 头孢氨苄 克拉维酸 四环素类抗生素 四环素 土霉素 氨基糖苷类抗生素 链霉素 卡拉霉素 大环内酯类抗生素 红霉素 泰利霉素 氯霉素