缓释氟尿嘧啶在进展期胃癌术中腹腔内植入临床研究.doc

中国肿瘤靶向治疗技术进展（第一届中国肿瘤靶向治疗技术大会）缓释氟尿嘧啶（中人氟安）在进展期胃癌术中腹腔内植入临床研究刘爱国1 鲁令传2 赵国海2 赵成功4 王建国5 张从雨5周宗和6 李德群2 王家米7 杨荣强1 卢贤映1摘要 目的：观察和评价进展期胃癌患者术中腹腔内植入氟尿嘧啶缓释植入剂（中人氟安）后的耐受性和安全性，推荐临床用药剂量。方法：78例进展期胃癌患者于术中植入中人氟安进行腹腔化疗，术后1个月行常规化疗。结论：中人氟安术中植入法应用于腹腔化疗具有安全和患者耐受性良好的特点。本文旨在通过对78例植入氟尿嘧啶缓释植入剂胃癌术中腹腔内应用病例的分析，探讨其临床应用的意义。1 对象与方法1.1对象2002年1月2002年9月由安徽省新华肿瘤医院牵头，蚌埠医学院附院、皖南医学院附院、解放军105医院、合肥市第一人民医院、安庆市人民医院、六安市人民医院等7家医院共收治疗进展期胃癌78例，其中男性47例，女性31例；年龄2770岁，平均年龄为48.2岁。病理分型为胃腺癌61例，贲门腺癌17例；术后证实区域淋巴结均有转移，术前检查无远处转移。患者心肝肾功能正常，无化疗禁忌症。1.2治疗方法1.2.1中人氟安的术中植入法常规行胃、贲门癌根治术，4143蒸馏水浸泡术野1小时，根据病变部位，将中人氟安4001200mg；植入可能发生转移的区域淋巴结部位，在无法进行局部植入的区域，将植入剂均匀地撒在其上（表1）。一般每一植药点不超过150mg，为避免影响吻合口的愈合，要求植入的药物距吻合口3cm。1.2.2部分大剂量植药方法说明1.2.2.1胃小弯侧最大给药剂量达600mg，按照淋巴引流途径均匀分布。1.2.2.2胃左、右动脉根部及附近最大给药剂量达到200mg，药物均匀散在性分布。1.3术后化疗术后1个月行常规化疗。1 安徽省新华肿瘤医院 2蚌医附属肿瘤外科 3 皖南医学院附属医院 4 合肥市105医院5 安庆地区人民医院 6 六安地区人民医院院 7 合肥市第一人民医院表1 植入（或撒入）部位介绍 剂量组 例数 给药部位 400 9 胃小弯、胃大弯、幽门上下；残余胃体周围；大网膜；腹主动脉旁。500 15 胃小弯、胃大弯；肝固有动脉、胃左动脉、胃右动脉及腹主动脉旁；大网膜、胃网膜；胰腺上缘、肝后叶、膈顶及盆底部。600 14 胃小弯、胃大弯、大网膜胰腺上缘；腹腔动脉干分支、肝动脉、胃十二指肠动脉及胃左动脉旁；小肠系膜、肝十二指肠韧带、胰包膜800 18 胃小弯、胃大弯、肝脏、脾脏；腹腔动脉干分支、肝动脉、胃十二指肠动脉、胃左动脉旁、门及脾动脉周围；横结肠系膜、胰腺包膜及周围、脾周；1000 20 贲门旁、胃大弯、胃小弯、幽门上下、胃床肿块周围、胰腺上缘、胰周；腹腔A旁、胃A左侧、肝总动脉旁、脾动脉、胃左动脉旁；肝十二指肠韧带旁、肠系膜根部、盆腹膜及侧腹膜；1200 2 腹膜后、盆腔内腹主动脉旁、胰头部、胆囊 2 观察指标用药前：详询病史、体检；肝肾功能、白细胞总数、出凝血时间、粪及尿常规；心电图、胸片；同时观察皮疹，心悸，腹泻，腹疼等情况。术后观察切口吻合、肠梗阻等并发症；复查用药前各项检查指标。3 结果所有患者术中腹腔内植入中人氟安后，未见腹腔内出血、吻合口瘘、肠穿孔、肠梗阻、腹腔内化脓性感染，所有病例手术切口期愈合。 各剂量组：肝肾功能、出凝血时间、粪及尿常规；心电图、胸片检查无异常；无皮疹、心悸及腹泻等情况。观察期间，1例患者出现级血液反应。恶心及呕吐级反应1例，腹痛级反应（术中证实有肝转移），脱发级反应1例（表2）；未影响术后常规化疗。表2 各剂量组的不良反应 剂量 例数 白细胞 恶心 呕吐 发热 腹痛 脱发 400 9 0 0 1 0 1 0500 15 2 0 0 0 0 0600 14 2 0 0 0 0 1800 18 0 0 0 0 0 01000 20 4 1 0 0 0 01200 2 0 0 0 1 0 0总数 78 1 1 1 1 1 1 注：观察所涉及抗癌药急性及亚急性毒性分组标准系组WHO1981年提出（Cancer 1981,47:207）24 讨论进展期胃癌大多已浸及浆膜层，同时有区域性淋巴结转移3，腹腔内脱落或游离癌细胞阳性率达20%80%45，即使根治术后仍可能残存亚临床微小转移癌灶或少量癌细胞脱落于手术区或流入淋巴和血循环中6。由于原发病灶切除及术后患者处于免疫极度抑制期，因此患者腹腔内微小转移灶及术中脱落之癌细胞极易增殖而致肿瘤早期复发。胃癌腹膜腔内早期复发及肝转移是影响进展期胃癌术后生存率的主要因素7。目前胃癌根治术中将氟尿嘧啶注射液稀释后进行腹腔灌注化疗，为较常应用的辅助化疗方法，其优点是氟尿嘧啶在腹腔内形成较高的药物浓度，即时杀灭腹腔内残余或脱落的癌细胞及腹腔内的微小转移病灶，有助于预防或推迟肿瘤的复发。腹腔内的氟尿嘧啶约90%通过门静脉系统进入肝脏进行代谢，很少直接进入全身血液循环，因而其骨髓抑制、胃肠道反应等副作用大大降低8；这也有利于杀死肝内转移癌细胞。陈军等人的人胃癌细胞株裸鼠腹腔种植模型的腹腔化疗的动物实验证实，术后越早进行腹腔化疗，越有利于降低癌细胞在腹腔内种植生长的活力910；严轶群、卿三华等胃癌术中或术后腹腔化疗的临床研究证实腹腔化疗的全身毒性反应明显低于静脉化疗，并可有效地减少或延缓术后腹腔内复发和肝转移1112。1991年Fournier C等报告用聚L乳酸等生物可降解材料为骨架做成的长春瑞宾缓释植入剂植入荷瘤鼠的肿瘤内或周围，其对肿瘤的抑制明显高于静脉注射对照组，用于8例头颈部肿瘤患者的肿瘤局部植入，在肿瘤植入区域可见明显的坏死13。Yamashia R将聚L乳酸氟尿嘧啶缓释剂植入到荷瘤鼠的肿瘤内或周围，发现在植药区域氟尿嘧啶的药物浓度维持在一个很高的水平，而外周血中氟尿嘧啶药物浓度非常之低；植药区域可见广泛的凝固性坏死肿瘤组织，聚L乳酸氟尿嘧啶缓释剂对植药区域肿瘤的抑制明显高于对照组14。氟尿嘧啶为一时间依赖性药物，需维持足够长时间稳定的药物浓度，方更有利于杀死癌细胞；但氟尿嘧啶分解代谢很快，其血浆半衰期仅为数十分钟16；因此在腹腔化疗中，维持氟尿嘧啶在腹腔内有效药物浓度足够长的时间，更有利于杀死在腹腔内种植生长的癌细胞，起到延缓术后腹腔内复发和肝转移。延长术中灌注化疗时间或术后持续腹腔滴注化疗，可部分满足这一要求；但延长手术时间或长时间腹腔持续滴注化疗可能带来的风险（感染等），影响了其进一步的临床应用。中人氟安为氟尿嘧啶的缓释植入剂型，其氟尿嘧啶的缓慢释放可持续15天以上，因此在消化道肿瘤术中给药可在腹腔内给药区域使氟尿嘧啶维持较长时间稳定的药物浓度，有利于杀死手术不能切除之病灶、微小转移灶及腹腔内脱落的游离癌细胞。本文78 例胃癌术中中人氟安临床应用的结果显示：患者耐受性良好，无明显的全身不良反应，多数患者随访结果显示生活质量较术前有所提高。通过静脉给药的常规化疗方式要在原发肿瘤或较大转移癌灶部位达到较高药物浓度是有困难的，同时大剂量的全身用药带来的毒副作用，常常令患者难以耐受；这也是迄今为止，全身化疗疗效难以进一步提高的重要原因之一。胃癌手术后，进行全身化疗是胃癌综合治疗的一部分，可杀死血液中游离的癌细胞或一些微小转移癌灶，但通过静脉能到达腹腔内或腹腔内未切除肿瘤部位的化疗药物是极其有限的。设想用缓释氟尿嘧啶术中植入作为进展期胃癌综合治疗的一部分：手术切除病灶后，先用4145蒸馏水进行腹腔灌洗，随后在病灶切除部位、残留病灶处及肿瘤可能转移的区域淋巴结处植入或撒入氟尿嘧啶缓释植入剂，以延长氟尿嘧啶作用于肿瘤细胞的时间；术后再辅以减量的常规全身化疗，既提高了病灶局部的药物浓度，又可降低静脉化疗带来的全身毒副反应，这样可能更有利于预防或推迟肿瘤的复发。胃癌术中植入缓释氟尿嘧啶对患者生存期的影响有待进一步的研究与观察。参考文献1 Speyer JL The rationale behind intraperitoneal chemotherapy in gastrointestinal malignancies Semin Oncol.1985，12（3）；23.2 潘启超，胥彬编著肿瘤药理学与化学治疗学.第二版河南郑州：河南医科大学出版社，2000：809810.3 林超鸿，朱孝成，柴志康，李里。期胃癌治疗的探讨。中华外科杂志。1995，33（9）：548550.4 李强, 郝希山, 王家仓, 王殿昌.胃癌术后腹腔内化疗的作用. 中国肿瘤临床与康复,2001, 8（1）: 56 57.5 Kailbara N, Hamazone R, litsuka Y, et al .Hyperthemin peritonel perfusion combined with antieanncer chemotherapy as prophylactic treatment of peritoneal recurrence of gaqstric cancer .Hepato Gastroncterol,1989,36: 75. 6 汪振源, 贾素雯, 戴鸿禧, 等. 胃癌手术和术后化疗的综合治疗（附170例5年随访材料分析）. 哈尔滨医科大学报,1990, 24（1）：30 32.7 吴志杨、张明、胡以刚、陈德。术后腹腔化疗改善胃肠癌预后的疗效观察。中国现代医学杂志，1997，7（4）：54568 Sugarbaker PH. Peritoneal carcinomatosis. natural history and rational therapeutic interyentions using intraperitoneal chmotherapy. Cancer Treat Res,1996,81:149-168.9 陈军, 尹浩然, 林言箴.腹腔化疗对胃癌细胞腹腔种植的影响.肿瘤,1998: 18（4）：264266.10 杨玉波, 程龙伟, 张强, 李沛, 等. 全身及腹腔化疗对胃癌腹腔游离癌细胞影响的实验研究. 实用肿瘤学杂志, 1999, 13（3）：178-179.11 严轶群.胃癌根治术中及术后早期腹腔热低渗灌注化疗32例报告.腹部外科,1999, 12（6）:255256.12 卿三华, 周正端, 刘世庭, 等.大剂量大容积5氟尿嘧啶腹腔化疗治疗消化系恶性肿瘤. 普外临床,1995, 10（1）：5456.13 张覃沐主编.抗肿瘤药物的药理与临床应用. 第一版, 河南郑州:河南医科大学出版社,1999：131.14 Fournier C, Hecquet B, Bouffard P, et al. Experimental studies and preliminary clinical trial of vinorelbine-loaded polymeric