雾化吸入疗法治疗呼吸道肿瘤.doc

期刊文献雾化吸入疗法治疗呼吸道肿瘤刘宝瑞 钱晓萍 （南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科 南京210008）摘要：雾化吸入化疗、免疫治疗是近几年开展的呼吸道肿瘤治疗新技术。具有操作简便、局部治疗有效率高、副作用小等特点，采用的药物有氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇、喜树碱、白细胞介素2及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等，对原发性肺癌和其它肿瘤肺及纵隔转移均有较好疗效。关键词：雾化吸入 肿瘤 化疗 免疫治疗Abstract: Inhalation chemotherapy and immunotherapy is a recently developed technique for respiratory neoplasm. It is easy-manipulated, with high local response and little side-effects. The drugs inhalated include 5-FU,DDP, taxel, camptothecin,interleukin-2 and GM-CSF, etc. Inhalation chemotherapy and immunotherapy has successfully applied for the therapy of primary lung cancer as well as other tumors lung metastases.Key words: Inhalation Neoplasm Chemotherapy Immunotherapy Inhalation Chemotherapy and Immunotherapy for Respiratory Neoplasm. Liu Baorui and Qian Xiaoping. Department of Oncology, Deum Tower Hospital, Nanjing University. Nanjing,210008,China.刘宝瑞，男，医学博士，主任医师、教授，硕士导师。研究方向：肿瘤化疗、免疫治疗新技术。钱晓萍，女，医学硕士，副主任医师、副教授。研究方向：肿瘤的雾化化疗及干细胞疗法。肿瘤的药物治疗效果，除取决于肿瘤自身对药物敏感性的差异以外，主要受药物在肿瘤局部的浓度和存留时间两种因素的影响。静脉或口服给药在达到治疗目的的同时，常不可避免地引起某些正常组织的损害，表现出诸如骨髓抑制、消化道反应等多种毒副作用。近些年来，肿瘤的局部治疗随着新型设备与技术的应用，获得了一定发展。就肺癌而言，创伤性的激光间质疗法、氩刀冷冻治疗和射频热凝固不变动，非创伤性的适形放疗技术等在控制病灶的发展上都发挥了积极作用。雾化吸入疗法是一种既简便又无创伤的呼吸道疾病局部治疗方法，在哮喘和感染等良性疾病的治疗中应用较多，在恶性肿瘤的治疗方面没有受到重视。然而最近几年通过对雾化疗法的药代动力学研究和初步的临床试验，发现雾化吸入化疗和免疫疗法，与其它呼吸道肿瘤治疗方法相比，有很多优越之处，有很大的临床应用潜力。一、雾化吸入疗法的优势支气管肺泡系统分布的丰富的毛细血管网和淋巴网具有很强的吸收功能，药物吸收后可以在局部达到一个较高的药物浓度，当药物随着循环血液移出肺及附近淋巴系统后，在可肝脏获得代谢降解，因而产生的全身副作用较少。Tatsumara等1研究发现，正常情况下支气管上皮细胞的纤毛可通过不断地摆动把气道内的分泌物及异物排出体外。但是肿瘤能够通过直接侵犯或分泌某些物质使纤毛运动受到破坏，排斥异物的能力下降，雾化吸入的药雾滴在肿瘤局部停留时间长，吸收药量较正常部位多。又由于肿瘤新生血管较多，血管迂曲，血管内皮细胞结构疏松，缺乏平滑肌等外层组织，故吸收与贮存能力均高于正常组织。检测发现肿瘤组织中药物含量可高于正常组织515倍。二、雾化吸入化疗1氟脲嘧啶（5-FU）动物实验表明，雾化吸入5-FU后气管壁、肺门支气管壁可检出高浓度5-FU，淋巴结5-FU水平以肺门左右主支气管周围者为最高，分叉处次之，心脏、肝脏及血清中5-FU含量极低。在雾化吸入4小时后5-FU代谢产物只能在气管和支气管中发现。人体的药代动力学研究表明，术前2小时接受雾化化疗（2.5mg/kg）的19例肺癌患者，瘤组织5-FU水平明显高于正常肺组织，肺门处癌组织比周围正常组织浓度高5-15倍，肺门淋巴结5-FU水平比纵隔淋巴结高，血清5-FU检测不出。采用雾化疗法治疗已丧失手术时机的肺癌患者，具体方法如下：表1 氟脲嘧啶雾化化疗时间方 式雾化前：饮牛乳以保护上消化道粘膜雾 化：5-FU 250mg+Bisolvon雾化吸入，2/日2-3日/周雾化后：清水嗽口，勿吞咽初步观察了10例患者，其中2例获完全缓解、4例获部分缓解。完全缓解的患者平均吸入5-FU量为11750mg（1050013000mg），部分缓解者平均吸入5875mg（47507520mg），所有患者均未出现胃炎或其它任何可观察到的副作用1。 2顺铂（DDP） DDP是肺癌化疗的基础用药，对小细胞肺癌和非小细胞肺癌均有一定疗效，是肺癌化疗最常选用的药物。该药在体内半衰期为5873小时，明显长于5-FU的1520分钟。此外雾化化疗中药物是以扩散的方式进入癌组织的，DDP的组织渗透能力在已知化疗药物中最强，可渗透50个细胞层，因此DDP雾化化疗治疗肺癌更具合理性。动物实验结果发现，DDP雾化吸入后主要分布于气管和肺，其次是区域淋巴结，而肝、心、肾仅有微量DDP检出。当DDP静脉给药时，肾脏中含量较高，是肺组织的5.5倍，其次为肝脏，是肺组织的1.7倍，而气管、肺、食管、淋巴结和心脏药物含量相近。说明雾化吸入DDP可使药物主要集中于所需的靶器官内，与常规静脉给药方式相比在治疗上更易产生高效低毒的效应。人体的药代动力学研究表明：中心型肺癌：药物浓度以支气管肿瘤组织、区域淋巴结正常肺组织血浆。依次递减，肿瘤组织、区域淋巴结中药物浓度高于正常肺组织10倍。周围型肺癌：药物在各组织中浓度的排列次序同中心型肺癌，肿瘤及区域淋巴结含量比正常组织高5倍。血浆DDP水平与中心型肺癌一样均在可测浓度以下。说明DDP雾化化疗治疗肺癌均可达到使药物集中于靶器官的目标，对中心型肺癌而言，癌组织、区域淋巴结中DDP浓度高于周围型肺癌，更易获得疗效。68例进展期肺癌（以a、b期为主）接受了DDP雾化化疗，具体方法如下：表2 顺铂雾化化疗时间方 式雾化前：用牛乳漱口、饮服，保护上消化道粘膜雾化：将DDP10mg、麻黄碱30mg，糜蛋白酶4000u、地塞米松5mg、庆大霉素4万u混合加生理盐水20ml雾化吸入。每日2次，连续15日为1周期。雾化后：用清水漱口，勿吞咽吸入液中糜蛋白酶主要是用于清除气管及肿瘤表面的分泌物，使药雾能接受肿瘤表面增加药物吸收；麻黄碱及地塞米松可使细小支气管扩张以利雾滴进入肺内，又可以使正常组织血管收缩减少吸收，由于肿瘤组织内血管缺乏平滑肌和肾上腺素能神经，对神经体液调节缺乏反应能力，故不会影响肿瘤组织对药物的吸收能力。患者进行雾化化疗13周期，平均1.6个周期，总有效率高达69.1%，其中完全缓解4例，部分缓解43例。中心型肺癌缓解率为78.6%，周围型肺癌53.6%。组织学类型不同疗效有一定差异，依次为鳞癌（78.3%）小细胞癌（76.2%）腺癌（61.5%）肺泡癌（50.0%）未分化癌（44.4%）2。3紫杉醇紫杉醇是最近5年来获得广泛应用的抗肿瘤新药，对包括肺癌在内的许多肿瘤均有强大的抗肿瘤效应。1999年Hershey等3报道了紫杉醇的雾化化疗方法。他们以自然发生的狗的肺癌（包括原发性肺癌和肺转移癌）为对象，观察了紫杉醇雾化化疗的疗效及副作用。初步的研究发现，在紫杉醇剂量为1090mg/m2范围内雾化吸入后没有出现局部毒副作用，仅在90mg/m2剂量时，出现外周血白细胞计数下降50%，因此作者采用40mg紫杉醇做为每次雾化剂量。时间间隔为每隔2周1次，共6次。结果15例中有 1例骨肉瘤肺转移者，雾化吸入3次后获完全缓解，缓解时间超过325天。1例获部分缓解，1例乳腺癌肺转移治疗后肿块缩小47%，还有1例脂肪肉瘤经紫杉醇雾化化疗后病灶稳定长达12个月以上。需要说明的是接受雾化治疗者均为肿瘤晚期且曾经接受过静脉化疗。提示紫杉醇雾化化疗安全性高，在晚期复治性肺癌的治疗中有一定价值。4阿霉素在以狗为模型的治疗中，雾化吸入阿霉素的剂量为3mg，超过此剂量可以引起明显的局部毒性。18例原发和转移性肺肿瘤，每隔2周接受阿霉素3mg雾化吸入，共6次，结果有4例获客观疗效。副作用主要是间断性干咳，表现为肺炎和纤维化，未出现全身毒副作用3。5羟基森树碱羟基森树碱（camptothecin, CPT）是一种广谱抗肿瘤植物碱。最近Koshkina等4以小鼠为模型将CPT脂质体雾化吸入疗法与CPT肌注两种给药方式进行比较，发现雾化吸入30min后药物首先沉积于肺组织（310ng/g），随即迅速在肝脏形成较高的浓度（192ng/g），在脑组织的浓度可达91ng/g，其它器官浓度较低。该药肌注后药物吸收缓慢，主要集中于肝脏（136ng/g），在肺组织中只有极少量（24ng/g）。上述结果提示CPT脂质体雾化化疗治疗肺、肝及脑部肿瘤可能具有更大的优势，值得进一步对患者进行临床药代动力学及临床试验研究。三、雾化免疫疗法1白细胞介素-白细胞介素-（IL-2）雾化免疫疗法是开展最早、应用最广泛的一种雾化免疫治疗方法。对肾细胞癌和黑色素瘤肺转移病灶的治疗效果肯定。在肾细胞癌肺转移的IL-2雾化治疗方面，Huland等5总结了他们10年中治疗188例病人的结果。具体用法为IL-2 1836106IU/日，溶在5%葡萄糖和2%人血清白蛋白中，每日雾化吸入45次，每周吸入67日，直到完全缓解或病情进展。结果该疗法可以使68%的患者肺及纵隔转移灶消失、缩小或稳定，且可长达7个月之久，生存期显著延长。有些病人接受雾化治疗长达4年之久，也看到吸入IL-2 24个月至病情稳定1年后停止吸入病灶又有进展的病例，说明病灶稳定是IL-2雾化吸入疗法的一个重要评价指标。在黑色素瘤肺转移灶的IL-2雾化治疗方面，Enk等6观察了他们对27例病人的治疗效果，病人曾经接受过以氮烯咪胺为主的化疗，且病情进展。雾化IL-2的每日剂量为36106IU。结果有5例获完全缓解，缓解时间长达12个月之久，8例获部分缓解，5例病灶稳定。部分缓解或病灶稳定的患者。停止雾化治疗后，病灶又长大。提示IL-2雾化吸入对控制肺部转移灶有较高的疗效，化疗无法控制的病灶也可对IL-2雾化治疗有反应。2粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF）在临床上主要用于治疗化疗和放疗引起的白细胞减少，但是GM-CSF是一种多功能造血刺激因子，可增强粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突样细胞等多种免疫细胞的活性。近年来GM-CSF在肿瘤基因治疗的研究中也颇受重视。基于以上认识，美国Mayo clinic的Anderson等7研究了该因子雾化吸入治疗转移性肺癌的可能性。他们首先从小剂量开始，60ug每日2次，连续7日，停用一周后剂量增至120ug，每日2次，连用7日，停用一周后剂量增至240ug，每日2次，连用7日，以后每隔一周雾化7日，重复。结果在观察的6例患者中均未出现副作用，肺功能及外周白血细胞计数均正常。6例患者有5例获完全缓解、部分缓解或病灶稳定长于912个月。获得完全缓解的是1例尤文肉瘤双肺转移的患者。由于这项研究在期临床试验中不仅证实了其安全性，还出现了超出作者预料的客观疗效，因此预测该疗法对肺部转移病灶的治疗效果可能优于IL-2雾化治疗。目前他们正在扩大治疗范围做进一步的观察。3链球菌制剂链球菌制剂OK432是一种临床常用的生物反应调节剂，对多种免疫细胞的活性均有增强作用。体外实验表明肺泡巨噬细胞在OK-432刺激下，显示出显著的杀瘤效应，其程度随OK-432浓度的增加而增强，在浓度0.1 KE/ml时达峰值。活化的巨噬细胞还可分泌IL-1、TNF-和IL-6等多种细胞因子。根据以上结果，Yano等8选择了6例已发生肺内转移的支气管肺泡癌患者进行OK-432（0.1KE/ml）雾化吸入，每日2次，连用5日，每周或每月重复直至病情进展，初步的临床研究发现该治疗方式无毒副作用。疗效正在进一步观察中。综上所述，雾化吸入化疗和免疫治疗是一种无创、高效、低毒副作用的肺部肿瘤治疗方式。作为一种器官特异性的给药方式，雾化疗法不仅可用于治疗原发性肺癌，还可用于恶性肿瘤肺转移灶的治疗。目前已经用于人体的虽然只有5-FU、DDP、IL-2、GM-CSF和OK-432等少数几种制剂，却已显示了其良好的治疗效果，相信随着更多的制剂不断应用，雾化疗法控制肺部病灶会成为肿瘤综合治疗中不可缺少的一部分。参考文献1 Tatsumara T, Kogama S, Taujimoto M. Further study of nebulization chemotherapy, a new chemotherapeutic method in the treatment of lung carcinomas: fundamental and clinical. Br J Cancer 1993;68(6):1146-11492 华新民，刘建阳，王启文等.高频加氧雾化吸入顺铂治疗肺癌的临床及药代动力学研究.癌症2000；19（4）：378-3823 Hershey AE, Kurzman ID, Forrest LJ. Inhalation chemotherapy for macroscopic primary or metastatic lung tumors: proof of principle using dogs with spontaneously occurring tumors as a model. Clin Cancer Res 1999;5:2653-26594 Koshkina NV, Gilbert BE, Waldrep JC. Distribution of camptothecin after delivery as a liposome aerosol or following intramuscular injection in mice. Cancer Chemother Pharm