缺血性卒中早期神经系统功能恶化

缺血性卒中早期神经系统功能恶化(附病例报告)赣州市人民医院神经科李广生梁海山*孙伟早期神经系统功能恶化（early neurologic deterioration）是指急性缺血性卒中发病后早期出现的神经功能恶化，出现END的急性卒中又称进展性脑梗死。进展性脑梗死（Progressive Cerebral Infarction PCI)的定义是指缺血性卒中发病后神经功能损伤虽经临床干预但仍呈渐进性和阶梯式加重，在一定时间内出现严重神经功能缺损和恶化，约占所有脑梗死的20% 37%。PCI致残率和死亡率高，患者及家属难以接受及理解,容易出现医疗纠纷，所以引起广泛关注。近年来国内外对进展性脑梗死做了诸多研究和报道，国内多以发病48h内作为界限，有较多的将PCI确定时间定在发病6h后至7d内（这种临床症状的延迟性加重可能与全身性因素有关），认为PCI是多种因素相互协同作用的结果，主要可分为脑部因素、全身因素和医源性因素。本文旨在围绕进展性脑梗死的相关危险因素和个体化诊治综述如下。1、判断标准、发病机制和临床表现1判断标准 目前尚缺乏统一标准：加拿大卒中量表（CSS）评分减少1分或更多；斯堪的纳维亚卒中量表评分（SSS）下降2分或更多；美国国立卫生研究所脑卒中量表（NIHSS） 评分下降3分或更多。欧洲进展性卒中研究组2004年定义：发病第3天与基线评分相比，SSS评分中的意识水平、上肢、下肢或眼球运动降低2分，和（或）语言功能降低3分，或者在发病72h死亡。1发病机制 11生化机制：多种分子和细胞机制参与的延迟性神经细胞死亡和细胞凋亡。（）兴奋性氨基酸的毒性作用（）自由基损伤作用（）炎性介质作用（）细胞凋亡12血液动力学机制：（）血栓蔓延：产生新的狭窄或使原有狭窄的血管产生闭塞或阻断侧枝循环；（）脑灌注压降低：血管调节功能障碍和或不适当的降压；（）脑水肿：（）再灌注损伤（）全身状况差：心肺功能、水、电解质调节或酸碱平衡改变以及全身感染均干扰脑代谢导致神经功能缺损加重。1临床预测或临床表现：n高龄n神经功能缺损严重n糖尿病、冠心病史n24小时内出现发热n发病最初出现头痛症状1进展性卒中的影像学标志n头颅CT扫描病灶出现越早并有占位效应；n头颅CT出现大脑中动脉高密度征；n侧脑室旁或分水岭梗塞；n头颅MRI检查PWI受累面积比DWI异常面积更大；nMRA/DSA显示颅内大血管和主干分支狭窄或闭塞易出现进展。nTCD血流速度是反映管腔大小直接的、最敏感的指标，可以诊断出管径减少50%的颅内血管狭窄。nTCD对预测进展性脑梗塞患者的病情发展及治疗具有重要意义。nTCD检查价格低廉，可在床边进行，适合病情不稳定的患者。n故TCD可以作为临床MRA、DSA的筛选手段及常规检查，对缺血性脑血管病患者可以进行长期的TCD追踪观察和判定预后。1 生化指标：高血糖C-反应蛋白D-二聚体纤维蛋白原血和脑脊液中含铁蛋白含量微量蛋白尿n血和脑脊液中谷氨酸水平n白介素-6（IL-6）S-B蛋白2、相关危险因素 近年来国内外文献对引发PCI的致病因素和发病机制进行研究，认为PCI是多种因素相互协同作用的结果。CI患者往往合并其他系统疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、房颤、心力衰竭、营养不良等，这些疾病通过高血压及脉压变化、高血糖、高凝状态、发热、超敏C反应蛋白水平升高、高同型半胱氨酸血症、颈动脉斑块及狭窄等机制共同影响CI患者的预后。脑部因素：缺血区的脑血流量下降、血栓扩大、蔓延、缺血后脑水肿、病变部位；全身因素：感染及炎症反应、糖尿病和高血糖、发热、高同型半胱氨酸血症；医源性因素：降血压治疗不当、脱水治疗不当、过度使用血管扩张剂；以及其它因素包括患者一般状况、患者精神因素、早发癫痫、水电解质向酸碱平衡等。21脑部因素n缺血区的脑血流量下降动脉粥样硬化所致动脉狭窄被认为是进展性脑梗死常见病因之一。影像学发现进展性脑梗死组颅内外血管狭窄明显高于对照组,主要为颈内动脉或大脑中动脉水平段末端狭窄。大血管病变可导致狭窄动脉远端血流灌注减低,在侧支循环不良的部位发生梗死。溃疡性动脉硬化斑块脱落入血可以反复发生,导致动脉栓塞,血流中断,临床上表现为脑卒中的进展。n脑梗死早期血压下降是肢体瘫痪症状加重的重要原因。约70%的缺血性脑卒中患者急性期血压升高，原因主要包括疼痛、恶心呕吐、颅内压增高、意识模糊、焦虑、卒中后应激状态、病前高血压病等。多数患者在脑卒中后24h血压自发降低。脑梗死急性期出现血压下降过大过快,即可导致脑血流灌注减低,使缺血半暗带扩大,从而发展为进展性脑梗死。n血栓扩大、蔓延研究表明脑梗死患者体内存在着内源性血纤溶系统异常,主要表现为纤溶水平下降,纤溶与凝血系统平衡失调,易导致血栓扩大蔓延,促使脑梗死体积扩大和脑水肿,引起神经功能恶化。n缺血后脑水肿大面积脑梗死在发病后几小时内即可发生细胞毒性水肿和血管源性水肿,脑水肿加重神经缺损程度,并可使颅内压逐渐升高,甚至引起脑疝,致病情恶化甚至死亡。22全身因素n 糖尿病和高血糖高血糖促进氧化,产生氧自由基,抑制内皮细胞DNA合成,损害内皮屏障。国内外学者报道超负荷血糖的条件下机体血管内皮细ICAM1(细胞间粘附分子)的表达及血清SICAM1(可溶性细胞间粘附分子)的含量增加,并引起广泛的微血管损伤,而脑组织缺血反过来进一步促进ICAM1的表达,这样形成了一个恶性循环,最终导致更严重缺血性脑血管病的发生。也有学者认为,高血糖促进神经损伤恶化主要与加重酸中毒有关,这是因为缺血脑细胞的正常葡萄糖氧化机制严重破坏,产生葡萄糖无氧酵解,血糖越高无氧酵解途径越活跃,乳酸堆积就越严重,导致酸中毒。目前的研究证实,在2型糖尿病患者出现胰岛素抵抗,可能影响rtRA(组织型纤溶酶原激活剂)的合成和释放,抑制纤溶作用,进而加重缺血后神经功能的恶化。感染和脑缺血本身引起的炎症反应在脑卒中的进展中起着重要作用。这种炎症反应的特征包括白细胞数量增加、白细胞粘附聚集和随后发生的活性细胞因子级联反应、自由基及水解酶等有害物质的释放。最近的研究表明,作为炎症反应标志的c反应蛋白(CRP)的增高比低密度脂蛋白胆固醇的增高与心脑血管病发生的关系更为密切。还有研究认为,血浆CRP水平刘脑梗死预后的独立预测因素n 高同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸循环中的一个中间产物。国内研究报道,进展性脑卒中血浆同型半胱氨酸水平明显高于对照组(P0.05),提示高同型半胱氨酸参与了进展性脑卒中的发生18,20。高同型半胱氨酸导致进展性脑卒中的机制可能为高同型半胱氨酸血症致血管内皮功能障碍、动脉狭窄及动脉管腔结构改变19,进而导致局部血流减慢或产生涡流,更易使血小板等促凝因子附壁、聚集,血管代偿能力下降,促进血栓的形成及脑卒中进展;高同型半胱氨酸血症还通过影响脂质代谢及凝血系统、参与炎症反应等引致血栓的扩大及一系列的级联效应,从而促使神经功能缺损加重n 高纤维蛋白原已经证明,血浆的纤维蛋白原含量可影响血液粘稠度、红细胞、血小板和白细胞,并进而依次影响毛细血管的灌注。这种影响依赖于血流速度,而后者又因血液粘稠度而改变,纤维蛋白原与吸烟、高血压病、糖尿病等其他脑卒中危险因素密切相关。很多研究结果显示纤维蛋白原增高与进展性脑卒中有关,此类患者给予巴曲酶静滴降纤溶治疗大部分可阻止神经功能缺损进一步加重。23医源性因素n 降血压治疗不当急性期过度降血压容易引起病情恶化,使缺血性脑卒中进展。脑梗死的急性期血压升高往往是机体的一种应激反应,此时缺血区的脑血流完全依赖较高的动脉血压来维持脑灌注,所以对缺血性脑卒中患者进行早期积极降压治疗,反而容易引起病情加重。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010推荐意见:脑梗死后24h内血压升高的患者应谨慎处理,应先处理紧张、焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压升高,收缩压200mmHg或舒张压110mmHg,或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病,可予谨慎降压治疗,并严密观察血压变化。最好静脉使用短效药物,避免血压降得过低。对于脑梗死后低血压的患者应积极寻找和处理原因,必要时可采用扩容升压措施。脱水治疗不当过早过量使用脱水剂可造成有效循环血量减少,血液呈高渗高凝状态,脑局部灌注压降低,缺血半暗带扩大而使病情进展。脑梗死后是否使用甘露醇主要依据病情严重程度及临床类型,尤其是病灶大小、脑水肿的程度来决定。对于小梗死、腔隙性梗死则不需要使用脱水治疗。n 过度使用血管扩张剂刘宏利等报道显示过度使用血管扩张剂对急性脑梗死的治疗有负面影响，其可能机制为缺血区血管处于麻痹状态,血管对血管扩张剂的反应性降低,而非损伤区的血管反应正常,因此出现了类似于冠脉综合症时冠脉盗血现象的颅内盗血现象，血管扩张剂导致脑水肿加重。24其他n 血容量不足或心搏量减少；早发癫痫是急性缺血、缺氧、水肿使皮质神经元异常放电的结果；精神因素等都会引起血压升高、血管痉挛,甚至引起血管舒缩功能障碍,有的则可引起周围血流重新分配,使颅内供血减少,导致缺血性脑卒中进行性加重。以及患者的一般状态包括心肺功能异常,水、电解质调节或酸碱平衡改变均干扰脑代谢导致神经功能缺损加重。治疗n进展性卒中的治疗应根据病因及其病理生理机制采取个体化治疗n针对全身因素和脑动脉因素全面衡量，实施个体化的治疗。n卒中患者的病情加重不一定就是血栓进展所致，还有多种原因，如水肿、高血糖、充血性心力衰竭和肾功能不全等所致。3 治疗 旨在分析危险因素，采取个性化综合性治疗措施。n 积极控制危险因素，改善一般情况：积极纠正高热、高血糖(特别是糖尿病患者)和脑水肿；l n抗血小板聚集药物l n溶栓l n抗凝l n降纤l n联合用药？l n急性期血压管理l n防治高热性疾病l n控制高血糖l n治疗脑水肿l n增加脑血流量：开放动脉和全身治疗增加血容量从而改善侧枝循环。抗血小板聚集治疗nCAST和IST研究表明卒中发生后尽早给予抗血小板治疗显著降低早期卒中复发风险。n从CLASS-CHINA的预研究看，在卒中急性期应用氯吡格雷，可能预防卒中进展和复发，同时具有良好的安全性。抗凝治疗n目前各国的指南均未推荐在缺血性卒中急性期使用抗凝药物。n从病理生理机制上分析，急性缺血性卒中患者使用抗凝治疗能十分有效防止血栓形成，阻止神经症状的恶化，改善脑卒中预后n有研究提示，卒中患者接受抗凝治疗能否获益可能与种族相关。n在某些特殊类型的患者中，如心源性再栓塞的高危患者、症状性颅内或颅外动脉粥样硬化性狭窄伴发症状逐渐加重的TIAS或者早期进展性卒中以及基底动脉栓塞等，早期抗凝治疗可能是有益处的。n低分子肝素是目前临床治疗进展性卒中时最常应用的药物。降纤治疗n