白蛋白结合型紫杉醇

纳米白蛋白结合型紫杉醇 nab Paclitaxel Abraxane 唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 乳腺癌数 非小细胞肺癌 胰腺癌 黑色素瘤 卵巢癌 胃癌小结 目录 nab paclitaxel研发背景 nanoparticlealbumin boundpaclitaxel 紫杉醇是一种广谱抗癌药 对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效 也是乳腺癌 卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分传统紫杉类药物的局限性紫杉类药物难溶于水 因此需要特殊的溶剂 有毒 CrEL 聚乙烯蓖麻油 用于溶解紫杉醇吐温80 美洲卜内门公司 用于溶解多西他赛 紫杉醇是一种广谱抗癌药 但是高度不溶于水 需要使用助溶剂 如聚乙烯蓖麻油等 其导致 降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇 增加毒性反应超敏反应增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应 使用不方便需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出 改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关影响合并用药的疗效 延长输液时间需要特殊的输液管道 激素预处理生长因子支持延长神经病变的持续时间体液潴留 Aaproetal EJCSuppl 2008 6 3 11Hamadetal ExpertOpinDrugDeliv 2008 5 205 219 大的胶束 溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学 致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合 无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制 gp60 窖蛋白 SPARC 使紫杉醇更多分布于肿瘤组织 达到更高的肿瘤细胞内浓度 白蛋白 紫杉醇 纳米白蛋白紫杉醇颗粒 6 2D概念图 纳米白蛋白紫杉醇 Abraxane 第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物 白蛋白紫杉醇独特的药代动力学和生物学分布 与溶剂型紫杉醇相比 白蛋白紫杉醇 线性药代动力学 1 Cmax增加约10倍 AUC高约3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒 1 Nyman JCO 20052 Gardner CCR 20083 Desai CCR 2006 关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中 白蛋白结合型紫杉醇作用机制 8 白蛋白与受体结合 白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白 肿瘤血管内皮细胞 肿瘤间质 gp60受体 由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运 白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积 紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡 细胞膜穴样凹陷和囊泡 nab paclitaxel独特的作用机制 主动转运与靶向肿瘤的过程 与gp60受体结合 激活caveolin 1形成囊泡穿过内皮细胞 与SPARC结合 进入肿瘤细胞诱导凋亡 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比 游离紫杉醇的暴露更高 白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1 可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比 注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢 10 1 Gardneretal ClinCancerRes 2008 14 13 4200 4205 2 Desaietal ClinCancerRes 2006 12 1317 1324 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白为基础的颗粒 传统紫杉醇 蓖麻油溶剂胶束 紫杉醇 白蛋白 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比 起始的游离紫杉醇药物暴露更高 白蛋白紫杉醇的溶解更快 游离紫杉醇浓度的达峰时间更早 更快分布到组织白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍 1284vs122ng ml P 0 0000001 AUC约为3倍 969vs361h ng ml P 0 00002 11 1 Gardneretal ClinCancerRes 2008 14 13 4200 4205 2 CelgeneCorporation Dataonfile DOF CA019 3 Brouweretal DrugMetabDispos 2000 28 10 1141 1145 4 Kumaretal ResCommunChemPatholPharmacol 1993 80 3 337 344 以平均值 标准差显示的游离紫杉醇浓度 时间关系1 2 未结合的紫杉醇浓度 ng mL Time hours 更高的Cmax nab Paclitaxel260mg m2 30分钟注射 CrELPaclitaxel175mg m2 3小时注射 与溶剂型紫杉醇相比 白蛋白结合型紫杉醇药代动力学呈线性关系 有助于医生根据需要调整用药剂量 即使在30分钟注射时间下 白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4 图标来自参考文献1to3 1 Giannietal JClinOncol 1995 13 1 180 190 2 Ibrahimetal ClinCancerRes 2002 8 5 1038 1044 3 CelgeneCorporation Dataonfile 4 Sparreboometal CancerRes 1999 59 7 1454 1457 Dose mg m2 Totalpaclitaxel1 2AUC mol h L 50 40 30 20 10 0 0 100 200 300 400 Cremophor isaregisteredtrademarkofBASF nab isaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation AUC areaunderthecurve Cmax maximumplasmaconcentration PK pharmacokinetics Hours 紫杉醇 nCi g 140 80 60 40 0 1 1 10 100 0 01 120 100 肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积 AUC 是传统紫杉醇的1 33倍 P 0001 nab Paclitaxel CrELPaclitaxel 纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为20mg kg 实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行 相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效 Desaietal ClinCancerRes 2006 12 1317 1324 荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33 纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤 正常组织选择性 正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性 1 Hawkinsetal AACR 2003 Poster1189 2 CelgeneCorporation Dataonfile DOF A590 白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据 MX 1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白结合型紫杉醇与Taxol 30mg kg 疗效比较 DesaiN YaoZ Soon ShiongP etal Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose MTD ofnanoparticlepaclitaxel ABI 007 andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel abstract ProcAmSocClinOncol 2002 21 116a Abstract462 白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据 等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较 每组N 5 IVqdx5天 前列腺 卵巢癌 肺癌 DesaiN YaoZ Soon ShiongP etal Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose MTD ofnanoparticlepaclitaxel ABI 007 andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel abstract ProcAmSocClinOncol 2002 21 116a Abstract462 白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低 DesaiN etal ClinCancerRes2006 12 4 1317 24 LD50 ABX在小鼠的半数致死剂量 LD50 比Taxol高约1 5倍ABX在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较Taxol轻 Nab TecTM白蛋白结合纳米技术带来的优势 三高一低 高剂量 可大幅提高紫杉醇的用量 高肿瘤组织分布 高疗效 低毒性使用方便 无需抗过敏预处理 无需特殊输液装置 30分钟可完成输液 白蛋白结合型紫杉醇 ABX 独特的作用机制转化为更优的临床疗效 ABX 卡铂对比紫杉醇 卡铂在一线治疗NSCLC的III期临床研究中显示出更高的疗效3有效率提高31 对鳞癌疗效更好 肺癌 一线转移性黑色素瘤的III期临床 ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期 4 8vs2 5月 5 黑色素瘤 乳腺癌 2005年内在美国首先被批准 2008年在欧盟被批准 用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效 更高的有效率和更长的无进展生存期 1 2 胰腺癌 III期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期 8 5vs6 7个月 4 Gradisharetal JClinOncol 2009 27 22 3611 3618 2 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 31 7794 7803 3 MarkA Socinski etal JClinOncol 2011 39 58484 DanielD VonHoff etal Abstract LBA 148 AttheASCO2013GastrointestinalCancersSymposiuminSanFrancisco CA 5 HershEM etal Phase3studynab paclitaxelvsdacarbazinechemotherapy naivepatientswithmetastaticmalignantmelanoma oral Oralpresentedat SocietyforMelanomaResearchCongress SMR 2012 November8 11 Hollywood CA USA FDA已经批准用于 联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌 局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗NCCN推荐白蛋白结合型紫杉醇可以用于 转移性乳腺癌 非小细胞肺癌 卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤儿药 Orphandrug 资格用于 IIb IV期黑色素瘤和胰腺癌 区别于传统溶剂型紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 乳腺癌数 非小细胞肺癌 胰腺癌 黑色素瘤 卵巢癌 胃癌小结 目录 Nab paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据 白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素 CA012 白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛 CA024 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 iv 静脉给药 随机分组 1 1 n 460 白蛋白结合型紫杉醇260mg m2静脉滴注30分钟每3周给药一次无标准预处理 溶剂紫杉醇175mg m2静脉滴注3小时每3周给药一次标准预处理 地塞米松 抗组胺药物和H2受体拮抗剂 Abraxane 欧美多中心临床研究CA012 Cochran Mantel Haenszeltest 总有效率 ORR Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 Note Pvaluefromlog ranktest ABRAXANE n 229 TAXOL n 225 中位 23 0weeks 19 4 26 1 中位 16 9weeks 15 1 20 9 P 0 006HR 0 75 至疾病进展时间 TTP 明显延长 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 未进展患者比例 周 081624324048566472808896104112120 HR 风险比 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 二线以上的患者总生存明显延长 OS ABRAXANE n 131 TAXOL n 136 中位 56 4周 45 1 76 9 中位 46 7周 39 0 55 3 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 生存概率 周 081624324048566472808896104112120128136144 P 0 024HR 0 73 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 治疗相关毒性 对所有级别进行了Cochran Mantel Haenszel检验 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 3度感觉神经病变发生率和缓解时间 AEdataonfile Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 结论 白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳 安全性更好 与溶剂型紫杉醇相比 ORR明显提高 TTP明显延长 二线治疗的转移性乳腺癌患者OS明显延长尽管紫杉醇的剂量增加了49 4度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组 虽然3度神经病变较多 但缓解迅速 中位缓解时间为22天 尽管未使用预防给药而且输注时间较短 白蛋白结合型紫杉醇组未发生严重过敏反应 CA024 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗mBC D组 多西他赛100mg m2q3wn 74 A组 300mg m2q3wn 76 C组 150mg m2qw3 4n 74 B组 100mg m2qw3 4n 76 随机化N 300 主要终点 ORR次要终点 DCR PFS OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较 Gradisharetal JClinOncol2009 27 3611 9 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的客观缓解率 ORR RECIST标准 Docetaxel100mg m2q3w D n 74 300mg m2q3w A n 76 100mg m2qw3 4 B n 76 150mg m2qw3 4 C n 74 A对比DNS 63 74 39 46 B对比DP 0 002 C对比DP 0 001 A对比B P 0 024A对比C P 0 002B对比C NS 白蛋白结合型紫杉醇 NS 无统计学差异 Gradisharetal JClinOncol2009 27 3611 9 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的疾病控制率DCR ORR SD 16周 Docetaxel100mg m2q3w D n 74 300mg m2q3w A n 76 100mg m2qw3 4 B n 76 150mg m2qw3 4 C n 74 A对比DNS 83 91 69 72 B对比DP 0 009 C对比DP 0 005 A对比B NSA对比C P 0 014B对比C NS 白蛋白结合型紫杉醇 NS 无统计学差异 Gradisharetal JClinOncol2009 27 3611 9 AvsB P 0 076 HR 0 702BvsC P 0 001 HR 1 972 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的PFS Gradisharetal JClinOncol2009 27 3611 9 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024最终生存数据 研究者评估的150mg m2qw白蛋白结合型紫杉醇组对比100mg m2组显示中位总生存期显著延长150mg m2qw白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长 但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150mg m2组与100mg m2组的总生存期获益在各亚组中保持一致 年龄 65或 65内脏转移或无内脏转移内脏转移病灶数 5或 5绝经前或绝经后 安全性结果 GradisharWJetal ASCOBreastCancerSymposium 2011 Abstract75 CA024结论 基于生存结果 ABX150mg m2qw疗法显示最好的临床获益 风险比在转移性乳腺癌的一线治疗中 ABX150mg m2组与100mg m2组相比 显示统计学和临床的显著生存获益OS获益与研究者评估的ORR和PFS获益趋势一致OS获益在各患者亚组中保持一致基于OS数据 白蛋白结合型紫杉醇150mg m2每周方案组33 8个月的OS 优于以往紫杉类单药治疗MBC的数据白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好 中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少和疲劳的发生率均较多西他赛组低 白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近 但恢复较多西他赛组快 2008起NCCN治疗指南已有推荐 2009NCCN治疗指南推荐了剂量 Socinski MA etal JCO2012 白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌 期临床试验 CA031 研究依据 含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌 NSCLC 的疗效已达到平台期紫杉醇联合卡铂的总缓解率为15 25 Kelly2001 Sandler2006 Schiller2002 并且生存结果与其他联合治疗相似溶剂型紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌 Gradishar2005 中显示出了较溶剂型紫杉醇更好的疗效 一项探索剂量的非随机 期临床试验一项分7个研究组的研究评估nab P Carbo 每周和每3周给药一次的安全性和有效性 Socinski JTO2010 白蛋白结合型紫杉醇 100mg m2 每周1次 第1 8 15天 联合卡铂 AUC6 每3周一个周期 显示出最佳治疗指数RR 48 中位PFS 6 2个月 中位OS 11 3个月3 4级毒性反应 中性粒细胞减少64 神经病变8 血小板减少20 贫血16 基于 期临床试验结果 期临床试验设计为评估比较nab P C与P C一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性 白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC IIIb IV期NSCLC 未经过针对转移性疾病的治疗PS0 1N 1 052 白蛋白结合型紫杉醇100mg m2第1 8 15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理 1 1 紫杉醇200mg m2第1天卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松 抗组胺药预处理 研究设计 分层因素 分期 IIIbvsIV 年龄 70vs 70 性别组织学 鳞癌vs非鳞癌 地区 患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变 主要研究终点 独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率次要研究终点 PFS及OS疾病控制率安全性 NCICTCAEv3 患者入组情况 计划入组 2007年12月14日 2009年8月1日实际入组 2007年12月14日 2009年7月14日计划随访 18个月入选患者 1052例有效性评估 1052例毒性评估 1038例 加拿大4 6个中心 美国12 25个中心 俄罗斯45 29个中心 乌克兰24 16个中心 日本14 21个中心 澳大利亚1 5个中心 Datawasmissingfor1patientatthetimeofthisanalysis 患者基线情况 Note OnlyITTwasaprespecifiedendpoint P 0 005 P 0 001 P 0 808 PercentResponses P 0 013 P 0 196 主要终点 ORRbyIndependentReview Histology AgeStratum 次要终点 PFS和OS OS 风险因素分层 总生存分层分析 治疗相关的3 4级不良反应 P 0 05infavorofP C P 0 05infavorofab P C ITTPopulation 70yearsofage 结论 在此 期随机临床试验中 白蛋白结合型紫杉醇组的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组 33 vs25 P 0 005 白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41 vs24 P 0 001 白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了北美患者 12 7月Vs 9 8月 P 0 008 及 70岁的老年患者 19 9月vs 10 4月 P 0 009 的生存期 白蛋白结合型紫杉醇耐受性好 与溶剂型紫杉醇相比 较少发生感觉神经病变 肌痛和中性粒细胞减少与溶剂型紫杉醇相比 白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多 2009年起NCCN已有推荐 FDA批准用ABX联合卡铂用于局部晚期或转移性NSCLC一线治疗 CA046每周纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺腺癌的随机III期研究 MPACT DDVonHoff TErvin FPArena EGChiorean JInfante MMoore TSeay SATjulandin WMa MNSaleh MHarris MReni RKRamanathan JTabernero MHidalgo EVanCutsem DGoldstein XWei JIglesias MFRenschler nabisaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA 临床前研究 人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上 然后进行四组治疗 对照 白蛋白紫杉醇 A 吉西他滨 G A G A G A G组的肿瘤退缩率分别为24 36 和55 A G组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独G治疗组升高2 8倍 A G治疗 消除基质纤维增生 使更多药物进入肿瘤细胞的特性得以证实 癌性增生腺体 背靠背 排列 中间仅有胶原束相隔 55 纳米白蛋白紫杉醇 吉西他滨用于胰腺癌 临床前模型1 2纳米白蛋白紫杉醇 nab P 单药治疗具有活性与吉西他滨 Gem 具有协同作用在一项67例患者的I II期nab P Gem临床研究中1MTD nab P125mg m2 Gem1000mg m2第1 8 15天 每28天为一周期在MTD具有高活性ORR 48 中位PFS 7 9月中位OS 12 2月 1 VonHoffDD etal JClinOncol 2011 29 4548 4554 2 FreseKK etal CancerDiscov 2012 2 260 269 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA MTD 最大耐受剂量 1 1 根据byKPS 地区 肝转移分层 计划入组N 842IV期未经针对转移性疾病的治疗KPS 70可测量疾病总胆红素 ULN 纳米白蛋白紫杉醇125mg m2IV每周一次 连用3周歇一周 吉西他滨1000mg m2IVqw3 4weeks 吉西他滨1000mg m2IV每周一次 连用7周歇一周然后每周一次 连用3周歇一周 56 主要终点 OS次要终点 独立评估的PFS和ORR RECIST 安全性和耐受性CTCAEv3 0 发生608次事件时 可提供90 的效能检测OS的HR 0 769 双侧 0 049 一次无效性中期分析治疗直至进展每8周进行CT扫描 CT computedtomography KPS Karnofskyperformancestatus NCICTCAE NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents RECIST ResponseCriteriaInSolidTumors ULN upperlimitofnormal VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA 研究设计 共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期间入组了861例患者 57 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA III期研究MPACT CA046 58 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA Gem gemcitabine KPS Karnofskyperformancestatus nab P nab paclitaxel 基线特征 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA 59 Gem gemcitabine nab P nab paclitaxel 总生存 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA 60 Gem gemcitabine nab P nab paclitaxel 生存率 CA19 9 carbohydrateantigen19 9 Gem gemcitabine KPS Karnofskyperformancestatus nab P nab paclitaxel ULN upperlimitofnormal VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA OS 前瞻性亚组分析 61 后续治疗对OS的影响 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA 5 FU 5 fluorouracil FOLFIRINOX 5 FU leucovorin irinotecan oxaliplatin Gem gemcitabine nab P nab paclitaxel 62 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA 63 独立评估的PFS 64 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA CA19 9 carbohydrateantigen19 9 Gem gemcitabine KPS Karnofskyperformancestatus nab P nab paclitaxel ULN upperlimitofnormal 独立评估的PFS 亚组 65 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA aIncludesCR PR SD 16weeks CR completeresponse Gem gemcitabine nab P nab paclitaxel PR partialresponse SD stabledisease 缓解率 66 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA Gem gemcitabine nab P nab paclitaxel 治疗暴露 14 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA aBasedonlabvalues bBasedoninvestigatorassessmentoftreatment relatedevents CGroupedterm AE adverseevent Gem gemcitabine nab P nab paclitaxel 安全性 15 结论 MPACT是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型 国际性临床研究纳米白蛋白紫杉醇 吉西他滨组的OS优于吉西他滨 整条生存曲线均显示生存的改善 所有时间点 中位OS 8 5vs6 7月 HR0 72 P 0 000015长期生存率 1年 增加59 35 vs22 2年 翻倍 9 vs4 PFS ORR及其他疗效终点均显著提高 在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性 AE发生率可接受 可管理纳米白蛋白紫杉醇 吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗 优于吉西他滨单药 并可能成为更多新疗法的基础 VonHoffDD ErvinT ArenaFP etal RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas MPACT abstractLBA148 Oralpresentationat TheGastrointestinalCancersSymposium2013 January24 26 SanFrancisco CA AE adverseevent 2011起NCCN治疗指南推荐 用于转移性胰腺癌可行的联合治疗方案 吉西他滨 白蛋白结合型紫杉醇 纳米白蛋白紫杉醇对比达卡巴嗪在未经化疗的转移性恶性黑色素瘤患者中的III期临床试验 EvanM Hersh 1MicheleDelVecchio 2MichaelP Brown 3RichardKefford 4CarmenLoquai 5AlessandroTestori 6ShailenderBhatia 7RalfGutzmer 8AndrewHaydon 9CarolineRobert 10AliciaClawson 11IleanaElias 11MarkusFRenschler 11AxelHauschild12 1ArizonaCancerCenter Tucson AZ USA 2IstitutoNazionaleTumori Milano Italy 3RoyalAdelaideHospital Australia 4WestmeadHospitalandMelanomaInstitude Australia 5Universit tsmedizinMainz Germany 6IstitutoEuropeodiOncologia Milano Italy 7SeattleCancerCareAlliance USA 8MedizinischeHochschuleHannover Germany 9AlfredHospital Melbourne Australia 10IGRCentredeLutteContreleCanc Villejuif France 11Celgene Summit NJ USA 12Universit tsklinkumSchleswig Holstein Kiel Germany 白蛋白紫杉醇独特的药代动力学和生物学分布 与溶剂型紫杉醇相比 白蛋白紫杉醇 线性药代动力学 1 Cmax增加约10倍 AUC高约3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒 1 Nyman JCO 20052 Gardner CCR 20083 Desai CCR 2006 纳米白蛋白紫杉醇 I期 II期研究 无需预处理 无需特殊输液管 无紫杉醇类典型的急性毒性反应蓖麻油 紫杉醇 1 2 或二十二碳六烯酸 紫杉醇 3 临床效果有限 但纳米白蛋白紫杉醇有效性显著 Walker MelanomaRes 20052 Pfugfelder PlosOnce 20113 Bedikian AnnOncol 20114 Nyman JCO 20055 Hersh Cancer 2010 DCR 疾病控制率 OS 总生存期 PFS 无进展生存期 PR 部分缓解 III期研究设计 1 1随机分组 分层因素包括 转移分期 M1a M1b M1c 患者地区 澳大利亚 北美 西欧 基线LDH 1 1 2xULN 计划N 514未经化疗的患者ECOGPS0 1IV期皮肤恶黑可测量病灶LDH 2 0 xULN目前无脑转移 纳米白蛋白紫杉醇 nab P 150mg m2IV第1 8 15天 28天为一个周期 达卡巴嗪 DTIC 1000mg m2IV 第1天 21天为一个周期 两组均每8周进行一次CT扫描入组时间2009年4月 2011年6月 数据截止 2012年6月30日持续治疗直到疾病进展或无法耐受的毒性反应 或由患者 研究者决定 ECOG EasternCooperativeOncologyGroup LDH 乳酸脱氢酶 ULN 正常值上限 研究终点 主要疗效终点PFS的盲态放射学评估 RECISTv1 0次要疗效终点OS其他终点包括ORR DCR安全性 毒性 NCICTCAEv3 对于PFS分析 514例患者中发生379次事件时 提供 80 的把握度以检测出HR 0 750 双侧 0 049 在PFS最终分析时进行中期OS分析用分层log rank分析检测治疗组间PFS和OS的差异 用卡方检验分析ORR和DCR对ITT人群进行有效性评估 对治疗人群进行安全性评估 统计分析 ITT intent to treat NCICITCAE NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents HR hazardratio ORR objectiveresponserate RECIST ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors 基线信息 无进展生存概率 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 HR 0 79295 1 CI 0 631 0 992 P 0 044 独立放射学评估的PFS 36 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 264 265 128 95 49 42 26 31 9 17 5 11 2 6 1 3 1 2 0 1 0 1 0 1 0 0 月 atRisk CI confidenceinterval 预期生存期 HR 0 83199 9 CI 0 578 1 196 P 0 094 OS 计划的中期分析 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 264 265 240 228 195