甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识

甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识 血脂异常是心血管系统最重要的危险因素之一 大量临床研究证实 应用他汀类药物降低胆固醇水平可以降低动脉粥样硬化性心血管疾 病的发生率与致死致残率 然而近年研究显示 血脂异常患者即使 经过大剂量他汀强化降胆固醇治疗后仍面临很高的心血管剩留风险 1 而在 2 型糖尿病 肥胖 代谢综合征和 或心血管病患者中 甘油三酯 TG 升高和高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 降低是构成 心血管剩留风险的主要血脂异常表型 2 因此 在关注高胆固醇 血症的危害性以及强调他汀类药物在心血管疾病防治中基石地位的 同时 亦应充分重视对 TG 增高等其他类型血脂异常的筛查和干预 为提高国内广大临床医生对 TG 增高及心血管剩留风险的重视程度 推动高 TG 血症的规范化管理 中华医学会心血管病分会循证医学 评论专家组会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织相关领 域的专家制定本共识 高 TG 血症的流行病学现状 美国健康与营养调查研究 national health and nutrition examination survey NHANES 调查数据显示 3 美国成年人血 TG 水平 1 70 mmol L 1 mmol L 88 5 mg dl 者高达 31 TG 2 26 mmol L 和 5 60 mmol L 者分别占 16 2 和 1 1 在欧洲和加拿大共 12 个国家进行 的血脂异常国际研究则发现 经过他汀类药物治疗后 高危和低危 受试者中高 TG 血症患者的比例仍高达 39 2 和 34 4 4 近年来 以我国人群为基础的流行病学调查研究也有相似发现 2002 年中国 居民营养与健康状况调查结果显示 我国 18 岁人群高 TG 血症患 病率为 11 9 5 北京地区 1992 2002 年间 35 44 岁青年人 10 年 间 TG 水平平均升高 50 3 高 TG 血症患病率由 1992 年的 13 3 升至 2002 年的 30 2 增幅 127 1 6 然而另一项针对北京居 民的调查却发现 TG 异常的知晓率仅为 13 95 7 上述资料提示 我国居民中高 TG 血症的流行趋势非常严重 其防治工作亟待加强 TG 增高与动脉粥样硬化性心血管疾病的关 系 一 TG 的致动脉粥样硬化作用 TG 在血中处于脂蛋白的核心并以脂蛋白形式运输 在各种脂蛋白中 乳糜微粒 极低密度脂蛋白 VLDL 及其残粒 TG 含量较高 被统 称为富含 TG 脂蛋白 TG 轻至中度升高常反映乳糜微粒和 VLDL 残 粒增多 这些残粒脂蛋白由于颗粒变小 可能具有直接致动脉粥样 硬化作用 但也有研究提示 TG 升高很可能通过影响低密度脂蛋白 或高密度脂蛋白的结构而发挥致动脉粥样硬化作用 8 现有研究提示 TG 增高与心血管疾病之间可能存在密切关系 前瞻 性心血管 Muster 研究 prospective cardiovascular muster study PROCAM 空军 德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究 air force texas coronary atherosclerosis prevention study AFCAPS TexCAPS 哥本哈根男性研究 copenhagen male study CMS 等研究表明 高 TG 血症与冠心病和 或 脑卒中独 立相关 9 11 一项对 13953 例 26 45 岁青年男性的长期随访研究 发现 与基线 TG 水平处于最低五分位数的受试者相比 TG 水平在 最高五分位数的受试者心血管事件风险增高 4 倍 校正包括 HDL C 在内的其他危险因素后 此相关性仍有统计学意义 12 TG 增高与糖尿病患者微血管并发症之间也存在密切关系 TG 增高 可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变 增生性视网膜病变的重要危险 因素 并可能促进白蛋白尿以及糖尿病肾病的发生发展 13 英国 前瞻性糖尿病研究研究 the UK prospective diabetes study UKPDS 结果提示 高 TG 与 2 型糖 尿病患者发生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的风险独立相关 14 二 TG 增高是心血管系统剩留风险的重要组分 在他汀治疗有效降低 LDL C 后 TG 增高成为心血管病剩留风险的 重要组分 治疗达新目标研究 treating to new targets TNT 显示 强化他汀治疗仅能使心血管风险进一步降低 22 15 而普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治疗中的评价 和影响研究 pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy thrombolysis in myocardial infarction 22 PROVE IT TIMI 22 中 即使他汀治疗使 LDL C 得 到最佳控制 1 8 mmol L TG 增高 2 26 mmol L 者发生死亡 心肌梗死和急性冠状动脉综合征的风险仍较 TG 2 26 mmol L 者增高 50 16 另有研究显示 TG 每升高 1 mmol L 男性和女性冠心病事件风险分别升高 12 和 37 17 因此在关注他汀降胆固醇治疗的同时 也应充分重视对高 TG 血症 的干预 三 降 TG 治疗与心血管获益 研究表明 对糖尿病患者进行强化生活方式干预可显著降低 TG 水 平 并使患者远期心血管疾病风险降低 18 19 一些临床试验亚 组分析表明 单独应用贝特类药物或与他汀类药物联合治疗可降低 高 TG 和 或 低 HDL C 的患者不良心血管事件发生率 并降低糖 尿病患者的微血管并发症风险 TG 的临床测定 TG 是最重要的血脂测定指标之一 与总胆固醇 TC HDL C LDL C 共同作为血脂测定的基本项目 依据 2007 年 中国成人 血脂异常防治指南 的划分标准 空腹 禁食 12h TG 在 1 70 mmol L 以下为合适水平 1 70 mmol L 2 25 mmol L 为边缘升高 2 26 mmol L 为升高 非空腹血浆 TG 2 26 mmol L 与空腹血浆 TG 1 70 mmol L 相对应 尽管国外有研究支持非空腹检测 TG 有利于高 TG 血症筛查 餐后非空腹 TG 水平与心血管疾病风险关系更为密切 但非空腹血浆 TG 水平不能用来定义代谢综合征 并且由于国内临 床习惯将肝 肾功能检验与血脂等生化项目一同采血分析 因此目 前仍建议禁食 12 h 后采血进行血脂测定 以下措施有助于提高 TG 检测结果的准确性 血脂分析前受试者 应处于稳定代谢状态 至少 2 周内保持一般饮食习惯和体重稳定 测定前 24 h 内不应进行剧烈体育运动 如血脂检测异常 应在 2 个月内进 行再次或多次重复测定 但至少要相隔 1 周 检测 TG 前需至少 禁食 12 h 后采血 除卧床不起者外 采血时一般取坐位 采血前受试者 至少应坐位休息 5 min 静脉穿刺过程中止血带绑扎不应超过 1 min 血清或血浆标本均适用于血脂 脂蛋白测定 但由于抗凝剂 可对一些检验技术 特别是涉及免疫反应 产生干扰 因此建议应 用血清测定 TG 高 TG 血症的治疗 对于由明确原因 如酗酒 肥胖 糖尿病 药物 甲状腺功能减退 肾上腺皮质功能亢进等 所致的继发性高 TG 血症患者 应首先针 对病因进行治疗 治疗性生活方式改善对于降低 TG 水平 控制其 他危险因素 如高血压 高血糖等 以及改善患者心血管预后具有 肯定效果 应作为所有高 TG 血症患者的基础治疗 高 TG 血症患 者的治疗策略主要取决于患者 TG 升高的程度和心血管整体危险水 平 TG 轻中度升高 2 26 mmol L 5 64 mmol L 时 LDL C 达标仍为主要目标 非 HDL C 达 标 LDL C 的目标值 0 78 mmol L 为次要目标 TG 重度升高时 5 65 mmol L 应立即启 动降低 TG 的药物治疗 以预防急性胰腺炎 一 治疗性生活方式改变 如前所述 无论患者基线 TG 水平如何 治疗性生活方式改善均应 作为治疗高 TG 血症的基础 其主要内容包括 1 控制体重 超 重或肥胖的患者体重降低 5 10 TG 可降低 20 左右 按照国 人标准 体质量指数 BMI 24 kg m2 为超重 BMI 28 kg m2 为肥胖 应力争达到 BMI 正常化 或 1 年内使体重降低至少 10 以上 2 合理饮食 通过控制饮食总热量 限制碳水化合物 与脂肪摄入 增加蔬菜和优质蛋白摄入 可使 TG 降低 20 50 3 限制饮酒 酗酒是导致 TG 升高的常见原因 TG 重度升高者应立即戒酒 无饮酒习惯者不建议饮酒 有饮酒习惯者 应将每日酒精摄入量控制在 30 g 男性 与 20 g 女性 以下 酒精摄入量 克 饮酒量 ml 酒精度数 0 8 4 适量运动 规律性的体力运动有助于减轻体重 还可直接降低 TG 建议每日进行至少 30min 的中等强度有氧运动 每周至少 5 次 包括快走 骑车 登楼梯等运动方式 超重 肥胖者应进一步增加运 动量 5 戒烟 虽然吸烟对 TG 水平的影响并不显著 但戒烟可 以显著降低患者心血管疾病整体风险性 因此应积极鼓励并督导患 者戒烟 二 药物治疗 经过生活方式干预后 TG 仍未能满意控制者应考虑药物治疗 目前 临床常用的调脂药物主要包括他汀类 贝特类 烟酸 3 脂肪酸 及胆固醇吸收抑制剂等 虽然他汀类药物可以显著降低 TC 与 LDL C 但其降低 TG 的作用相对较弱 贝特类 烟酸与 3 脂肪酸对 TG 具有显著的降低作用 推荐用于以 TG 增高为主的血脂异常患者 常用调脂药物对于血脂参数的影响见表 1 表 1 各类药物对血脂参数的影响 药物 LDL CHDL CTG 贝特类降低约 20 升高 5 20 降低 25 50 烟酸降低约 20 升高约 30 降低约 35 3 脂肪酸轻微升高或无影响升高或无影响降低 25 30 他汀类降低 30 40 升高 4 8 降低 15 20 依折麦布降低 17 23 升高或无影响降低 5 10 注 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 TG 甘油三酯 1 贝特类药物 此类药物可激活过氧化物酶增生体活化受体 PPAR 刺激脂蛋白脂酶 LPL 基因的表达 增强脂蛋白脂酶 的脂解活性 有利于去除血液循环中富含 TG 的脂蛋白从而降低血 浆 TG 水平 并使低密度脂蛋白亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒 转变 目前尚缺乏针对贝特类药物对高 TG 血症患者心血管临床终点事件 影响的随机对照临床试验 但多项临床试验亚组或事后分析提示 贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低 TG 升高者大血管与 微血管事件风险 近年公布的大型临床试验中 非诺贝特干预降低 糖尿病事件研究 fenofibrate intervention and event lowering of diabetes FIELD 对比了非诺贝特或安慰剂对 2 型糖尿病患者预后 的影响 结果显示 2 组患者总心血管事件发生率无显著差异 但 接受非诺贝特治疗的高 TG 2 30 mmol L 亚组患者总心血管事件率降低了 27 P 0 005 且所有 非诺贝特组患者的微血管终点事件均显著降低 20 控制糖尿病患 者心血管风险行动 action to control cardiovascular risk in diabetes ACCORD 血脂分支试验表明 与单纯他汀治疗相比 非 诺贝特联合他汀未能进一步降低 2 型糖尿病患者主要复合心血管终 点事件风险 但显著降低了高 TG 2 30 mmol L 伴低 HDL C 0 88 mmol L 亚组患者的主要终点事件发生率 21 ACCORD 眼病研 究则证实 非诺贝特治疗可有效预防糖尿病视网膜病变的进展 22 近期荟萃分析亦表明 贝特类药物在高 TG 和 或 低 HDL C 患者中 获益较其他患者更为显著 基于现有证据 推荐将贝特类药物作为 以降低 TG 为主要治疗目标时的首选药物 贝特和他汀单药治疗均与肌病风险增加相关 但不同品种的贝特类 药物的安全性存在显著差异 吉非贝齐联合他汀治疗时发生横纹肌 溶解和肌病风险显著高于非诺贝特 FIELD 和 ACCORD 研究中接 受非诺贝特单药或联合他汀治疗的患者 均无横纹肌溶解病例发生 20 21 FIELD 研究观察到非诺贝特组血清肌酐上升的现象 但 在停药 8 周内均自行恢复 与之相似 ACCORD 试验中非诺贝特组 和安慰剂组血肌酐变化及终末期肾病或需透析治疗的发生率无差异 提示其具有良好的肾脏安全性 ACCORD 血脂研究显示与他汀单用 相比 非诺贝特联合他汀治疗时不良事件发生率没有统计学差异 在临床实践中对贝特类药物不良反应的监测与单用他汀相同 主要 是定期监测肝功能和血肌酸激酶 CK 以及随访患者的不适症状 治疗初期每 4 8 周复查肝转氨酶 ALT AST 和 CK 轻度的转 氨酶升高 3 ULN 应暂停给药 停药后仍需每周复查肝功 能直至恢复正常 治疗期间应询问患者有无肌痛 肌压痛 肌无力 乏力和发热等症状 血 CK 升高超过 5 ULN 应停药 用药期间如 有其他可能引起肌溶解的急性或严重情况 如败血症 创伤 大手 术 低血压和抽搐等 应暂停给药 2 烟酸 此类药物的降脂作用机制尚不十分明确 可能与抑制脂肪 组织中的脂解和减少肝脏中 VLDL 合成和分泌有关 冠状动脉药物 计划研究 the coronary drug project CDP 是迄今唯一一项关于烟酸单药治疗的随机对照 试验 23 结果显示 速释烟酸 3 g d 治疗可使男性心肌梗死后患者 5 年冠心病死亡或非致死性心肌 梗死发生率降低 14 P2 26 mmol L 应用 3 脂肪酸 4g d 治疗可使 TG 降低 30 阿托伐 他汀与 Omega 3 EE90 降低糖尿病患者风险析因研究 atorvastatin in factorial with omega 3 EE90 risk reduction in diabetes AFORRD 未 能证实 3 脂肪酸 2 g d 联合他汀可降低糖尿病患者心血管风险 26 该药不良反应 较少 最常见为轻微消化不良 三 高 TG 血症的药物治疗策略 基于高 TG 在心血管剩留风险中的重要作用和相关研究证据 近年 来欧美国家各权威学术机构所颁布的指南性文件中对于 TG 增高的 干预做出了越来越积极的推荐 基于现有研究结论以及国内外相关 指南 本共识建议遵循以下原则对高 TG 血症进行治疗 治疗流程 图参见图 1 1 TG 在 1 70 mmol L 以下为合适范围 超过此值时即应指导患者积极改善生活方 式 2 改善生活方式应作为所有血脂异常患者的治疗基石 3 对于心血管疾病患者及其高危人群 经过 2 3 个月治疗性生活方式 改善后若 TG 2 26 mmol L 应启动药物治疗 选择何种调脂药物需根据患者 LDL C 是否达标决定 LDL C 未达标者首选他汀治疗 LDL C 已达标者 非 HDL C 成为治疗的次级目标 首选贝特类药物 烟酸或 3 脂 肪酸治疗 4 伴糖尿病或代谢综合征的高 TG 血症患者 应用非 诺贝特单药或联合他汀类药物治疗可能有助于降低大血管 微血管事 件发生率 5 基于现有疗效及安全性证据 需要联合应用他汀与 贝特类药物时应首选非诺贝特 6 联合应用贝特类与他汀类药物 时 二者的剂量均不宜过高 采取早晨服用贝特类药物 晚上服用 他汀类药物 避开两种药物的血药浓度峰值 7 如同所有药物降 脂一样 非诺贝特单药或联合他汀治疗时需密切监测可能的不良反 应 共识项目专家组成员 按姓氏拼音排序 陈 红 陈鲁原 丁荣 晶 董吁钢 顾复生 郭艺芳 胡大一 李虹伟 李建军 李 勇 陆国平 陆宗良 宁田海 史旭波 鄢盛恺 叶 平 詹思延 赵水平 图 1 心血管病高危患者高 TG 血症的治疗流程图 参考文献 1 Miller M Cannon CP Murphy SA et al PROVE IT TIMI 22 Investigators Impact of triglyceride levels beyond low density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT TIMI 22 trial J Am Coll Cardiol 2008 51 724 730 2 Fruchart JC Sacks FM Hermans MP et al The Residual Risk Reduction initiative A call to action to reduce Residual vascular Risk in dyslipidemic patients A condensed position paper by the Residual Risk Reduction Initiative R3i Diabetes Vasc Dis Res 2008 5 319 335 3 Miller M Stone NJ Ballantyne C et al Triglycerides and Cardiovascular Disease A Scientific Statement From the American Heart Association Circulation 2011 Epub ahead of print 4 Gitt AK Drexel J Ferrieres J et al High prevalence of dyslipidemia in 18 574 patients treated with statins in Europe and Canada Results of the dyslipidemia international study Eur Heart J 2009 30 suppl 1 303 5 中华人民共和国卫生部 中国居民营养与健康现状 中国心血管 病研究杂志 2004 2 919 922 6 王淼 王薇 赵冬 等 北京地区青年人群心血管病危险因素 10 年变化趋势 心肺血管病杂志 2005 24 65 67 7 王桂莲 孙艺红 傅媛媛 等 北京社区居民甘油三酯异常现状分析 中华全科医师杂志 2009 8 443 447 8 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中国成人血脂异常防 治指南 中华心血管病杂志 2007 35 390 413 9 Assmann G Schulte H Seedorf U Cardiovascular risk assessment in the metabolic syndrome Results from the Prospective Cardiovascular M nster PROCAM study Int J Obes 2008 32 S11 S16 10 Sarwar N Danesh J Eiriksdottir G et al Triglycerides and the risk of coronary heart disease 10 158 incident cases among 262 525 participants in 29 Western prospective studies Circulation 2007 115 450 458 11 Jeppesen J Hein HO Suadicani P et al Triglyceride concentration and ischemic heart disease an eight year follow up in the Copenhagen Male Study Circulation 1998 97 1029 1036 12 Tirosh A Rudich A Shochat T et al Changes in triglyceride levels and risk for coronary heart disease in young men Ann Intern Med 2007 147 377 385 13 Tesfaye S Chaturvedi N Eaton SE et al EURODIAB Prospective Complications Study Group Vascular risk factors and diabetic neuropathy N Engl J Med 2005 352 341 350 14 Retnakaran R Cull CA Thorne KI Adler AI Holman RR UKPDS Study Group Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes UK Prospective Diabetes Study 74 Diabetes 2006 55 1832 1839 15 LaRosa JC Grundy SM Waters DD et al Treating to New Targets TNT Investigators Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease N Engl J Med 2005 352 1425 1435 16 Miller M Cannon C P Mur phy SA et al PROVE IT TIMI 22 Investigators Impact of triglyceride levels beyond low density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT TIMI 22 trial J Am Coll Cardiol 2008 51 724 730 17 Abdel Maksoud MF Hokanson JE The complex role of triglycerides in cardiovascular disease Semin Vasc Med 2002 2 325 333 18 The Look AHEAD Research Group Long term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus Arch Intern Med 2010 170 1566 1575 19 Ilanne Parikka P Eriksson JG Lindstrm J et al Effect of lifestyle intervention on the occurrence of metabolic syndrome and its components in the Finnish Diabetes Prevention Study Diabetes Care 2008 31 805 807 20 Scott R O Brien R Fulcher G et al Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9 795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome the fenofibrate intervention and event lowering in diabetes FIELD study Diabetes Care 2009 32 493 498 21 ACCORD Study Group Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus N Engl J Med 2010 362 1563 1574 22 ACCORD Study Group ACCORD Eye Study Group Chew EY et al Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes N Engl J Med 2010 363 233 244 23 Canner PL Berge KG Wenger NK et al Fifteen year mortality in coronary drug project patients long term benefit with niacin J Am Coll Cardiol 1986 8 1245 1255 24 Brown G Albers JJ Fisher LD et al Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B N Engl J Med 1990 323 1289 1298 25 Brown BG Zhao XQ Chait A et al Simvastatin and niacin antioxidant vitamins or the combination for the prevention of coronary disease N Engl J Med 2001 345 1583 1592 26 Holman RR Paul S Farmer A et al Atorvastatin in factorial with Omega 3 EE90 risk reduction in diabetes AFORRD a randomised controlled trial Diabetologia 2009 52 50 59 附录 贝特试验及亚组分析 CV 和微血管结局 试验治疗药物 mg d 患者特征所有患者高 TG 和 或低 HDL C 亚组 主要终点相对危险度降低主要终点血脂相对危险度降低 贝特单药 vs 安慰剂 WHO 试验 i 氯贝特 1600TC 值处于上三分位区间 无 CHD 男性非致死性 MI CHD 死亡 20 P 0 005 CDP ii 氯贝特 1800CHD 非致死性 MI CHD 死亡 9 P 0 12 HHS iii iv 吉非贝齐 1200 血浆非 HDL C 5 18 mmol L 无 CHD 男性致死 非致死性 MI 心源性死亡 34 P 2 3 mmol L LDL C HDL C 571 P180 mg dl28 P 0 05 BIP vii 苯扎贝特 400MI 后或稳定型心绞痛 TC 180 250 mg dl TG 300 mg dl LDL C 180 mg dl 致死 非致死 MI 猝死 9 4 P 0 26 同总人群 TG 200 mg dl39 5 P 0 02 FIELD viii ix 非诺贝特 200T2DM 22 合并 CVD 非 致死性 MI CHD 死亡 11 P 0 16 总 CV 事件 TG 2 3 mmol L 无论有 无低 HDL C 27 P 0 005 微血管终点事件 糖尿病肾病 白蛋白尿 进展延缓 14 逆转 15 P 0 002 糖尿病视网膜病变 DR 激光治疗 31 P 0 003 微血管病变导致截肢 47 P 0 025 他汀 贝特 vs 他汀单药 ACCORD Lipid x 非诺贝特 160 辛伐他汀 CV 高危的 T2DM 37 合并 CVD 非致死卒中 非致死 MI CVD 死亡 8 P 0 32 同总人群 TG 2 30 mmol L HDL C 0 88 mmol L31 p 0 03 ACCORD EYE xi 非诺贝特 160 辛伐他汀 CV 高危的 T2DMETDRSF 分类视网膜病变进展 3 级 因 DR 进展需接受激光 治疗或玻璃体切除术 40 P 0 006 注 血脂参数数据及计量单位均引自原始文献 TG 1 mmol L 88 5 mg dl HDL C 1 mmol L 38 7 mg dl Oliver MF Heady JA Morris J et al A co operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate Report from the Committee of Principal Investigators Br Heart J 1978 40 1069 118 Coronary Drug Project Research Group Clofibrate and niacin in coronary heart disease JAMA 1975 231 360 81 Frick MH Elo O Haapa K et al Helsinki Heart Study primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia Safety of treatment changes in risk factors and incidence of coronary heart disease N Engl J Med 1987 317 1237 45 Manninen V Tenkanen L Koskinen P et al Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study Implications for treatment Circulation 1992 85 37 45 Rubins HB Robins SJ Collins D et al Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease 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