对乙酰氨基苯酚的合成新工艺研究__论文集论文

1 对乙酰氨基苯酚的合成新工艺研究 摘要摘要 对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药物 本课题研究了以 HZMS 5 分子筛 为催化剂 由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚 研究结果表明 合成对乙酰氨基酚过程中 最优条件下 HZMS 5 催化剂催化合成对乙酰氨基酚的 转化率可达 97 以上 选择性可达 87 以上 产率可达 86 以上 关键词 关键词 对苯二酚 乙酰胺 对乙酰氨基酚 催化 合成对苯二酚 乙酰胺 对乙酰氨基酚 催化 合成 对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药物 其解热作用缓慢而持久 与阿斯匹林相比 具 有刺激性小 极少有过敏反应等优点 此外 它还可用于药物扑炎痛的合成 以及作为有机合 成中间体 照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等 1 随着对乙酰氨基酚新应用的不断发现 它的应用越来越广 市场非常畅销 我国生产 APAP 大都采用对硝基氯苯水解制对硝基酚 再经铁屑还原 酰化而得 该法不但成本高 且 铁泥及酸污染严重 操作复杂 收率较低 急需工艺改进 2 因此开发新的工艺提高其产量 减 少环境污染成为亟待解决的问题 而本研究开发以对苯二酚 乙酰胺为原料直接合成对乙 酰氨基酚的技术路线 其意义在于改进了从前的合成路线实现了真正意义上绿色合成 开 发原料易得 无副产物 工艺简单 节省能源 为对乙酰氨基酚的合成开辟新的方法 从 而为实现工业化奠定基础 极具推广和应用价值 3 6 本课题以 HZMS 5 为催化剂 采用一步法直接催化合成对乙酰氨基酚 主要通过考察催 化剂用量 反应原料配比 反应温度 反应时间等因素来确定最佳反应条件 并利用气相 质谱联用技术对产品进行定性 以气相色谱技术分析对乙酰氨基酚的产率 1 实验部分 1 1 实验仪器实验仪器 气相 质谱联用仪 GC MS 2010 毛细管色谱柱 Rtx 5 30 m 0 32 mm 0 25 m 气相色谱仪 GC2014 毛细管色谱柱 Rtx 1 30 m 0 32 mm 0 25 m 2 2 实验药品实验药品 对苯二酚 乙酰胺 无水乙醇 ZMS 5 均为分析纯 药品使用前未经进一步纯化 3 3 反应原理反应原理 2 OH OH CH3 C O NH2 Cat NHCOCH3 OH H2O 4 4 实验步骤实验步骤 4 14 1 催化剂的制备催化剂的制备 4 1 14 1 1 H BEAH BEA 催化剂的制备催化剂的制备 称取 20 g 硝酸胺 500 ml 去离子水于 500 ml 圆底烧瓶中 再加入 10 g BEA 分子筛 催化剂 在室温下使用电磁搅拌器连续搅拌 3 h 抽滤得滤饼 烘干 与 20 g 硝酸胺 500 ml 去离子水加入 500 ml 圆底烧瓶中 室温下电磁搅拌器连续搅拌 3 h 继续抽滤得滤 饼 烘干 与 20 g 硝酸胺 500 ml 去离子水加入 500 ml 圆底烧瓶中 室温下电磁搅拌器 连续搅拌 3 h 抽滤得滤饼 105 下干燥 2 h 再高温炉中 550 下培烧 15h 后置干燥 器内备用 即得 0 5 mol l 的 H BEA 分子筛催化剂 4 1 24 1 2 HZMS 5HZMS 5 催化剂的制备催化剂的制备 称取 20 g 硝酸胺 500 ml 去离子水于 500 ml 圆底烧瓶中 再加入 10 g ZMS 5 分子 筛催化剂 在室温下使用电磁搅拌器连续搅拌 3 h 抽滤得滤饼 烘干 与 20 g 硝酸胺 500ml 去离子水加入 500 ml 圆底烧瓶中 室温下电磁搅拌器连续搅拌 3 h 继续抽滤得滤 饼 烘干 与 20 g 硝酸胺 500 ml 去离子水加入 500 ml 圆底烧瓶中 室温下电磁搅拌器 连续搅拌 3 h 抽滤得滤饼 105 下干燥 2 h 再高温炉中 550 下培烧 15 h 后置干燥 器内备用 即得 0 5 mol l 的 HZMS 5 分子筛催化剂 4 24 2 催化合成对乙酰氨基酚催化合成对乙酰氨基酚 在高压反应釜中加入一定量的原料 对苯二酚和乙酰胺 和催化剂 HZMS 5 分子筛 后把反应釜拧紧 将高压反应釜放入高温炉中 对其加热 每次都要根据实验要求确定温度 和时间 待冷却后 把反应好的高压釜起开 加入少量乙醇溶解 然后把反应液进行减压 抽滤 将滤饼干燥保留 收集滤液 并将其编号 并用薄层色谱法进行分析 色谱 质谱测定 结构 最后用气相色谱确定产率 4 34 3 分析分析 产物组成用毛细管气相色谱柱 Rxt 1 30 m 0 32 mm 0 25 m 氮气作为载气 采 用程序升温 用 GC2014 气相色谱仪进行定量分析 7 2 结果与讨论 3 本实验从多方面考察了 HZMS 5 直接催化合成对乙酰氨基酚的选择性及产物的收率 其 中包括 催化剂的用量 反应时间 反应的原料配比 反应温度等 从而进一步确定了最 佳工艺条件 9 1 1 催化剂用量的影响催化剂用量的影响 固定原料苯二酚 0 01 mol 乙酰胺 0 015 mol 反应温度 300 反应时间 2 5 h 的 条件下 研究了催化剂用量对对乙酰氨基酚产率的影响 结果见图 1 通过分析图 1 我们可以得出 随着催化剂用量增加 对乙酰氨基酚的选择性略微呈 现下降趋势 而转化率逐渐上升 但整体上产物产率呈现上升趋势 当 HZMS 5 催化剂用量 为 30 时 产物转化率达 90 以上 基于对产物产率及原料经济的考虑 我们选择催化剂用 量为 30 作为最佳实验用量 图 1 催化剂用量对产率的影响 图 2 物料比对产率的影响 2 2 原料配比的影响原料配比的影响 在 HZMS 5 催化剂用量 30 反应温度 300 反应时间 2 5 h 的条件下 研究了不同 原料比对对乙酰氨基酚产率的影响 实验结果见图 2 通过对图 2 的分析 我们得出结论 乙酰胺作为原料 浓度增加有利于反应进行 增 加反应原料中乙酰胺的量 产物对乙酰氨基酚的选择性呈现上升趋势 而转化率及产率也均 呈现上升趋势 当对苯二酚与乙酰胺配比为 1 3 0 时 产物的转化率近 100 因此 基 于对原料经济的考虑 本实验中选择最佳原料配比为 1 3 0 3 3 反应温度的影响反应温度的影响 固定原料苯二酚 0 01 mol 乙酰胺 0 03 mol HZMS 5 催化剂用量 30 反应时间 2 5 h 条件下 研究了反应温度对对乙酰氨基酚产率的影响 实验结果见图 3 51015202530 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield D C B selectivity mol Catalyst amount 0 51 01 52 02 53 0 40 50 60 70 80 90 100 40 50 60 70 80 90 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield C D B selectivity mol material ratio 4 由图 3 我们不难看出 反应温度对催化剂的活性有一定的影响 随着反应温度的升高 产物对乙酰氨基酚的选择性呈现下降趋势 而其转化率及产率则先随之增加到一定高度后 又呈现下降趋势 当温度达 300 时 产品的转化率及产率达到最高点 因此 我们将 300 作反应的最佳温度 图 3 反应温度对产率的影响 图 4 反应时间对产率的影响 4 4 反应时间的影响反应时间的影响 固定原料苯二酚 0 01 mol 乙酰胺 0 03 mol HZMS 5 催化剂用量 30 反应温度 300 条件下 研究了反应时间对对乙酰氨基酚产率的影响 实验结果见图 4 由图 4 可以看出 反应时间对催化剂活性的的影响很大 产物对乙酰氨基酚的选择性 随着反应时间的增加呈现下降趋势 这是由于反应时间越长其副产物就越多 而产物的转 化率及产率则随着反应时间的增加而增加 当 2 5 h 后产物的转化率及产率近趋于平衡状 态 经过综合分析 确定反应时间以 2 5 h 为佳 3 结论 通过对实验整体的进一步分析 我们得出结论 催化剂的用量及物料比因素对反应有 显著影响 经工艺条件的优化 确定了最优实验条件为催化剂用量 30 原料配比为 1 3 0 反应温度 300 反应时间 2 5 h 在最优条件下产物转化率达到 97 以上 选择 性可达 87 以上 产率可达 86 以上 研究中 由于此反应易发生氧化反应 因此应在氮气存在下进行反应 而在利用 HZMS 5 分子筛为催化剂催化合成对乙酰氨基酚反应方面也仍有待更深入的研究 参考文献 290295300305310 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield D B C selectivity mol Temperature 0 51 01 52 02 53 0 20 0 20 40 60 80 100 20 0 20 40 60 80 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield D BC selectivity mol time h 5 1 严新焕 许丹倩 怀哲明 等 扑热息痛合成工艺研究 J 中国现代应用药学志 2000 17 1 32 33 2 魏昭云 樊明月 陈自诚 合成扑热息痛新路线的研究 I 对羟基苯乙酮肟的合成研究 J 安庆师范学院学报 自然科学版 1997 3 3 42 43 3 谢剑华 李光平 鲁晟 扑热息痛的又一合成路线 J 中国医药工业杂志 1999 30 7 294 301 4 方岩雄 杨宗锦 牛凯 等 一步法合成对乙酰氨基酚工艺条件研究 J 广东化工 1998 1 1 14 15 5 方岩雄 牛凯 熊凌姝等 对乙酰氨基酚的合成与生产 J 精细化工 1997 14 5 49 51 6 李平 李敏 HPLC 法测定复方对乙酰氨基酚注射液的含量 J 中国药师 2002 5 1 33 34 7 赵志强 陈礼明等 血液中对乙酰氨基酚复方制剂的气相色谱测定法 J 职业与健康 2008 24 11 1049 1050 8 周昆 周清明 林跃平等 气相色谱 质谱联用技术及其在烟草中应用研究进展 J 作 物研究 2007 21 5 755 757 9 Davenport Kenneth G Hilton Charles B Process for producing N acyl hydroxy aromatic amines P US 4524217 1985 10 Fruchey O Stanley Horlenko Theodore Fritch John R etal Production of Acet aminophen P EP 0469742 Feb 05 1992 A new process of synthesis of Acetaminophen Wang Qiang Wang Jun Abstract Acetaminophen is a commonly used antipyretic analgesic drugs The topic uses HZMS 5 as catalyst takes the hydroquinone acetamide as raw materials to directly catalysis synthesis acetaminophen The results of synthesis of acetaminophen indicated that us