心血管系统常见疾病的药物治疗

第十章心血管系统常见疾病 一 高血压病的药物治疗二 高脂血症的药物治疗 靳国防2017 02 23 第一节高血压病的药物治疗 血压是指血管内的血液对于单位面积血管壁的侧压力 也即压强 动脉血压是指动脉血管内血液对管壁的压强 心室收缩时 主动脉压急剧升高 在收缩期的中期达到最高值 这个血压值成为收缩压 心室舒张时 主动脉压下降 在心舒末期动脉血压的最低值为舒张压 收缩压和舒张压的差值成为脉搏压 简称脉压 我国健康青年人在安静状态时的收缩压为100 120mmHg 舒张压为60 80mmHg 脉搏压为30 40mmHg 人体的动脉血管是一个闭合的管道系统 在这个管道系统中 心脏是血液循环中的压力泵 心 脑 肾是三个重要的生命器官 一 正常血压值 国内采用1999年世界卫生组织及世界高血压联盟关于高血压的诊断和分级标准 理想血压 收缩压 120mmHg 舒张压 80mmHg 正常高限 收缩压130 139mmHg 舒张压85 89mmHg 1级高血压 收缩压140 159mmHg 舒张压90 99mmHg 亚组 临界高血压 收缩压140 149mmHg 舒张压90 94mmHg 2级高血压 收缩压160 179mmHg 舒张压100 109mmHg 3级高血压 收缩压 180 舒张压 110mmHg 单纯收缩期高血压收缩压 140mmHg 亚组 临界收缩期高血压 收缩压140 149mmHg 舒张压 90mmHg 二 影响动脉血压的因素 心脏每搏输出量 一般情况下 收缩压的高低主要反映心脏每搏输出量的多少 心率 由于心舒期缩短 在心舒期内流出动脉系统的血量减少 故心舒期末主动脉内存留的血量增多 舒张压升高 外周阻力 一般情况下 舒张压的高低主要反映外周阻力的大小 外周阻力的改变 主要是骨骼肌和腹腔器官阻力血管口径的改变引起 另外 血液黏滞度也影响外周阻力 主动脉和大动脉的顺应性 老年人的动脉管壁硬化 顺应性变小循环血量和血管系统容量的比例 失血后 循环血量减少 动脉血压降低 三 临床表现 长期高血压可表现为小动脉中层平滑肌增殖和纤维化 管壁增厚和管腔狭窄 导致重要靶器官如心 脑 肾等器官缺血 也是促进动脉粥样硬化形成和发展的重要因素之一 具体表现在心脏 脑 肾脏 视网膜的病变 1 心脏损害 长期高血压 心脏做功增加 心脏可出现代偿性肥厚或扩大 形成高血压心脏病 进一步发展 心脏会因过度劳而出现心功能衰竭 另外 长期高血压会引起冠状动脉病变 同时血压增高会增加心肌耗氧 加重心肌缺血 引发心绞痛 甚至心肌梗塞 2 脑血管损害 高血压可使脑血管发生硬化 痉挛 狭窄 出现头晕 肢体功能障碍等脑缺血性病变 如脑梗塞 包括腔隙性梗塞 短暂性脑缺血等 如血压突然升高 会引起高血压脑病 高血压危象 甚至脑出血危险病情 3 肾脏损害 肾脏血管发硬化 狭窄等病变时 可引起肾脏损害与功能障碍 尿中出现蛋白 红细胞 管型等 肾功能可逐渐减退 引起肾功能衰竭 尿毒症 4 高血压对眼底损害 高血压还会引起视网膜动脉痉挛 硬化与狭窄 使视网膜发生出血 渗出 严重时出现视乳头水肿 可引起视物不清 视物变形等视觉障碍 以上高血压所引起的危害 是综合而言的 具体到每个高血压病人来说 高血压的危害与病情危险 要根据病史的长短 病情的轻重 心脑血管危险因素 如高血压 糖尿病 高血脂等 的多少 个人的体质等综合决定 肾血管高血压图 四 高血压的测量与相关检查 1 通过听诊测量 为了测量准确 至少应测量2次 2 体格检查 3 实验室检查和其他诊断步骤 五 高血压的治疗 一 药物治疗目标抗高血压治疗的最终目标是减少心脑血管和肾脏疾病的发生率和死亡率 多数高血压患者 特别是50岁以上者 收缩压 SBP 达标时 舒张压 DBP 也会达标 治疗重点应放在SBP达标上 血压达到 140 90mmHg能减少心血管疾病 CVD 并发症 有糖尿病或肾病的高血压患者 降压目标是 130 80mmHg 二 生活方式调整健康的生活方式对预防高血压非常重要 是治疗高血压必不可少的部分 降低血压的主要生活方式调整包括 超重和肥胖者应减轻体重 采用终止高血压膳食疗法 即提倡富含钾和钙的饮食方法 减少钠的摄入 增加体力活动 限制饮酒 调整生活方式能降低血压 提高降压药物的疗效 降低心血管危险 三 药物治疗 1 利尿剂 2 适应证 适用于轻 中度高血压 1 分类 噻嗪类 氢氯噻嗪 甲氯噻嗪 多噻嗪 吲达帕胺 袢利尿药 呋塞米 托尔塞米和布美他尼 保钾利尿药 螺内酯 氨苯蝶啶和阿米洛利 3 不良反应 低血钾症和影响血脂 血糖和血尿酸代谢 往往发生在大剂量时 其它不良反应主要是乏力及尿量增多 4 禁忌证 痛风者禁用 保钾利尿剂可引起高血钾 肾功能不全者禁用 2 肾上腺素受体阻滞剂 3 不良反应 4 禁忌证 受体阻滞剂的抑制心功能 还会增加气道阻力 增加胰岛素抵抗 掩盖降糖治疗过程中的低血糖症 用药时应予以注意 急性心力衰竭 支气管哮喘 病态窦房结综合征 房室传导阻滞和外周血管病等 3 钙通道阻滞剂 1 分类 二氢吡啶类 氨氯地平 非洛地平 硝苯地平 尼群地平和尼莫地平等 非二氢吡啶类 维拉帕米和地尔硫卓 2 适应证 长期控制血压的能力和服药依从性较好 对嗜酒患者也有明显降压作用 可用于合并糖尿病 冠心病或外周血管病患者 4 禁忌证 非二氢吡啶类抑制心肌收缩力自律性和传导性 不宜在心力衰竭 窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者中应用 3 不良反应 在开始治疗阶段反射性交感神经活性增强 尤其在使用短效制剂时 引起心率增快 面部潮红 头痛 下肢水肿等 4 血管紧张素转换酶抑制剂 分类 卡托普利 依那普利 贝那普利 赖诺普利 西拉普利 培朵普利 雷米普利和福辛普利 适应证 3 不良反应 对肥胖 糖尿病和心脏 肾脏靶器官受损的高血压患者具有较好的疗效 特别适用于伴有心力衰竭 心肌梗死后 糖耐量减退或糖尿病 肾病的高血压患者 刺激性干咳发生率约10 20 可能与体内缓激肽增多有关 停药后消失 血管性水肿 较少发生 高血钾症 4 禁忌证 妊娠妇女 高血钾症和双侧肾动脉狭窄患者禁用 5 血管紧张素 受体拮抗 ARB 分类 常用制剂氯沙坦 缬沙坦 伊贝沙坦 替米沙坦和坎地沙坦 2 适应证 对肥胖 糖尿病和心脏 肾脏靶器官受损的高血压患者具有较好的疗效 特别适用于伴有心力衰竭 心肌梗死后 糖耐量减退或糖尿病 肾病的高血压患者 禁忌证 妊娠妇女 高血钾症和双侧肾动脉狭窄患者禁用 3 不良反应 直接与药物有关的不良反应很少 六 抗高血压药物的治疗选择 1 降压药的联合应用两种降压药联合 降压作用机制应具有互补性 具有相加的降压作用 并可相互抵消或减轻不良反应 ACEI或ARB加噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类钙通道阻滞剂加ACEI或ARB 钙通道阻滞剂加噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类钙通道阻滞剂加 受体阻滞剂 2 特殊人群的降压治疗 老年人 老年人血压应降至150 90mmHg以下 过低血压会引起头晕 跌倒等问题 老年高血压降压治疗应强调收缩压达标 同时应避免过度降低血压 在能耐受降压治疗前提下 逐步降压达标 应避免过快降压 CCB ACEI ARB 利尿剂或 受体阻断剂都可以考虑选用 儿童青少年 ACEI或ARB和CCB在标准剂量小较少发生不良反应 通常作为首选的儿科抗高血压药物 利尿剂 受体阻断剂和 受体阻断剂因为不良反应的限制多用于青少年严重高血压患者的联合用药 妊娠高血压 血压 150 100mmHg时应开始药物治疗 治疗目标是将血压控制在130 140 80 90mmHg 常用降压药有硫酸镁 甲基多巴 拉贝洛尔 美托洛尔 氢氯噻嗪及硝苯地平 硫酸镁是治疗严重先兆子痫的首选药物 3 高血压急症和亚急症的药物治疗硝普钠可用于各种高血压急症 硝酸甘油主要用于急性心力衰竭或急性冠脉综合征时高血压急症 尼莫地平主要用于高血压危象或急性脑血管病时高血压急症 4 选择抗高血压药物时应考虑的其他问题 1 抗高血压药物对其他伴随疾病的影响噻嗪类利尿剂有助于延缓骨质疏松患者的矿物质脱失 受体阻滞剂可治疗心房快速房性心律失常 心房颤动 偏头痛 甲亢 特发性震颤或手术期高血压 CCB治疗雷诺综综合症和某些心律失常 受体阻滞剂可治疗前列腺疾病 2 个体化治疗有功功率原则 逐步降压 个体化用药 单药开始 阶梯式加药 联合用药优于大剂量单一用药 用药需足量 不骤停或突然撤药 大多数患者需终身用药 降压药物应对患者智力 体力 精神状况 情绪与性生活无明显的影响 第二节高脂血症及药物治疗 一 血脂总论血脂 血脂是血浆中的胆固醇 甘油三酯 TG 和类脂如磷脂等的总称 与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG 其他还有游离脂肪酸 FFA 和磷脂等 循环血液中的胆固醇和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白 ap 结合形成脂蛋白 才能被运输至组织进行代谢 血脂异常通常指血浆中胆固醇和 或 TG升高 俗称高脂血症 实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常 应用超速离心方法可将血浆脂蛋白分为 乳糜微粒 chylomicron CM 极低密度脂蛋白 verylowdensitylipoprotein VLDL 中间密度脂蛋白 intermediatedensitylipoprotein IDL 低密度脂蛋白 lowdensitylipoprotein LDL 和高密度脂蛋白 highdensitylipoprotein HDL 各类脂蛋白的物理特性 主要成分 来源和功能列于表 血浆脂蛋白的特性及功能 血脂异常分类 从病因出发可将高脂血症分为两类 1 原发性高脂血症 是基因缺陷或基因突变引起的脂质代谢紊乱性疾病 2 继发性高脂血症 是某些确定疾病的临床表现之一 如糖尿病 肾病综合症等 从实用角度出发 血脂异常可进行简易的临床分型 表 我国血脂合适水平 血脂异常危险分层方案 注 其他危险因素包括年龄 男 45岁 女 55岁 吸烟 低HDL C 肥胖和早发缺血性心管病家族史 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL C值及其目标值 二 高脂血症的药物治疗 血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病 所以应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素 结合血脂水平进行全面评价 以决定治疗措施及血脂的目标水平 由于血脂异常与饮食和生活方式有密切关系 所以饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施 无论是否进行药物调脂治疗都必须坚持控制饮食和改善生活方式 根据血脂异常的类型及治疗需要达到的目的 选择合适的调脂药物 需要定期进行调脂疗效和药物不良反应的监测 在决定采用药物进行调脂治疗时 需要全面了解患者患冠心病及伴随的危险因素情况 在进行调脂治疗时 应将降低LDL C作为首要目标 常用抗高血脂药物 临床上供选用的调脂药物可分为5类 1 他汀类 2 贝特类 3 烟酸类 4 树脂类 5 胆固醇吸收抑制剂 6 普罗布考 7 n 3脂肪酸 1 他汀类 他汀类 Statins 也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A 3 hydroxy 3 methylglutaryl coenzymeA HMG CoA 还原酶抑制剂 具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性 继而上调细胞表面LDL受体 加速血浆LDL的分解代谢 此外还可抑制VLDL的合成 因此他汀类药物能显著降低TC LDL C和apoB 也降低TG水平和轻度升高HDL C 此外 他汀类还可能具有抗炎 保护血管内皮功能等作用 这些作用可能与冠心病事件减少有关 国内已上市的他汀类药物有 洛伐他汀 lovastatin 辛伐他汀 simvastatin 普伐他汀 pravastatin 氟伐他汀 fluvastatin 和阿托伐他汀 atorvastatin 瑞舒伐他汀 rosuvastatin 正在进行临床研究的有匹他伐他汀 pitavastatin 他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较 现有他汀类药物降低LDT C水平30 40 所需剂量 标准剂量 与他汀类药物代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂 他汀类临床应用注意事项及安全性评价 大多数人对他汀类药物的耐受性良好 副作用通常较轻且短暂 包括头痛 失眠 抑郁 以及消化不良 腹泻 腹痛 恶心等消化道症状 有0 5 2 0 的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶 ALT 和天冬氨酸氨基转移酶 AST 升高 且呈剂量依赖性 由他汀类药物引起并进展成肝功能衰竭的情况罕见 减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落 当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后 转氨酶常不一定再次升高 胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类药物的禁忌证 他汀类药物可引起肌病 包括肌痛 肌炎和横纹肌溶解 同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用 在启用他汀类药物时 要检测肝转氨酶 ALT AST 和CK 治疗期间定期监测复查 轻度的转氨酶升高 少于3 ULN 并不看作是治疗的禁忌证 无症状的轻度CK升高常见 2 贝特类 亦称苯氧芳酸类药物 药理作用 此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体 PPAR 刺激脂蛋白脂酶 LPL apoAI和apoA 基因的表达 以及抑制apoC 基因的表达 增强LPL的脂解活性 有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白 降低血浆TG和提高HDL C水平 促进胆固醇的逆向转运 并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变 非诺贝特 片剂0 1g 3次 d 微粒化胶囊0 2g 1次 d 苯扎贝特0 2g 3次 d 吉非贝齐0 6g 2次 d 贝特类药物平均可使TC降低6 15 LDL C降低5 20 TG降低20 50 HDL C升高10 20 其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症 常见不良反应为消化不良 胆石症等 也可引起肝脏血清酶升高和肌病 绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病 吉非罗齐虽有明显的调脂疗效 但安全性不如其他贝特类药物 由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病 应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶 以策安全 3 烟酸类 烟酸属B族维生素 当用量超过作为维生素作用的剂量时 可有明显的降脂作用 烟酸的降脂作用机制尚不十分明确 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关 已知烟酸增加apoAI和apoA 的合成 烟酸缓释片常用量为1 2g 1次 d 一般临床上建议 开始用量为0 375 0 5g 睡前服用 4周后增量至1g d 逐渐增至最大剂量2g d 烟酸可使TC降低5 20 LDL C降低5 25 TG降低20 50 HDL C升高15 35 适用于高甘油三酯血症 低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症烟酸的常见不良反应有颜面潮红 高血糖 高尿酸 或痛风 上消化道不适等 这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风 相对禁忌证为溃疡病 肝毒性和高尿酸血症 缓释型制剂的不良反应轻 易耐受 4 胆酸螯合剂 碱性阴离子交换树脂 在肠道内能与胆酸呈不可逆结合 因而阻碍胆酸的肠肝循环 促进胆酸随大便排出体外 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收 通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体 加速LDL血液中LDL清除 结果使血清LDL C水平降低 常用的胆酸螯合剂有考来烯胺 每日4 16g 分3次服用 考来替泊 每日5 20g 分3次服用 胆酸螯合剂可使TC降低15 20 LDL C降低15 30 HDL C升高3 5 对TG无降低作用甚或稍有升高 胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适 便秘 影响某些药物的吸收 此类药物的绝对禁忌证为异常 脂蛋白血症和TG 4 52mmog L 400mg dl 相对禁忌证为TG 2 26mmog L 2OOmg dl 5 胆固醇吸收抑制剂 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 ezetimibe 口服后被迅速吸收 且广泛的结合成依折麦布 葡萄糖苷酸 作用于小肠细胞的刷状缘 有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收 由于减少胆固醇向肝脏的释放 促进肝脏LDL受体的合成 又加速LDL的代谢 常用剂量为1Omg d 使LDL C约降低18 与他汀类合用对LDL C HDL C和TG的作用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全性和耐受性良好 最常见的不良反应为头痛和恶心 CK和ALT AST和CK升高超过3 ULN以上的情况仅见于极少数患者 考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55 故二者不宜同