抗A硬化药教学教案

抗A硬化药教学教案 第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药（Lipidemic-modulating Drugsand AntiatheroscleroticDrugs）动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）主要表现:受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。 第一节调血脂药血脂胆固醇,(cholesterol,Ch)三酰甘油,(triglyceride,TG)磷脂(phospholipid,PL)游离脂肪酸,(free fattyacid,FFC)游离胆固醇（FC）总胆固醇（TC）胆固醇酯（CE）血脂与载脂蛋白(apoprotein,apo)结合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）。 脂蛋白分类（根据超速离心及电泳分离而分）乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）促进动脉硬化因素TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoBHDL、apoA调血脂药的作用1LDL、VLDL、TC、TG、apoB2HDL、apoA 一、主要降低TC和LDL的药物（一）他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)（二）胆汁酸结合树脂（三）酰基辅酶A A胆固醇酰基转移酶抑制药药物洛伐他汀（Lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）药理作用调血脂作用?降低LDL-C、TC、TG?轻度升高HDL HMG-CoA还原酶胆固醇LDL受体表达血中LDL，IDL apoB-100VLDL合成MVA HMG-CoA作用机制洛伐他汀等非调血脂作用?改善血管内皮功能?抑制VSMCs增殖和迁移?减少动脉管壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成?降低血浆C反应蛋白?抑制单核细胞-巨噬细胞的粘附和分泌功能?抑制血小板聚集，提高纤溶活性洛伐他汀效果1080mg/日，4周TC30.0%，LDL-C37.9%TG20.1%，HDL-C3.0%应用首选原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、a、b、型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症。 Adverse reactions一般耐受良好,无严重不良反应。 胃肠反应，肌痛、头痛、无力，皮肤潮红2%肝或肾功能异常，不严重。 老人适当减量。 孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用。 与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素A合用，易引起急性肾功能衰竭及骨骼肌溶解症。 （二）胆汁酸结合树脂药物考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺)考来替泊(Colostipol，降胆宁)Pharmacological actions1降低血浆TC、LDL-C2不影响血浆HDL Mechanism of action在肠道与胆汁酸结合（1.6g考来烯胺结合100mg胆盐）?胆汁酸吸收减少?阻滞胆汁酸在肠道的重吸收?肝Ch转化为胆汁酸?肝细胞表面LDL受体活性增强?LDL-Ch进入细胞，降低血中TG，LDL-Ch?继发性激活HMG-CoA还原酶机制制Clinical uses用于a型高脂血症（LDL、CE）3806名男性，追踪7.4年，24g/日TC及LDL-C分别13.4%及20.3%非致死性心肌梗塞19%结论TC1%，冠心病危险2%不良反应1恶心、腹胀、便秘（2周后大都消失）。 2脂溶性Vit缺乏（长期用）。 3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类吸收（用药前1h或4h后服）。 (三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药甲亚油酰胺(melinamide)?抑制ACAT,降低血浆及组织的Ch。 ?阻滞细胞内Ch向CE转化，?减少外源性Ch吸收，?阻滞Ch在肝形成VLDL，?阻滞外周组织CE蓄积和泡沫细胞形成。 ?适用于型高脂蛋白血症。 二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类氯贝丁酯（Chlofibrate，安妥明）吉非贝齐（Gemfibrozil）非诺贝特（Fenofibrate）苯扎贝特（Bezafibrate）Pharmacological actions1.降低血浆VLDL与TG TG5055%，VLDL相应（用药34周）2.轻度TC及LDLLDC10%3.HDL1520%4.抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘度、纤溶酶活性Mechanismofaction1.肝合成与分泌TG、VLDL；2.脂蛋白脂酶活性，促进CM、VLDL分解；3.HDL合成，减慢HDL清除；4.清除LDL颗粒。 Clinical uses治疗a、型（TG、VLDL、IDL为主）高脂血症。 有报导12周TG、TC及HDL-C C分别为53%、19.4%、26.8%。 不良反应较轻。 胃肠反应，食欲不振，恶心、腹胀等；其次为乏力、头痛、皮疹、阳痿、脱发、视物模糊、血象异常。 偶见肌痛，尿素氮、转氨酶升高。 （二）烟酸（Nicotinic Acid）药理作用1主要血浆TG、VLDL2050%（14天）2长期用药胆固醇57天HDL-C机制1脂肪酶活性脂肪组织分解血游离脂肪酸肝合成三酰甘油2胆固醇从肠道排出3细胞PGI 2、TXA2抑血小板聚集、舒张血管管Uses、型高脂血症长期应用能冠心病发作次数、死亡率不良反应皮肤潮红、瘙痒等:由PGs介导，Aspirin可胃肠症状大剂量血糖、尿酸、肝功能异常 三、降低LP(a)的药物?LP(a)的作用?LP(a)与纤溶酶原相似，抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成；?LP(a)促进单核细胞向内皮黏附，参与泡沫细胞的形成。 ?可降低LP(a)的药物?烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素等。 第二节抗氧化剂血管内皮损伤氧自由基促促A粥样硬化对LDL进行氧化修饰抗氧化剂普罗布考、VitC、VitE普罗布考（Probucol，丙丁酚）ox-LDL:损伤血管内皮阻滞内皮下单核细胞转化的巨噬细胞返回血流巨噬细胞摄取ox-LDL转化为泡沫细胞促进VSMCs增值和迁移泡沫细胞脂质积累形成斑块导致血小板聚集，血栓形成药理作用1血脂、TC25%、LDL-C1015%、HDL-C30%2抗A粥样硬化作用A.阻滞A粥样硬化先天性高脂血症兔实验从2月龄开始用药1.5年处死主A粥样硬化复盖率用药23.0，对照87.7B促A粥样硬化消退从8月龄开始用药，经6个月后处死用药38.1，对照82.7普罗布考与脂蛋白结合，阻滞细胞氧自由基对对LDL进进行的氧化修饰应应用家族性高胆固醇血症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。 有报告称促A粥样硬化消退，使冠心病发病率。 不良反应胃肠反应10%；偶见嗜酸球、感觉异常、血管神经性水肿；偶见QT延长、对心肌损伤、心室自律性者禁用。 不宜与能延长QT的洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等合用。 第三节多烯脂肪酸类(polyenoic fattyacids)也称多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids,PUFAs)有有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位置不同，可分n- 3、n-6二大类。 (一)n-3类药物二十碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）（海藻、海鱼、贝壳类）?调血脂作用?降低TG、VLDL-TG，升高HDL，apoA/apoA?非调血脂作用?改善血液流变学取代AA行程TXA3，减弱TXA2的作用，合成的PGI3仍有PGI2的作用，抑制血小板聚集，扩张血管。 ?抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄本类药抑制血小板衍生生长因子和血小板活化因子的产生，因而抑制血管重构。 ?红细胞上EPA和DHA含量增多，增加红细胞的变形性，改善微循环。 ?增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎症反应，稳定斑块，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。 临床应用n-3PUFAs（包括鱼油及纯EPA、DHA）作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。 患者有TG、高血压与糖尿病更适宜。 不良反应少可致出血时间。 (二)n-6类n-6类亚油酸、-亚麻酸（含18个C原子）存于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中。 成药脉通、益寿宁、月见草油(亚油酸70%，亚麻酸酸6%9%)。 疗效防治动脉硬化，但作用较弱。 第四节粘多糖和多糖类保护动脉内皮细胞，对防止动脉粥样硬化有重要意义硫酸多糖（Polysaharide Sulfate）药物肝素（Heparin）硫酸软骨素A（Chondroitin SulfateA）硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌细胞增生。 降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL。 速效救心丸【主要成