第二十五章-抗高血压药

第二十五章 抗高血压药（Antihypertensive agents ） 【授课时间】 2010年4月2126日 【授课对象】 五年制临床医学本科【授课教师】 段小毛 【授课时数】 2学时【目的与要求】 1.掌握抗高血压药的分类和各类代表药；2.掌握第一线抗高血压药的降压作用特点、作用机制、主要不良反应；3.了解金典降压药物的特点及应用；4.理解、熟悉高血压药物治疗的新概念【授课重点】抗高血压药的分类和各类代表药及第一线抗高血压药的降压作用特点、作用机制。【授课难点】各类抗高血压药物的作用机制。 【教学内容】一、概述 高血压:以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。1999年WHO将高血压定义为： 在未服抗高血压药时，收缩压140mmHg或舒张压90mmHg。 【分类】一般分为：原发性高血压 、继发性高血压按血压升高程度分：轻、中、重度高血压 或 、期高血压。【发病主要表现】 全身小动脉痉挛（早期）重要脏器供血减少功能障碍，器质性病变， 1.外周阻力 左心室负荷 左心室肥厚 、扩张 左心衰歇。 2.小动脉硬化 血压波动时痉挛 形成血栓或动脉破裂 偏瘫、失语神智不清。 3.肾细小动脉硬化狭窄 ；部分肾单位发生纤维化玻璃样变 部分肾单位发生代偿性肥大 失代偿肾功能不全，尿毒症。【高血压病的形成机制】主要是交感神经-肾上腺素系统、RAS兴奋学说【高血压的治疗】控制体重、低盐饮食、戒烟酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗 BP维持依赖于 外周血管阻力；心输出量 ；血容量三者为主要因素抗高血压药 降低外周阻力；减少心输出量；减少血容量第一节 抗高血压药分类 可分为五类：一类 利尿降压药，氢氯噻嗪等。二类 交感神经抑制药 1.中枢降压药：可乐定等。2.神经节阻断药：美加明、樟磺咪芬等。3.NA能N末梢阻滞药：利舍平和胍乙啶等。4.肾上腺素受体（、）阻断药：普萘洛尔、哌唑嗪等。三类 肾素-血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等 2.AT1受体阻断药，氯沙坦等 3.肾素抑制药，雷米克林等四类 钙拮抗药，硝苯地平等。五类 扩血管药1.直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠2.钾通道开放药，吡那地尔等第二节 常用抗高血压药一. 利尿降压药 （为基础降压药）【降压机制】1.初期（2-3 w）：排钠利尿 细胞外液和血 心输出量 Bp2.长期（2-3w后）：体内轻度缺Na+ 小动脉壁细胞Na+Na+- Ca2+双向交换机制 细胞内Ca2+血管平滑肌对 NA 等缩血管物质反应性 血管扩张BP。但可增高血浆肾素活性常用噻嗪类氢氯噻（HCT）【临床应用】 一线抗高血压药 1.轻度高血压，单独应用（25mg） 2.中、重度高血压，与其他药联用； 3.高血压危象或合并有氮质血症、尿毒症等急性严重高血压可选用呋噻米等强效利尿药。【不良反应】 长期应用应注意低Na+、低K+、低Mg2+和脂质代谢及糖代谢异常等不良反应。(脂质代谢异常者用吲哒帕胺）钙拮抗药（CCB） 【降压机制】 L-型Ca2+通道阻滞【药物】 硝苯地平 (短效) 尼群地平 (中效) 拉西地平 （长效） 氨氯地平 (长效)【不良反应】 反射性交感兴奋、RAAS激活、头痛、眩晕、心悸等.常用药物 硝苯地平（nifedipine，心痛定）特点： 1. 作用快，强，较久 2. 反射性加快心率，肾素活性 3. 短效制剂长期用药可加重心肌缺血、增加心性猝死 4. 用于轻、中、重度高血压（用缓释片伲福达）及合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症、恶性高血压者。尼群地平，nitrendipine特点： 1.作用温和、持久 2.扩血管作用较Nif强， 3.各期高血压的治疗 4.不良反应与硝苯地平相似。氨氯地平(amlodipine，络活喜) 特点：1.作用出现缓慢，日服一次，口服后78d达稳态，68w达到最大降压效果。2.能减轻和逆转心室肥厚。 3.不宜用于急症。三受体阻断药 普萘洛尔(propranolol)【降压作用机制】 与阻断-R有关。 1.减少心输出量：阻断心脏1-R 。 2.抑制肾素分泌：阻断肾脏（肾球旁器）-R 肾素分泌RAAS形成 血管紧张素水平 。 3.抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的2-R NA释放。 4.中枢性降压 ：阻断血管运动中枢的-R 外周交感神经张力。 5.增加前列环素（PGI2）的合成。【临床应用】 （1）用于各型高血压，尤轻、中度高血压。 （2）用于：肾素活性高的高血压； 心输出量偏高的高血压； 伴有冠心病，心动过速，脑血管疾病的高血压。 （3）与利尿药或血管扩张药合用，治疗重度高血压。注意: 1.长期应用该类药物不能突然停药，以免诱发或者加重心绞痛，停药前1014天，宜逐步减量。 2.支气管哮喘、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。 阿替洛尔 选择性1受体阻断药，轻、中、重度高血压治疗。 拉贝洛尔 、受体阻断药，降压中等偏强， 起效快，用于中、重度高血压，i.v.用于高血压危象。 卡维地洛 、受体阻断药，长效，不影响脂代谢，用于轻、中度高血压及伴肾功能不全、糖尿病者。四、血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）ACEI作用特点:1.降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响； 2.可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构； 3.能增加肾血流量，保护肾脏；4.能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变； 5.久用不易产生耐受性。卡托普利 （captopril，巯甲丙脯酸、开博通）【药理作用】 抑制血管紧张素I 转化酶（ACE），使血管紧张素 I 转化为血管紧张素减少，降低外周阻力，血压降低。【降压机制】 1.抑制整体及血管局部ACE,减少Ang形成；2.抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应； 3.减少肾脏组织中Ang的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。 缓激肽 可激活血管内皮L-精氨酸及NO生成; 刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促进GS合成，增强扩血管效应。 【临床应用】治疗各期高血压 轻、中度高血压单用， ACEl药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压为首选 依那普利(enalapril)【特点】1. 口服后生成活性代谢物依那普利酸(enalaprilat，MK422) ，对 ACE 的抑制作用比卡托普利强约 10 倍。 2.作用出现较缓慢，口服后 68h 其作用达高峰，作用维持时间较长，可达 24h以上，因此可每日给药 1 次。五、血管紧张素受体（AT1）阻断药氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan) 厄贝沙坦（erbesartan) 坎替沙坦（candesantan）【特点】 受体水平阻断RAS, 对AT1有高度选择性，亲和力强，口服起效快，作用持久。 氯沙坦 (losartan)非肽类Ang受体拮抗药。【作用】 氯沙坦可选择性（竞争性）地与AT1 结合，阻断Ang引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。尚有增加尿酸排泄。【临床应用】 各型高血压，效能与依那普利相似， 50mg/次/日，即可有效控制血压。用药36 d可达最大降压效果。第三节 其他经典抗高血压药一交感神经抑制药中枢性抗高血压药1可乐定【作用】 .降压：中等偏强【降压机制】 1. 选择性激活延髓腹外侧核吻嘴端的I1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压，而其2-R兴奋作用与其镇静作用有关2. 其降压机制涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。3激动外周交感神经突触前膜的2-R及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少NA的释放。【临床应用】 1用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。2也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药【不良反应】 较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。 2.甲基多巴【作用特点】 （1）降压作用中等偏强（2）降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，特适用于伴肾功能不良的高血压患者。3.莫索尼定（第二代）【作用特点】选择性强，对2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。二血管扩张药直接舒张血管药1.肼屈嗪（hydralazine,肼苯达嗪）【特点】1. 为直接扩张小动脉，降低外周阻力的口服降压药，但存在降压反射，使心率、输出量，肾素活性、Na+、H20等 。 2.适用于中度高血压，不单用，常与受体阻断药联用。 3.有心悸、诱发心绞痛等不良反应，大剂量可引起全身性红斑狼疮样综合征（少用）。硝普钠 （sodium nitroprusside，亚硝基铁氰化钠)【药理作用】 对小动脉、小静脉均有扩张作用。【机制】 为亚硝基铁氰化钠与血管内皮细胞或红细胞接触时 释出NO 激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 cGMP 血管扩张 血压。【特点】 1.不能口服，仅供静注； 2.降压作用快、强、短，使用时需避光。【应用】 适用于高血压急症，如高血压危象，高血压脑病及伴有急梗或心衰的严重高血压。【不良反应】1. 静滴时可出现恶心、呕吐（过度降压）、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。 2.久用可引起硫氰化物中毒。 三、神经节阻断药 樟磺米芬、美卡拉明等四、1受体阻断药哌唑嗪(prazosin)，特拉唑嗪、多沙唑嗪等。【特点】1. 选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力，增加静脉容量而降压。 2.降压作用中等偏强。长期用药的特点：1.不加快心率； 2.可致体位性低血压；3.引起钠水潴留，增加血浆肾素活性；4.可改善脂质代谢。总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，高密度脂蛋白，对糖代谢无影响。 【应用】 用于轻、中度高血压，与利尿药、-R阻断药合用增效。 【不良反应】 主要是“首剂现象”。首剂现象：首次应用哌唑嗪患者可出现严重的体位性低血压，晕厥、心悸等，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生。将首次剂量减为0.5mg,并临睡前服用,可避免。1哌唑嗪【药理作用】 降压，中等，主要舒张小动脉及小静脉，降低外周阻力而降压。【临床应用】中度高血压及并发肾功能不良者。【不良反应】 首剂效应 减半，睡前服2特拉唑嗪：可用于前列腺肥大的治疗3.乌拉地尔：新型选择性1-R阻断药以上五类为一线抗高血压药物。五、NA能神经末梢阻滞药利舍平(reserpine)为代表：机制：主要是抑制囊泡膜上胺泵的功能，通过耗竭神经末梢递质而降压降压特点：缓慢、温和而持久。单用少，但作为复方仍在使用。 六、钾通道开放药机制； 可能是促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，促进K+外流，导致细胞膜超极化。结果 因电压依赖性Ca2 +通道难以激活，阻止了细胞外的Ca2+内流；药物：吡那地尔、米诺地尔 、尼可地尓 七、其他 1.前列环素合成促进药增加前列环素的合成，直接松弛血管平滑肌；对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用；2. 肾素抑制剂 依那克林（enalkiren), 雷米克林 (remikiren)3. 5-HT受体阻断药 酮色林（ketanserin) 与阻断5-HT2A受体和1受体有关；4.内皮素受体阻断剂 波生坦（bosentan) 第三节 高血压药物治疗的新概念（一）有效治疗与终生治疗 （目标BP138/83mmHg（二）保护靶器官 （三）平稳降压（四）联合用药 如：受体阻断药 + 二氢吡啶类钙拮抗药 ACE抑制药 +钙拮抗药【思考题】1. 钾