2015TEACH院内会波立维(缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗).pptxVIP

缺血性卒中长期二级预防 抗血小板治疗 sacn clo 15 04 0480 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价 目录 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价 目录 lancet2013 中国是全世界卒中发病率最高的国家之一 与蒙古 俄罗斯构成重要的发病带 2010年按年龄调整后的卒中发生率 每100 000患者 年 lancet 2014 383 9913 245 55 lancet2013 中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯 是世界卒中死亡的次高地带 2010年按年龄调整后的卒中死亡率 每100 000患者 年 lancet 2014 383 9913 245 55 gbd2010研究提示 卒中是我国第一位的死亡原因和致残原因 daly 残疾调整生命年 死亡原因 gbd 全球疾病负担 伤害及危险因素研究copd 慢性阻塞性肺部疾病 lancet2013 381 1987 2015 缺血性卒中患者1年内复发率为16 高危患者达20 stroke 2011 42 12 3619 20 esrs评分0 2分 esrs评分3 9分 中国国家卒中登记 cnsr 数据 来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者 随访1年 1年脑卒中复发率 中国国家卒中登记 cnsr 数据 2007 9 2008 8 n 11 384 在我国 高达40 的门诊卒中患者是复发性卒中 卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室 脑卒中百问2013 我国门诊卒中患者 二次以上复发性卒中40 在美国 每年795 000例新发卒中患者中 只有其中的25 为复发性卒中 所以 我国的脑卒中二级预防工作亟待加强 据2011年美国缺血性卒中和tia预防指南 stroke2011 42 227 276 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价 目录 血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用 脂质斑纹在10 20岁时即可发现 20 40岁后脂质斑发展成纤维斑块 最后形成动脉粥样硬化斑块 这一时期可有心绞痛 tia和间歇性跛行 但在血栓形成以前多无症状 斑块破裂后血小板活化 聚集形成血栓 致缺血性脑卒中 心梗或血管性猝死等 抗血小板治疗可预防血栓形成 防止血管性事件的发生 斑块破裂 血小板活化 临床神经病学杂志 2000 13 4 247 248 抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集 从而降低血栓的形成风险 amjmed1996 101 199 209 所以 各国指南一致推荐 抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分 asa aha 美国卒中协会 美国心脏协会eso 欧洲卒中组织apss 加拿大卒中协会 澳大利亚国家卒中基金会 nsf 一致推荐 1 中国医学前沿杂志 电子版 2011 3 3 84 932 stroke 2011 42 227 2763 guidelinesformanagementofischaemicstrokeandtransientischaemicattack20084 2007apsssecondarystrokeprevention5 nationalstrokefoundation clinicalguidelinesforstrokemanagement2010 需要注意的是 缺血性卒中患者长期面临高复发风险 0 1年1 2年2 3年3 4年4 5年 美国回顾性观察队列研究 纳入2603例缺血性卒中出院患者 随访5年 评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因 因卒中复发再入院发生率 stroke 2007 38 1899 1904 但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限 stroke2010 41 967 974 中国国内进行的前瞻性 多中心 注册研究 共入选4782例缺血性卒中患者 持续抗高血压 抗血小板和降脂治疗12个月 旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策 坚持抗血小板治疗百分比 p 0 001 而心血管病患者停用氯吡格雷后 血小板功能在第7天就可回复到基线水平 共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者 随机改为服用氯吡格雷75mg d或安慰剂 28天后 停用氯吡格雷 在停药后第7天 14天和28天测定adp活化的血小板功能指标 研究提示 血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平 血小板活化百分比 jamcollcardiol 2014 63 3 233 239 临床研究也提示 缺血性卒中患者停用氯吡格雷后 卒中再发及心血管事件风险也显著增高 cerebrovascdis2013 35 538 543 卒中再发率 氯吡格雷停药组停药7天 卒中再发率 氯吡格雷停药组停药30天 卒中 心梗和心血管死亡发生率 氯吡格雷停药组停药30天 p 0 001 p 0 002 p 0 001 事件发生率 单位 每1000患者 日 在profess事后分析研究中 坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0 11 1000患者 日 氯吡格雷停药后 停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍 停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多 卒中 心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5 3倍 且均具有统计学意义 n 7 864 n 2 176 一项随机 双盲 2 2析因试验 总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者 随机接受阿司匹林25mg 双嘧达莫200mgbid或氯吡格雷75mg 天 该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险 注 在氯吡格雷停药组中 不包括因发生终点事件而停药的患者 49 因不良反应终止 34 2 因依从性差终止 其他原因占26 8 所以 需要长期坚持抗血小板治疗 才能显著降低卒中复发风险 坚持抗血小板治疗 为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗处方未坚持治疗 前一次处方药服完后30天内未再配药 美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析 纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者 随访1 5年 评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响 坚持抗血小板治疗vs 未坚持治疗 p 0 0004 currmedresopin 2010 26 5 1023 30 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价 目录 各国指南均推荐阿司匹林为缺血性卒中二级预防的抗血小板治疗药物 apss指南指出 脑卒中二级预防首选氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫 阿司匹林只是可供选择的方案 asa aha 美国卒中协会 美国心脏协会eso 欧洲卒中组织apss 加拿大卒中协会 nsf 澳大利亚国家卒中基金会 1 中国医学前沿杂志 电子版 2011 3 3 84 932 stroke 2011 42 227 2763 guidelinesformanagementofischaemicstrokeandtransientischaemicattack20084 2007apsssecondarystrokeprevention5 nationalstrokefoundation clinicalguidelinesforstrokemanagement2010 然而 在缺血性卒中患者长期的抗血小板治疗中 单用阿司匹林就足够了吗 荟萃分析提示 单用阿司匹林预防卒中复发 仅有中等保护作用 且获益未能随剂量增加而增加 100mg d 300 325mg d 900mg d 10项研究荟萃分析 不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1 发生率下降 组间p 0 05 荟萃分析结果 阿司匹林降低整个事件风险为13 95 ci 6 19 专家评论 鉴于这样的结果 需要寻找更多更有效的药物治疗方式2 1 jneurolneurosurgpsychiatry1996 60 197 1992 jneurolneurosurgpsychiatry1999 66 255 而且 高剂量阿司匹林会显著增加出血风险 p 0 009 105 低剂量阿司匹林 100mg 高剂量阿司匹林 200mg pci cure研究 高剂量vs 低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105 大出血发生率 一项随机 对照 双盲试验 共纳入2658例急性冠脉综合征行pci手术的患者 旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性 其中低剂量组1056例 高剂量组1064例 eurheartj2009 30 8 900 7 胃肠道反应和哮喘等副作用也限制了阿司匹林的临床使用 高危消化道溃疡患者 包括有胃炎 消化道溃疡 胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者 哮喘或copd患者已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者 如糖尿病等高危患者 对阿司匹林过敏或不耐受的人群 express研究中列出的不能使用阿司匹林的人群 archarchmedres 2011 42 6 443 50 所以 我们需要寻找更有效安全的治疗药物 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价 目录 氯吡格雷是国内外权威指南首选推荐的抗血小板药 1 http guidance nice org uk ta210 guidance pdf english2 bellad etal canadianjournalofcardiology 2011 27 208 2213 stroke 2014 45 2160 2236 4 au clinical guidelines 氯吡格雷作为首选推荐 2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南2 2010澳大利亚卒中指南4 2010英国nice指南1 2011美国aha asa卒中指南3 2008欧洲卒中组织指南5 2010中国缺血性卒中二级预防指南7 2012美国accp 9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南6 5 esoexecutivecommittee cerebrovascdis 2008 25 5 457 5076 lansbergmg etal chest2012 141 e601s e636s7 中华神经科杂志 2010 43 2 154 160 caprie研究 平均随访1 9年 使用氯吡格雷75mg dvs 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险 来自caprie研究 采用前瞻性 随机 双盲设计 共纳入19185例近期缺血性卒中 心梗或外周动脉病患者 随机接受氯吡格雷75mg d和阿司匹林325mg d 平均随访1 9年 氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当 主要终点 缺血性卒中 心梗或心血管性死亡 lancet 1996 348 1329 39 平均随访5年 氯吡格雷75mg d较阿司匹林显著降低缺血性卒中患者死亡风险达44 且优势早在服药后6个月即已体现 雅典5年回顾性观察研究 纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者 平均使用剂量氯吡格雷75mg d 阿司匹林104mg d 平均治疗随访41个月 阿司匹林组 和39个月 氯吡格雷组 最长达5年 严重出血24例 阿司匹林组21例 2 4 氯吡格雷组3例 0 9 氯吡格雷 阿司匹林 archmedres 2011 42 6 443 50 平均随访5年 氯吡格雷75mg dvs 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者心血管事件发生风险达40 40 p 0 0001 氯吡格雷 阿司匹林 雅典5年回顾性观察研究 纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者 平均使用剂量氯吡格雷75mg d 阿司匹林104mg d 平均治疗随访41个月 阿司匹林组 和39个月 氯吡格雷组 最长达5年 严重出血24例 阿司匹林组21例 2 4 氯吡格雷组3例 0 9 archmedres 2011 42 6 443 50 荟萃分析 氯吡格雷降低心血管病患者心血管事件风险高达22 而阿司匹林仅有13 心血管事件风险相对下降 x轴表示减少中风 心肌梗死 或血管事件 死亡与各抗血小板治疗方案的风险程度 点估计值和95 cis显示与安慰剂 0 阿司匹林 13 或氯吡格雷 22 的对比 数据来自所有试验的系统回顾 lancetneurol 2010 9 273 84 caprie高危亚组分析 对高危 动脉粥样硬化病 患者 氯吡格雷vs 阿司匹林更显著降低心血管事件发生风险 14 9 12 0 p 0 045 p 0 039 缺血性卒中 心梗或心血管死亡 缺血性卒中 心梗或缺血性卒中导致的再次住院 3年事件发生率 高危 动脉粥样硬化疾病患者 服用氯吡格雷vs 阿司匹林的3年事件发生风险 caprie高危亚组 共纳入4 496例动脉粥样硬化患者 既往缺血性卒中 心梗或外周动脉疾病 旨在比较服用氯吡格雷和阿司匹林对该类患者预防事件再发的疗效 stroke2004 35 528 532 缺血性卒中高危患者服用氯吡格雷vs 阿司匹林会获益更多 对于高危脑卒中复发患者 氯吡格雷较阿司匹林的事件发生风险在降低 基于caprie亚组6431位卒中患者 评分3 6分为高危卒中复发患者 采用前瞻性 随机 双盲设计 给予氯吡格雷75mg d和阿司匹林325mg d治疗 平均随访1 9年 该分析旨在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者的疗效 年事件发生率 危险因素评分 危险因素评分 年龄65 75 高血压 糖尿病 既往心梗 其他心血管疾病 除心梗 房颤 外周动脉疾病 吸烟 在此次事件之外既往tia或卒中 1分 年龄 75 2分 expertopinpharmacother2005 6 5 755 764 caprie药物经济学分析 氯吡格雷vs 阿司匹林具有高度的成本效益 icer 增量成本效果比 即每获得一个qaly 质量生命调整年 所需的额外成本 按照who标准 icer 3人均gdp qaly 即具有成本效益 icer 1人均gdp qaly 即具有高度成本效益 qaly 是按照贴现率3 5 调整后的qaly 质量生命调整年 以caprie研究人群 既往脑卒中 心梗和外周血管病患者 为基础 在希腊进行的药物经济学研究评价表明 与阿司匹林相比 氯吡格雷每增加一个质量调整生命年 增加的额外成本仅为 5518 远低于希腊当年的1人均gdp qaly 20000 按照who的标准 氯吡格雷较阿司匹林具有高度的成本效益 氯吡格雷vs 阿司匹林治疗2年的icer applhealtheconhealthpolicy2012 10 5 331 342 阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1 2 阿司匹林说明书中注意事项提到以下情况时使用阿司匹林应谨慎 胃十二指肠溃疡史 包括慢性溃疡 复发性溃疡 胃肠道出血史3低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1 8倍4 or 1 8 95 ci 1 18 2 75 1 husteds etal cardiovasculartherapeutics 2009 27 259 274 2 jeffreys berger amjcardiol 2013 112 737e745 3 阿司匹林肠溶片药品说明书 4 kawasakik etal digdissci 2014nov1 caprie研究 平均随访1 9年 氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低 lancet 1996 348 1329 39 p 0 05 事件发生率 来自caprie研究 采用前瞻性 随机 双盲设计 共纳入19185例近期缺血性卒中 心梗或外周动脉病患者 随机接受氯吡格雷75mg d和阿司匹林325mg d 平均随访1 9年 主要终点是缺血性卒中 心梗或血管性死亡 氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当 p 0 05 事件发生率 25 15 荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林 双抗指阿司匹林联合氯吡格雷 双嘧达莫或噻氯匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析 共涉及患者39 574例 menglee etal anninternmed 2013 159 463 470 在这里需要强调的是 循证研究中 缺血性卒中患者最长使用氯吡格雷的时间达到5年 与阿司匹林相比患者也显著获益 也未增加不良反应发生风险 这提示我们 氯吡格雷用于缺血性卒中的二级预防 可长期使用 从以上研究可以看出 氯吡格雷在卒中长期二级预防中具有良好的疗效和安全性 且具有高度的成本效益 然而 在临床上还有两个问题常常困扰我们 氯吡格雷用于脑卒中二级预防50mg是否比75mg出血风险更小 氯吡格雷的原研药和仿制品有区别吗 缺血性卒中患者服用氯吡格雷50mg dvs 75mg d 出血风险并未降低 cerebrovascdis2012 34 229 39 p 0 2274 p 0 5035 p 0 6496 p ns 118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中 随机入组前发作至少8天 患者 随机接受50mg 天 n 558 或75mg 天氯吡格雷 n 552 治疗52周 主要终点 出血不良事件发生率 次要疗效终点 血管事件发生率 包括缺血性卒中 mi 外周动脉疾病 次要安全性终点 严重不良事件 严重出血不良事件及其他预设的不良事件 事件率 氯吡格雷50mg dvs 75mg d出血风险无差异 而且 氯吡格雷50mg dvs 75mg d 缺血性卒中患者的心血管事件累积发生率呈上升趋势 118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中 随机入组前发作至少8天 患者 随机接受50mg 天 n 558 或75mg 天氯吡格雷 n 552 治疗52周 主要终点 出血不良事件发生率 次要疗效终点 血管事件发生率 包括缺血性卒中 mi 外周动脉疾病 次要安全性终点 严重不良事件 严重出血不良事件及其他预设的不良事件 cerebrovascdis2012 34 229 39 所以 氯吡格雷75mg d被指南推荐用于缺血性卒中卒中 特别是高危