临床试验标准化操作规程.doc

标准操作规程（SOP)Standard Operation Practice临床试验标准化操作规程I期临床试验操作规程II/III期临床试验操作规程临床试验观察表格(CRF)制定的规程临床试验方案设计规程I期临床试验方案设计规程II期临床试验方案设计规程III期临床试验方案设计规程IV期临床试验方案设计规程临床试验结束阶段操作规程临床试验总结报告设计规程I期临床耐受性试验总结报告设计规程II/III期临床试验总结报告设计规程通过新药审评会议的工作程序临床试验随机化方法及随机信封的应用规程临床试验中常用统计分析方法受试者知情同意规程试验药品供应、管理使用及处理的操作规程不良事件和严重不良事件的记录判定处理快速报告规程I期临床试验病房管理规程档案管理规程原始资料及病例报告表记录规程数据管理和输入的规程临床试验实施质量保证与控制规程临床试验总结或小结基地盖章操作规程临床药物基地管理委员会职责医学伦理委员会职责临床药物基地负责人职责各级临床试验研究者职责基地秘书工作职责基地统计人员工作职责研究护士工作职责临床试验标准化操作规程进行药品临床试验必须符合的原则1准备在人体进行一项药品临床试验，必须有充分理由，即已有充分的科学依据，经权衡利弊后确认有进行临床试验的必要性，并符合正当的道德原则。2.符合赫尔辛基宣言和人体生物医学研究国际道德指南规定的原则。3.有科学的、详细的并经伦理委员会批准的临床试验方案。4.临床试验应在有条件的医疗机构中进行。我国规定临床试验由卫生部审批、国家药品监督管理局认可的临床研究基地负责进行。5.药品临床试验要有有资格的现职临床医师、能履行申办者职责的机构或个人和符合要求的监查员参加。6.有受试者自愿签署的知情同意书，受试者的权益和个人隐私权应受到充分保护。7.临床试验中所有数据资料及其记录、处理和保存必须有可靠的质量控制和质量保证系统。8.试验用药的制造、处理、贮存均应符合GMP规定，并与试验方案中的规定一致。试验前1试验前必须得到卫生部药政部门或卫生厅药政处的批准或同意的书面文件。2试验前应该仔细阅读临床前研究资料及有关的临床资料，研究方案，病例报告表和病人知情同意书的内容，对方案中的科学和伦理若有疑问必须与申办者协商解决，如同意，签名及日期。3完成的研究方案，病例报告表和病人知情同意书必须提交我院医学伦理委员会讨论并取得该委员会的批准或同意的书面文件。 4熟悉试验药品（申办单位必须提供研究样品的检验合格证书）。5确定研究小组的成员（包括1名主要研究者、2-3名次要研究者，统计人员1名，药物管理人员1名，试验护士1名。如申办方不能提供监督员时，由主要研究者指派1名次要研究者负责监督）。6确定协作单位，若需要协作单位参加应该考核以下指标：1）研究单位应有符合GCP要求的临床医师，有一定临床药理学知识和研究能力。2）具有符合研究GCP要求的实验室，检验室和影象检查科室。3）有足够的医疗和抢救设备。4）有良好的协作精神，能严格执行研究方案。7召开临床协作组会议介绍、讨论临床试验方案，分配任务，签署研究合同。8建立与研究单位和监督员的工作关系（联系途径、报告不良反应，应记录有关人员的姓名，地址，邮编，电话号码和传真号码）。9熟悉GCP原则。10检查所有文件和材料是否到齐并妥善保管。11准备试验档案及档案保管设施。12编制试验前、中、后的工作流程图（基线检查，研究中评价及结束时评价的内容：如检查项目、随访时间间隔），设计受试者入选计划。13检查研究现场有关的医疗急救设备：急救药品是否齐全，心电图机，心电监护仪，呼吸机吸痰器等是能运转。14与申办者签署试验费协议以及对受试者的赔偿原则。试验中1严格执行试验方案、SOP和流程图，及时检查，不得随意修改方案。 2获取每位受试者签署的知情同意书。3交给受试者卡片以说明其正在参加一项临床试验，说明一旦发生紧急情况与有关人员的联系方式。4正确、完整、清晰地填写病例报告表。5保留全部原始资料。6发现严重不良反应应立即向监视员和伦理委员会报告。7保证严格按照实验序号发放药品。8. 确保与受试者及监查员的及时联络。9. 保障与研究单位或监查员的定期联系，了解试验进度和有否发生不良反应，准备CRF供监查员核对。10.有关试验进度和变更应及时通知合作研究者和有关人员。试验后1确定签署已完成了的CRF，负责单位还应负责检查协作单位的CRF。2起盲、统计、总结、检查总结报告。 3收集用剩下的试验药品并与随机码一起归还给申办单位。4. 妥善保管试验档案，包括受试者登记表，知情同意书，CRF复印件。5. 试验文件的归档。6. 通知伦理委员会试验结束并报告试验结果。7. 评估试验药品的疗效和安全性。8. 讨论和发表试验结果。9. 研究结果送审。药品I期临床试验标准操作规程药品I期临床试验的目的：1.研究人对新药的耐受程度；2.提供安全有效的给药方案，并按下列顺序进行。(1)准备阶段有药政管理部门(国家药品监督管理局)批文，药检部门签发的新药质量检验报告 申办者提供研究者手册(Investigators Brochure)及其他有关资料。经申办者与研究者讨论并签字的临床试验方案。研究者与申办者签订合同。有关文件(临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案和知情同意书等)送伦理委员会审批，要有书面批准书。挑选参加试验的研究人员。筛选受试者,对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查(包括实验室检查)。经上述检查合格的受试者签署知情同意书。(2)耐受性试验试验开始前一日住院，住院时间根据需要而定。根据临床前研究资料，或参考同类品种的耐受剂量范围确定最小起始剂量。估计最大给药剂量。 分组通常从最小剂量至最大剂量间设3-5组，每组6-8人。自小剂量组开始，每次进行一个剂量组的试验。给药后详细观察并记录反应情况。如无任何反应，才能进行下一个剂量。每例受试者只接受一个剂量试验。观察指标和观察时间 观察指标包括：I.一般指标，心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等；II特殊指标，根据药品性质而定。观察时间根据药品特点和不同给药途径而定。当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。如给予某一剂量后已出现某种不良反应，耐受性试验即应终止。(3)人体药代动力学试验确定试验组人员，准备实验室器材、药品等。建立药物浓度测定方法。分组及确定各组受试者人数 一个或多个给药途径，一种给药途径可设多个剂量组，每组8-12人。受试者应在试验前一日住院，并根据试验需要决定住院时间。按试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥善保存备测；并观察和记录不良反应。测定标本内药物浓度，做好实验记录。用规定的程序计算药代动力学参数，必须包括Cmax、Tmax、T1/2b、Vd、Kel、Clr及AUC。按药品申报要求写好总结报告。整理全部原始资料并装订存档。II期、III期临床试验操作规程药品II期和III期临床试验的目的：1.证实药物的疗效与安全性；2.与常规疗法比较新药的优点和缺点；3.在部分病例中进行药代动力学研究，确定治疗剂量范围。II期与III期临床试验的技术要求和管理规范相同，只是后者中参加试验的数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。(1)临床试验开始前 1.有药政管理部门(国家药品监督管理局)批文和药检部门签发的药品质量检验报告。 2.申办者提供研究者手册(Investigators Brochure)及其他有关资料。3.申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。研究者与申办者签订合同。4.有关文件(临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案等)送伦理委员会审批，并获书面批准书。5.挑选参加临床试验的单位及主要研究者。 6.与申办者指定的监查员联系。7.设计并难备临床试验中所用的各种文件和记录表格。8.试验药品的准备：分配、验收、贮存、登记等。9.试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施。10.由当地卫生主管部门主持召开临床试验布置会(申办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加)。讨论临床试验方案,并分配药品、试剂，有关资料和登记表。(2)试验中1.按试验方案规定的标准入选病例(随机、盲法、开放)。2.入选受试者签署知情同意书。3.按规定的流程图进行临床试验,包括各项检查。逐日(住院病例)或按规定时间(门诊病例)填写病例记录表。4.监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。5.研究者与各参加单位保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录。6.试验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查。7.临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员。8.临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。9.临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案作相应修改，并向伦理委员会报告。10.发生严重不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录。11.进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。(3)试验结束后由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、分折，盲法试验按规定程序破盲。各参加单位应做好各自的分总结。召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。对疗效作出评价；对不良事件及严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评价。如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价。按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总结，送申办者。原始资料归档。 准备答辩。临床试验观察表格(CRF)制定的规程病例报告表(Case Report Form) -设计用来记录研究方案所规定的试验过程中每一受试者资料的文件。这些资料应按一定要求进行收集，以便资料的保存、回收以及核实审计和检查。病例报告表(CRF)是临床试验中记录临床资料的表格，每一受试者有关试验的资科，均应记录在预先按试验方案设计的病例报告表中。-准确、完整地按时间收集、记录和报告实验数据是研究人员的责任。试验开始前，申办者应与研究者一起熟悉CRF，申办者还应与所有参与CRF填写的工作人员共同讨论CRF的正确填写方法。CRF中所记录的任何数据应该与原始记录保持一致。申办者和/或监查员应在临床试验开始前制定病例报告表的填写、更改、监查和收集的标准操作程序(SOP)，对所有参加临床试验的人员进行培训。对CRF中所填内容的任何修改或变动都应有研究人员的签名，原始记录修改时不能使用涂改液，也不能将原始资料或数据涂黑，只能将要修改的内容划一条线表示删去。-研究人员必须按表格原设计要求填写，不得对CRF做任何修改。1.病例报告表的设计-病例报告表（）为用以记录产生于一项临床试验中的资料的主要文件。为研究人员的工作文件，并应能帮助研究人员实施试验。一份设计良好的以恰当的格式收集所要求的全部资料。病例报告表必须符合使用、监查、稽查及保存工作的需要。在设计时，应考虑到以下人员的建议：） 研究人员, 以保证易于使用） 统计学家，以便数据录入和分折） 资料管理者（最好是那些负责处理试验者），以保证与资料处理步骤的一致性。-病例报告表（）中必须包括下列部分的资料：-对已征得受试者同意以及同意日期的记录-对入选剔除标准的记录-安全性资料的组成部分：人口统计学 诊断药物疗法 报告不良反应 实验室资料 综合疗效参数试验结果-对记录不良反应详情的提示/报告SAE的要求-对记录任何药物治疗变化的提示。-对治疗方案的依从性的记录。-实施评估的日期。-观察期的持续时间。-研究人员的签名与日期。-疗效评估-安全性评估-试验指征的病史和既往治疗。-试验流程图评估时间表-设计的病例报告表应收集试验方案要求的用于评价安全性和有效性资料的数据。GCP规定在统计分析中发现有遗漏、未用或多余的数据要加以说明，所以病例报告表中不应收集与试验方案和/或研究无关的数据，否则应注明理由。-在每次访问结束和/或病例报告表最后的审核页上必须有研究者签名和日期的位置。2. 病例报告表填写 -临床试验开始前应制定填写病例报告表的标准操作程序(SOP)，对如何填写病例报告表做出规定，主要内容包括以下几方面。正确填写病例报告表的步骤。填写病例报告表应选择的墨水颜色。 填写病例报告表要求的所有信息。字迹清楚和易于辨认。保存病例报告表的地方。所有的注释应填在CRF特定的注释区或注释页，对未执行方案要求的访问和检查也应在病例报告表中注释。研究人员填写病例报告表中所有应填写的部分，不留任何空白。如晨间血压未查，那么血压这一格不应空着，应写明未作，必要时，应写明未作的理由。3. 病例报告表的更正-申办者应书面规定更正病例报告表的标准操作程序（SOP），规定在研究现场CRF更正的程序和申办者已收回的病例报告表的更正程序，包括： 指定专人负责更正和修改病例报告表。 病例报告表不能涂改，只能用附加说明的方式。所有的更正和修改均要有更正者的签名和注明日期。-只有在没有更准确的方法收集到临床试验的资料时，才会从受试者日记中获得信息。如果病例报告表使用受试者日记中的信息，研究人员应和受试者一起对这些数据进行复核，更正和改动患者日记中的信息应有患者的签名和日期。-为保持病例报告表与复印件一致，一旦申办者收回病例报告表后，申办者和研究人员都不得单独更改病例报告表，除非经特定的程序。非正常的改动，例如，原始文件未出现支持这一改动的记录，应对更改作出解释。对病例报告表的更正，书面SOP、监查员、研究人员必须保持一致。所有CRF的更正必须有原始记录的信息证明是正当的。4. 病例报告表的监查-在试验开始前，申办者和监查员应与研究人员讨论制定临床试验监查的标准操作程序 (SOP)，从而得到研究人员的配合；在临床试验过程中，监查员应自始至终按照这一规定进行监查。SOP应规定监查频度，说明期望原始文件与病例报告表的复核的百分比、对监查临床试验文件的要求及监查报告的内容和格式。-常规访视期间，监查员应检查、比较病例报告表和原始文件，确保信息被淮确记录、更正按规定执行。监查员应逐页核实病例报告表，以确保病例报告表的连贯一致、每页数据的完整、签名在表格的恰当位置和每页均有受试者的编码和试验方案的编码。 临床试验方案设计规程-临床试验方案(clinical Trial protocal)是临床试验的主要文件，由申办者与主要研究者共同讨论制定。试验方案必须符合赫尔辛基宣言原则、符合GCP要求和我国SDA有关法规的规定并符合专业与统计学设计要求，以确保受试者的权益和临床试验的科学性。临床试验方案对有效性、安全性评价的标准及观察指标和判定异常的规定等设计必须十分明确具体，以保证各参加单位的结果及组间误差不至于达到具有统计学显著意义。临床试验方案的内容：-立题依据-试验背景-试验目的-试验设计-研究方法（包括统计学考虑）-试验的组织-执行和完成的条件-试验进度和总结要求I期临床耐受性试验方案设计规程-I 期临床试验包括依次进行的三部分:单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。I期临床耐受性试验方案设计的内容：1首页;2.试验药物简介:包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用和作用机制、临床前药理和毒理研究结果、初步临床试验结果；3.研究目的;4.试验样品,包括样品名称、代号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；5.受试者选择,包括志愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表；6 实验设计与研究方案（要点见后）；7.观察指标（见后）；8.数据处理与统计分析；9.总结报告；10.末页。单次给药耐受性试验方案设计要点1.一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲试验。2.最小初始剂量按照Blackwell改良法，并参考同类药物临床用量进行估算。3.确定最大剂量。4.设置剂量组，通常设置5个剂量组。5.处理药物不良反应的条件与措施。6.设计试验观察表，流程图和各项观察指标。单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点1.剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的中高低3个剂量。其中中剂量应与准备进行II期临床试验的剂量相同或接近。2.受试者的选择 8-10名符合入选标准受试者，筛选前签署知情同意书。3.试验设计 采用三项交叉拉丁方设计。4.生物样本的分离测试方法。5.药代动力学测定方法的标准化质控方法。6.药代动力学参数。II期临床试验方案设计规程-II期临床试验(phase II clinical trail)为随机盲法对照试验，其方案设计应符合四性原则，即代表性(representativeness)、重复性(replication)、随机性(randomization)及合理性(rationality)。要求受试者的情况符合试验药物所要求的适应证，以准确反应药物的疗效；要求试验结果准确可靠，经得起重复验证，要求试验中各组病人的分配是均衡的，尽量减少对疗效判断的干扰;要求试验方案设计既符合专业要求与统计学要求，又切实可行。1. 题目：包括试验药物名称，观察病种及临床试验的类别和分期。2. 前言：-简述试验药物的研制背景，进行试验的理由及任务来源，试验药物或研究产品的名称，适应证，临床前药理、毒理研究简况。3. 试验方案设计应该遵循的基本原则和指导原则:-赫尔辛基宣言-新药审批办法99.5.1-药品临床试验管理规范99.8-ICH-GCP4. 试验目的:-简要说明临床试验要解决的主要问题，即初步评价试验药物的疗效和安全性，推荐临床给药剂量。5. 试验方法设计：-应符合新药临床研究指导原则中有关类别药物所规定的技术标准,严格执行SDA新药审批办法中规定的注册要求。-规定明确的诊断标准，疗效和不良事件的技术指标和判断为正常和异常的标准。-必须设立对照组，进行对照试验。-采用随机方法实行病例分组-研究例数须符合SDA规定的要求：II期根据规定需进行盲法随机对照试验100例，对照组和试验组各100例。6. 病例选择:-制定明确的入选标准、排除标准和出组标准。7. 治疗方法：-详细说明治疗药物、对照药物的给药途径、给药方法、给药次数、疗程等。 8. 临床试验记录方法：-全部病例均按方案要求观察，认真填写病例记录表。-认真记录患者的服药情况。-病历及病历记录表作为原始记录，任何更正必须由研究人员签名并标明日期。-临床试验中各种实验室数据必须按照试验方案要求完整记录于病例报告表。-正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。9. 疗效判定：-按照WHO、NCI疗效评价标准进行。10. 不良反应评价-按照WHO、NCI不良反应评价标准进行分级、判定与药物的关系并加以记录。对试验期间出现的不良反应，应详细记录其表现、严重程度、发生时间，持续时间，处理措施等，评价其与试验药物的相关性。-制定出现不良反应需要终止观察的标准，对因不良反应而停止观察的病例应追踪观察，详细记录其结果。-发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当的保护措施，并报告药政管理部门，申办者和伦理委员会。11. 终止和撤除临床试验的标准：-规定终止临床试验的标准如下：由于特殊原因不能坚持治疗者；试验中出现严重不良反应者；试验中其它并发疾病症状恶化，需要紧急处理者；患者主动退出临床试验。12. 数据处理与统计方法：-原始数据采用计算机数据库进行管理。-不同资料应采用不同的统计学方法，并说明所用统计软件名称。13试验病例的分配：-若为多中心试验，要根据临床试验预期的进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位的数量，再根据各观察单位的情况，结合统计学要求确定各个单位的观察例数。14. 参考文献：-列出制定临床试验方案所参考的主要文献。15. 临床试验流程表：-临床试验开始前，要制定临床试验流程表，确保试验有序、规范地进行，保证临床试验的质量。III期临床试验方案设计规程-III期临床试验为扩大的多中心临床试验，技术要求和管理规范与II期相同，只是前者中参加试验的数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。1. 题目：-包括试验药物名称，观察病例及临床试验的期别。2. 前言：-扼要描述所进行试验药物的研制背景，进行试验的原因，或试验任务的来源，试验药物的组成、功能、主治、适应症，临床前药理、毒理的简况，研制单位、临床试验的负责单位和参加单位，进行临床试验的预期时间等。3. 试验方案设计的依据：-赫尔辛基宣言-新药审批办法99.5.1-药品临床试验管理规范99.8-ICH-GCP-II期临床试验研究结果。4. 试验目的-进一步评价试验药物的疗效和安全性。5. 病例选择：- 根据研究目的确定入选标准、排除标准和出组标准。6. 试验方法-基本的试验方法为随机对照试验法，根据试验药物的具体情况可采用合适的盲法。-对照试验：随机对照试验分为平行对照试验和交叉对照试验，根据对照药物的不同分为阳性对照(标准药物)和阴性对照(安慰剂)。对照药物的选择要符合同类等效的要求。-随机化：对照试验中各组病例之分配必须实行随机化，并要明确随机化方法。-盲法试验：随机对照试验中普遍采用盲法试验，要确立试验是单盲还是双盲。明确双盲试验中，随机密码的管理、破盲的方法及时间、地点，以及受试者出现紧急情况时如何揭盲等问题。7. 试验病例数：试验组例数300例，另设对照组。8. 治疗方法：-详细说明治疗药物、对照药物的给药途径、给药方法、给药次数、疗程等。要明确规定除试验药物外，不得加用任何其它治疗同类疾病的药物或疗法。 9. 观察指标：-包括一般检查项目，安全性指标，诊断性指标和疗效性指标。特殊实验检查项目，要说明试剂来源、仪器型号、类别、测试程序和方法等。尤其是在多中心试验，要明确质量控制的办法。10.临床试验记录方法：-临床试验记录方法；全部病例均按方案要求观察，认真填写病例记录表格。-认真记录患者的服药情况。-病历及病历记录表格作为原始记录，做任何更正时需要研究人员签名并标明日期。-临床试验中各种实验室数据均应记录，原始报告表应粘在病历记录上。-在正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。 10. 疗效判定：-按照WHO、NCI疗效评价标准进行。11. 不良反应评价-按照WHO、NCI不良反应评价标准进行分级、判定与药物的关系并加以记录。对试验期间出现的不良反应，应详细记录其表现、严重程度、发生时间，持续时间，处理措施等，评价其与试验药物的相关性。-制定出现不良反应需要终止观察的标准，对因不良反应而停止观察的病例应追踪观察，详细记录其结果。-发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当的保护措施，并报告药政管理部门，申办者和伦理委员会。12. 终止和撤除临床试验的标准：-规定终止临床试验的标准如下：由于特殊原因不能坚持治疗者；试验中出现严重不良反应者；试验中其它并发疾病症状恶化，需要紧急处理者；患者主动退出临床试验。13. 数据处理与统计方法：-原始数据采用计算机数据库进行管理。-不同资料应采用不同的统计学方法，并说明所用统计软件名称。14试验病例的分配：-若为多中心试验，要根据临床试验预期的进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位的数量，再根据各观察单位的情况，结合统计学要求确定各个单位的观察例数。15. 参考文献：-列出制定临床试验方案所参考的主要文献。16. 临床试验流程表：-临床试验开始前，要制定临床试验流程表，确保试验有序、规范地进行，保证临床试验的质量。IV期临床试验方案设计规程-IV期临床试验(Phase IV)是指新药上市后的的临床试验，又称上市后监察(Postmaketing surveitllance)。其目的是在广泛使用的条件下考察药物的疗效和不良反应(注意罕见的不良反应)。-上市后临床试验内容广泛，目前尚无明确的规定和要求，因此，IV期临床试验方案的设计药根据试验的具体要求进行设计。临床试验结束阶段操作规程1. 试验用药品的处理-试验药品管理员将试验用药品登记表，密封代码上交科教处或基地办公室。-药剂科库房保管员清点所有剩余试验用药，填写试验药品返还清单，返还申办者，双方共同签名，一式两份。其中一份试验药品返还清单连同试验用药品使用记录上交科教处或基地办公室，并由后者转交档案室保存。2. 开盲规程2. 1. 开盲时间：全部临床试验完成，资料收集齐全并全部上交到组长单位统计室。2. 2. 执行开盲人员：药政官员，申办者，组长单位科研管理部门或基地负责人，研究负责人，统计负责人员。2. 3. 开盲地点：组长单位。2. 4. 开盲程序：分两级开盲。统计资料前进行一级开盲，只开出A、B组。统计结束进行二级开盲，开出治疗组和对照组。3.CRF检查和认定-已经完成了的CRF填写资料的最后检查和认定，所有更改之处均已签字并研究人员签字和签署日期。4. 统计分析按数据的采集与管理规程第二项数据的管理建立数据库，并按临床试验方案要求统计资料。5. 小结或总结-临床试验负责人写出小结或总结报告。-专业科室负责人和研究者签署研究者签名表。-临床试验总结或小结报告经临床药理室主任审核、签发。6. 资料归档-临床试验负责人负责整理全部临床试验资料归档，并填写完成试验受试者编码目录表格。-档案室根据药品临床试验管理规范附录3的规定审查归案资料和病例报告表，并出具临床试验研究者保存文件全部归档的证明。-医院病案室根据完成试验受试者编码目录中住院病人的病例号，出具原始住院病历归档证明。7. 基地办公室按临床试验总结或小结盖章操作规程，在临床试验总结或小结结尾处盖章，并负责将临床试验总结或小结报告交给申办者。临床试验总结报告设计规程-临床试验总结报告是以文字形式对试验药物对合格受试对象的疗效和不良反应作系统的表述、分析和总结。科学合理的总结既可反应临床试验的目的，同时为药政管理部门提供审评依据，因此临床试验总结是临床试验重要的组成部分。设计科学严谨的临床试验方案是作好临床试验总结的前提。-1.试验报告简介-2.临床试验报告目录-3.前言-4.试验目的-5.试验计划-总体试验设计和计划介绍-试验的设计（包括对照组的选择）-研究人群的选择 - -治疗-疗效和安全性变量-数据质量的保证-拟订的统计学方法和样本大小的确定-6.参加研究患者总体分析-患者的安排-方案偏离-7.疗效评价-供分析的数据集-人口统计学和其他基线特征-治疗依从性的检测-疗效结果和个例数据表-8.安全性评价-用药程度-不良事件-死亡、严重不良事件及其他重要的不良事件-临床实验室评价-与安全性有关的生命体征、体格检查和其他观察发现-安全性结论-9.讨论和总结-正文参照表、图及图解-人口统计学数据汇总图表-疗效汇总图表-安全性数据汇总图表-10.参考文献列表-11.附录I期临床耐受性试验总结报告设计规程1. 题目：-要简单明了，格式为(试验药名)I期临床耐受性试验总结方案。2. 研究方法：-包括受试者选择，试验设计、试验方法、试验程序、数据处理方法等。这些内容在I期临床试验方案中均有论述，为了便于药政管理部门人员全面了解试验全过程，故应在总结方案中重新列出。3. 一般情况：-I期临床耐受性试验分单剂量试验和累积剂量试验，二者又可分若干组，分组要遵循随机原则。总结时，要把各组健康受试者的年龄、性别等一般情况进行比较，考察其均衡性。4. 结果：-主要分析受试者对试验药物的耐受程度，是否有不良反应的产生。41. 不良反应分析：-若受试者出现任何异常的症状、体征，要分析其产生的原因，考察与受试药物是否有关。42. 安全性检查：-包括血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、心电图等，考察受试者用药后是否有上述指标异常，若有异常情况要分析其原因。43. 一般体检项目：-包括呼吸、心率(心律)、 体温、血压等，严格考察受试者用药后各观察时间点上述指标有无异常，要进行统计学处理分析5. 统计方法：一般多用F检验，必要时做q检验等。6. 讨论：-全面综合分析试验结果，推断药物的安全性及受试者对试验药物的耐受程度，得出能否进行II期临床试验的结论。II/III期临床试验总结报告设计规程1. 前言-概括论述临床试验的概况及结果，包括试验药物的来源(研制者、生产单位)，临床试验承担者(负责单位，参加单位)，国家药品监督管理局批准临床研究的批准文号，临床试验的起止时间，临床试验方法，与对照药物疗效比较等。2. 试验目的提供试验总体目的的描述。3. 试验计划-II期临床试验为对照试验，要通过适当的统计学方法比较试验药物组与对照药物之间各种情况是否具有可比性，这是判断治疗结果的前提。大致有以下几个方面。-病例选择:入选标准、排除标准和出组标准。-试验方法：阐明随机化方法(简单随机、分层随机等），对照方法(阳性对照、阴性对照)及盲法(单盲、双盲等)。-分组方法：说明分配患者进入治疗组所采用的方法，中心试验中要明确各观察单位病例分配例数，具体采用的试验方法。-治疗方法：包括药物的剂型、剂量、给药次数、给药途径、给药方式、生产单位、生产批号等。最好说明所有治疗的剂量或剂量范围及其依据-统计方法：原则上计数资料选用卡方检验，校正的卡方检验、Fisher检验、Ridit检验、秩和检验等，计量资料用t检验(或配对t检验)、方差分析等，必要时进行相关分析。-揭盲方法：若为随机对照双盲试验，要进行揭盲，并阐明具体方法。-疗效和不良反应评价：介绍疗效评价和发现不良反应的具体方法，检测手段，评价疗效和不良反应的时间间隔以及与治疗的关系。提供疗效和不良反应评价标准和来源，多中心研究还要说明如何使方法标准化。还应说明主要测定方法和观察终点以及选择的原因。-数据质量的保证：简要描述保证数据治疗而采用质量保证和质量控制体系。-拟订的统计学方法和样本大小的确定：在获得实验最终结果之前所做的任何修改均应加以说明，重点是方案拟订的分析、比较和统计检验，而不是实际上使用的方法。提供样本大小及其依据，也要提供样本大小计算方法和出处或有关参考资料。-试验或原定分析的变动：如脱落、改变入选标准或剂量、调整样本大小等。有说明变动的次数、理由、决定变动的程序、负责人员的变动或团体及数据的性质和内容。4. 研究结果分析列-受试者的分析-患者的安排-方案的偏离-疗效评价-供分析用的数据集-人口统计学和其他基线特征-治疗依从性的检测-疗效结果和个例数据表-疗效分析-统计和分析-安全性评价-检查用药情况（剂量、用药持续时间和患者的数量）-鉴别较为常见的不良事件和实验室检查改变-鉴别严重不良事件或其他的重要的不良事件-临床实验室评价5. 讨论：对实验的疗效和安全性结果以及风险和受益之间的关系做简单的概述和讨论。不要引入新的结论。应该清楚地阐明新的或非预期的发现，评论其意义并讨论所有潜在的问题。结果的临床相关性和重要性也应根据已有的其他资料加以讨论。还应说明个例受试者或风险患者所需的特别预防措施，以及进一步研究的指导意义。6. 参考文献列表7.附录通过新药审评会的工作程序1. 积极准备审评会的报告资料及做好回答审评委员提问的准备。2. 由该项目的负责人与申办者单位共同参加新药审评会议。3. 根据新药审评中心批文要求,做好资料的修改,补充工作。4. 要求申办单位提供审评通过的生产批件及上市后的药品。随机化方法与随机数字卡的应用规程随机化方法：1. 概念：-随机化(randomization)是抽样研究和抽样分配时十分重要的原则。为了使样本对总体有较好的代表性，并使其抽样误差的大小可以用统计方法来估计(因为数理统计所提供的方法是在随机抽样的基础上演变而来的)，必须遵守随机化原则。-新药临床试验中所观察的病例数是所有该患病人群(总体)中的一部分(样本)，研究结果必须通过统计学的统计推断，才能较合理地反映试验药物的疗效及安全性。随机化是消弱或消除非试验因素对试验结果干扰的重要措施，所以，新药临床试验中必须按随机化原则进行随机分组。2. 方法：(1) 抽签法或投币法。(2) 随机数字表法(random number table)-随机数字表法只有在样本数量足够大时，才能做到二组例数相等或相近，常用于大样本的临床试验流行病学调查研究。(3) 随机化区组方法(randomized blocks)-小样本随机化区组是临床随机对照试验中常用的随机化方法，其优点是试验组与对照组可以病例数分配相等，并在多中心试验时，每个中心可有各自的随机化区组。一般的随机区组设计：-适用于病人条件相似、要求两组病例数相等时。通过随机数字表中的数字或区组随机表随机分配。 配对随机区组设计：-配对随机化区组设计不但可以把需要观察比较的内容有计划地进行配对，还可以把一些比较复杂的情况分层配对。因此，配对随机区组设计己被公认为目前临床试验中较好的方法并广泛应用。随机数字卡的应用：-临床试验中通过随机化方法将受试者按试验要求进行分组，具体实施则要借助随机数字卡。1. 随机数字卡在随机对照试验中的应用(1) 在SAS软件系统中进行随机分组：-包括序号和随机码，序号从1开始，比如试验单位承担60例病例，试验组与对照组各30例，那么序号即从1到60。随机码通常由A、B、C等英文字母代表，实施中要设置随机码代表的组别，如A为试验组，B为对照组。(2) 随机数字卡由信封加封，信封上的编号与随机数字卡上的序号相同。(3) 临床试验开始后，按照受试者进入观察的顺序拆开号码相同的信封，按照随机数字卡上的随机码确定受试者是服用试验药还是对照药。2随机数字卡在随机对照盲法试验中的应用随机数字卡在随机对照盲法试验中的应用基本同随机对照试验，由于盲法试验中涉及到试验药与对照药的特殊制备问题，试验药与对照药除编号不同外，外观完全一致，因此，随机数字卡在盲法试验中的应用与随机对照试验中又有所不同。(1) 盲法试验中要根据随机数字表将试验药与对照药编号。具体方法是根据随机表中的序号将每份药物依次编号(将受试者规定疗程内所需得药量作为一人份)，每一序号代表试验药还是对照药由序号下相应的随机码确定。(2) 随机数字卡在单盲试验中的应用：-单盲法试验中随机数字卡上序号所起的作用与随机对照试验不同，随机对照试验中随机数字卡上的序号只代表受试者进入试验的顺序，而单盲法试验中，同时决定受试者的服药组别。(3) 随机数字卡在双盲试验中的应用 制备一级随机数字卡，按随机表上的序号将卡编号，并将其装入编号相同的信封内。 制备二级随机数字卡，接着一级随机数字卡的序号将二级随机数字卡编号，数量大约是一线随机数字卡数量的10左右，也装入信封，要保证同一信封内的两个随机数字卡上的序号是代表同一组药物。 再在信封内设置紧急破盲卡，卡上要标明随机数字卡上序号代表的是试验药还是对照药，以及可能出现紧急情况时必要的抢救措施。 受试者技顺序进入试验后，试验者按一级随机数字卡上的序号发给受试者相同编号的药物(申办者预先要将试验用药物按随机表编号)，若受试者中途退出试验时要补充病例时，试验者打开二级随机卡，再按卡上序号发药，从而保证替补病例与失访病例是在同一组别。紧急破盲袋的作用是当受试者出现严重不良反应或其它紧急情况时，供试验者就地破盲并采取相应的急救措施之用。 二级随机数字卡与紧急破盲卡各装入一个小袋内，不得随意打开。随机数字卡应用注意事项：1. 随机数字卡由专人设置，专人管理。2. 观察结束后随机数字卡贴在病例观察表格上贴随机数字卡处，以便查核。3. 随机数字卡加封在信封内，以信封的形式发给试验者。4. 试验研究者要妥善保管随机卡，不得丢失。5. 试验研究者不得随便拆分紧急破盲袋。严格执行破盲条件,说明破盲的理由,在方案中说明执行破盲的人员。临床试验中常用统计分析方法-统计分析的质量是与临床试验的设计、实施和数据管理密切相关的。就统计分析本身而言，其指导思想是使偏差最小和避免I类错误的增大。定性资料的统计分析方法统计学试验设计：包括确定样本量的大小、试验设计方法（盲法/开放）（具体见有关章节）1. 定性资料的概念：-统计资料中按品质和属性分组计数所得的资料，由定性变量和频数两部分组成。定性变量可分为名义变量(如治疗方法分甲、乙、丙等)和有序变量(如疗效结果分治愈、显效、有效、无效)。-新药临床研究中，定性资料常用的统计检验方法有卡方检验、校正的卡方检验、Fisher精确检验及Ridit检验、秩和检验。2. 定性资料的统计描述 计算率、比等指标，如试验组和对照组的有效率，并可用各种统计图来表示。3. x2检验-治疗前年龄、性别、病程、病情等一般情况组间均衡性比较，治疗后计数资料的改善情况比较均为双向无序RC表资料，用x2检验。当表中理论频数小于5的格子数超过全部格子数的15时，应用Fisher精确检验。-如果为22表资料，当总样本含量n40，且理论频数T均大于5时，用x2检验；当总样本含量n40，单有理论频数满足1T5时，用校正的x2检验；当总样本含量n40或有理论频数l时，用Fisher精确检验。-目前，各种计算机统计软件的应用(如SAS)使统计学分析中复杂得运算过程简单化，有条件将双向无序RC表资料均进行Fisher精确检验。4. 秩和检验-进行组间疗效比较或对量化的症状、体征的改善进行组间比较以及考察疗效与年龄、性别等相关性分析时，这些资料属于单向有序RC表资料，应采用与有序性有联系的秩和检验或Ridit检验。-秩和检验的优势在于它不仅可判断各组间是否有显著性差异，而且可说明对比各组的效果优劣和强弱是x2检验无法做到的。 -对于单向有序RC表资料，Ridit检验和秩和检验的意义完全相同，根据试验者的习惯及熟练程度选一种即可。5. 定性资料统计分析注意事项(1) 不可用x2检验分析一切列联表资料，要根据列联表中定性变量的性质决定统计分析方法。(2) x2检验中资料要满足公式的要求，不可盲目套用。定量资料的统计分析1. 定量资料的概念：-定量资料是指对观察对象测量一项或多项指标的数值大小所得的资料。2. 定量资料的统计描述-计算定量指标的均数、标准差、中位数、最大值、最小值等。用直方图和累计频数分布图等统计图来表示。3. 定量资料假设检验的选择：(1) 根据数据的分布决定选用参数检验还是非参数检验。-若数据服从正态分布，且满足方差齐性(即两组或多组总体方差相等)，一般选择参数检验，如t检验、U检验、方差分析；若数据分布类型不明确，或不满足参数检验的前提条件，可选用非参数检验，如秩和检验等；若数据经某种变量变换后满足参数检验的前提条件，可对变换后的数据进行参数检验。(2) 选用参数检验时，要根据试验因素的个数和水平决定是采用t检验还是方差检验。若资料为单因素两水平，用t检验，若属单因素K水平(K3)或两个及两个以上因素的设计，必须用方差检验。4. t检验：-II、III期新药临床试验中，定量资料的分析基本用t检验。(1) 成组设计定量资料：如比较试验组与对照组某项定量指标治疗情况，为成组设计定量资料，用t检验。-但当资料符合正态分布而方差不齐时，用t检验，若样本数n较大时，用U检验。(2) 配对设计定量资料：如比较试验组或对照组各组中某项指标治疗前后的改善情况，即为配对设计定量资料，用配对的t检验。(3) 单