细胞自噬与自身免疫.doc

细胞自噬与自身免疫摘要：细胞自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种生理现象，是溶酶体对自身结构的吞噬降解。它既是细胞内的再循环系统，也是是机体一种重要的防御和保护机制。细胞可以通过细胞自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。这种机能为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞内资源的再循环和再利用。因而细胞自噬既是体内的“垃圾处理厂”，也是“废品回收站”;它既可以抵御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。在生理状态下，自噬作为机体的一种防御机制，在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病的发病机制中具有十分重要作用，但是一旦被过分激活，对机体又是一种损伤。本文探讨了细胞自噬对免疫机制和微生物感染的影响。关键词： 细胞自噬 免疫机制 微生物感染正文：1.自噬作用引起的自身免疫耐受 对自身组织产生免疫耐受是免疫系统正常的基本属性，如果免疫系统对自身组织的耐受丧失，将会导致自身免疫系统疾病、过敏反应以及移植排斥反应等各种与免疫相关的疾病。一个功能完整且对自身组织耐受的T淋巴细胞库的建立，依赖于对胸腺上皮细胞(TECs)提呈的MHC II一自身抗原肤表位复合物的识别过程。在骨髓造血系统中抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)通过细胞的内吞作用产生MHC-自身抗原肤表位复合物;在非造血细胞中，TECs是唯一可以持续表达MHC分子的细胞。在专职APC中，主要是通过细胞对外源性蛋自的处理完成MHC-抗原肤复合物的构建，但是TECs在捕获与处理加工外源性抗原时效能较低，因此可能存在其它或非传统的抗原提呈通路。最近，在建立小鼠胸腺T细胞库时证实巨自噬作用，这种作用对内源性MHC且一自身抗原肤表位复合物的合成过程有一定的辅助作用。在哺乳动物细胞中LC3 ( light chain 3 , LC3)是构成自噬体双层膜所必需的蛋自，而在酵母细胞内Atg8 ( Aut7/Apg8 )是其同源物。在转基因小鼠(用绿色荧光蛋自标记LC3分子)体内证明皮质TECs ( cortical TECs , cTECs)和髓质TECs ( medullary TECs ,mTECs)上有自体吞噬活性的大量表达。在敲除Atg5基因的小鼠模型中，将Atg5-/-胚胎胸腺移植人野生型肾脏被膜下，结果不具有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴细胞数量减少。将Atg5-/-的小鼠胸腺移植人裸鼠体内会引起严重的多器官炎症。然而这种多器官炎性反应(由胸腺CD4+T细胞引起的)到底是由Treg阳性选择缺失引起的还是普通T细胞的阴性选择受损引起的尚不明确。这说明，自噬作用在构建TECs中的MHC-自身抗原肤表位复合物时起到重要作用。2.1细胞自噬与先天性免疫细胞的自噬原则上是胞内的一种稳态机制。它是机体的质量控制系统，在胞浆中不断巡视，清除损害的细胞器，促进大分子的再循环利用，那么细胞自噬在机体先天性免疫中的作用是怎样的呢?在先天性免疫中，机体清除胞内细菌、病毒等微生物，保持胞浆稳定等是自噬的基本功能之一。入侵宿主细胞的致病因子遭遇的第一道防线是分布在各个细胞表而的模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)和Toll样受体(Toll-likereceptor, TLR)。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)能刺激ILR4调节细胞的自噬，该通路的激活诱导结核杆菌在自噬体中的定另外TLR3/poly(I:C)和TLR7/咪哇莫特也能诱导细胞自噬，TLR2的激动剂也能诱导细胞自噬。对于入侵的病毒，机体通过型干扰素信号通路中双链RNA活化的蛋白激酶(double-stranded RNA acti-vated protein kinase, PKR)来调节细胞自噬，清除病原微生物。在细胞自噬信号通路中，已经发现了至少27种自噬相关蛋白(autophagy related protein, ATG) 。Beclin(ATG6)作为一种自噬相关蛋白质，在机体抵抗Sindbis病毒引起的脑炎中起到保护性作用【1】。II型干扰素工IFN-诱导的鸟普酸转移磷酸酶参与细胞自噬的形成，这些自噬体靶向结核分支杆菌定植的吞噬泡，促进吞噬泡的降解和破坏，清除结核分支杆菌【2】。细胞自噬也能被胞内活性氧激活，活性氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶产生的，能参与到先天性免疫反应信号通路中【5】。所以细胞自噬参与到机体的先天性免疫信号通路中，发挥着重要作用。2.2细胞自噬与适应性免疫适应性免疫在机体免疫过程中占有重要地位，由于其作用的特异性又称为特异性免疫，通过活化T,B淋巴细胞产生特异性抗体从而发挥针对病原微生物的免疫应答，抵抗或清除病原微生物.细胞自噬作为机体内的一种正常的生理过程，也与适应性免疫有关联.入侵的病原微生物的结构成分可被自噬膜包裹，降解成小肤或小分子，然后被递呈给II型主要组织相容复合物(MHC II )，激活机体的适应性免疫应答，从而产生针对病原微生物的特异性抗体，抵抗病原微生物的感染.比如，自噬参与到消化降解胞质中合成的病毒蛋白，并将其递呈给MHC II从而发挥作用.而且，自噬可以增强某些抗原的呈递作用，并可被I型T辅助细胞(THl)细胞因子诱导，而TH2细胞分泌的白介素-4( IL-4)或IL -3可以抑制细胞自噬。己有研究表明，CD40分子可作为自噬相关因子BECLIN 1的调控因子。CD40的参与可导致自噬过程中重要蛋白因子Beclin 1的快速表达，增强自噬，通过CD40 -P21-BECLIN通路以达到杀灭胞内病原体的目的，说明适应性免疫可激活自噬脚认在巨噬细胞中，自噬相关蛋白ATGS的表达参与干扰素-介导的杀伤寄生虫的过程，是细胞针对胞内病原体的免疫反应所必需;另外，在免疫系统的发育和内环境稳定中，自噬促进T细胞选择并在免疫耐受中起着决定性作用【4】。研究显示，自噬可以有效地增强CD4+ T细胞对流感病毒基质蛋白MP 1的抗原效应，提示在疫苗研发过程中自噬可提高流感病毒疫苗的免疫效果【5】;此外，自噬参与清除胞内细菌的过程.自噬相关因子ATC16L1和细胞内核普酸结合寡聚物结构域受体(nucleotide-binding oligomerzation domain , NOD) Nod2受体可通过增强MHC II的抗原递呈作用，协同启动适应性免疫来拮抗细菌入侵【6】.自噬相关基因ATG16发生点突变则减弱了细胞自噬清除胞内细菌的能力网.可见，自噬可参与到适应性免疫反应中，起着协同或促进作用。2.3病毒感染与细胞自噬细胞自噬过程的进化，不仅是为了维持细胞和组织内环境稳定，而且可以保护细胞免于病原微生物的侵害.这种保守的机制是通过将胞质“货物”成分转运到内吞溶酶体系统中，从而降解胞质货物成分，协调宿主针对包括病毒在内的不同病原微生物的免疫应答.自噬可以将胞质中的病毒转运到溶酶体中，降解病毒，也可以将病毒核酸转运至胞内感受器上激活天然免疫，还可以将病毒抗原递呈给MHC类分子激活适应性免疫，这些都可以发挥抗病毒作用;此外，自噬作用可能会被病毒反利用，为其自身服务.辛德比斯病毒感染鼠神经元的过程中，过表达自噬相关蛋白BECLINI可以减少SV病毒的复制，使鼠免受SV引起的致死性脑炎.Paludan等研究发现，基因敲除自噬基因ATG12可减少EB病毒核抗原EBNA1引起的特异的CD4 + T细胞反应.丙型肝炎病毒HCV感染的肝细胞诱导自噬的发生抑制了抗病毒天然免疫。结语：细胞自噬是一种广泛存在于真核生物中的细胞程序性死亡机制，它通过降解受损细胞器和大分子来维持细胞内稳态.而且自噬与机体天然免疫，适应性免疫有重要关系，可被天然免疫受体刺激激活，也可以参与到适应性免疫中的抗原递呈过程中;另外，自噬功能异常可与神经退行性病变、衰老以及癌症等疾病相关.细胞自噬在机体抵抗胞内感染病原体的防御机制方而发挥着重要作用，可以促进感染细胞对病原体的清除.病原体也可抵抗或利用自噬作用，促进其在胞内的复制、增值.目前发现多种病毒感染细胞后引发或抑制自噬影响病毒感染的后续发展.由于自噬的多功能性，因此今后可将自噬作为各种疾病的潜在研究对象，运用各种方法来控制、利用自噬，比如在癌症、衰老、抗病毒药物的研发等方而，使其更好的为人类服务.从自噬这一新的角度将为我们治疗疾病提供新的思路.参考文献：【1】LiangXH etal. ProtectionagainstfatalSindbisvirusencephalitisby beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 1998, 72:8586-8596【2】Gutierrez MG et al. Autophagy is a defense mechanism inhibiting BCG and mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell, 2004, 119:753-766【3】Scherz-Shouval R et al. Reactive oxygen species are essential for autophagy and specifically regulate the activity of Atg4.EMBO J，2007, 26: 1749-1760【4】Nedjic J, Aichinger M，Em merich J, et al. Autophagy in thymic epithelium shapes the T-cell repertoire and is essential for Tolerance J.Nature, 2008，455(7211):396-400【5】Schmid D, Pypaert M，Miinz C，et al. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class molecules continuously r