治疗充血性心力衰竭的药物.doc

第25章 治疗充血性心力衰竭的药物一般概况1. 心功能不全：心脏泵血功能障碍，以致心输出量减少，不能满足全身组织代谢需要的一种病理过程 2. 心功能不全的原因、诱因 a 心脏负荷过重 前负荷：心脏瓣膜关闭不全 后负荷：主动脉瓣狭窄、高血压、肺动脉高压 b 心脏代谢障碍 严重，长期的缺血、缺氧、如冠心病、贫血、Vitamine B1缺乏 c 心肌病变： 心肌炎、心肌梗塞（严重） 3心功能不全的分类：a 受损部位：左心、右心、全心b 发病速度：急性、慢性c 心输出量：低、高4. 心功能不全根本问题：心肌的收缩性不能满足心肌泵血功能的需要。 解决的办法：如何改善心肌的收缩性 a 去除病因（风湿、贫血、细菌感染等）， 改善心肌代谢，B1缺乏，提高冠脉供血。 b 增加心肌收缩力。强心甙等 c 减轻心脏的前后负荷。利尿药、血管扩张药等。治疗CHF药物的分类1. 强心甙类药：地高辛2. 血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利 血管紧张素（AT）受体拮抗药：氯沙坦3. 利尿药：氢氯噻嗪4. 其他药物： a受体阻断药 b钙拮抗药 c非强心甙类正性肌力药：米力农 d其他血管扩张药：硝酸甘油等第一节 强心甙（苷）强心甙（cardiac glycosides）:l 选择性作用于心脏的一类药物l 加强心肌收缩力l 影响心肌电生理l 强心性配糖体（糖和甙的配基）常用的药物种类：l 洋地黄 digitalisl 洋地黄毒甙 digitoxinl 地高辛 digoxinl 西地兰 cediland(又称毛花强心丙)l 毒毛旋花子甙K strophanthin K来源：含强心甙的植物资源丰富，已研究过在我国有三十多种植物目前常用的强心甙：紫花洋地黄毛花洋地黄地高辛的叶西地兰洋地黄毒甙1洋地黄毒毛旋花子甙K：康吡毒毛旋花的种子夹竹桃都有强心甙羊角拗黄麻福寿草构效关系：葡萄糖洋地黄毒糖甙元糖D 结构甾核不饱和的内酯环强心甙 1715H11 13C 14 糖O糖O A3 510B 8 7CH3OHCH36 一、甙元-强心1) C14-构型的羟基2) C17-内酯环(构型)3) C3-构型的羟基不饱和不能打开增加水溶性延长甙元的作用二、糖-没根本的影响1) C3-糖： 2) 糖的数目- 三糖甙作用最强三、甾核上的羟基多少影响强心甙的药动学（吸收、分布、排泄等）药理作用（一） 加强心肌收缩性（正性肌力作用）1. 证据 整体动物 离体动物 正常人 心功能不全2. 特征方式a 选择性高，对其他组织无明显作用时，就能加强心肌收缩力强心b 直接性 离体的无神经支配的心乳头肌 体外培养的心肌细胞3. 强心表现特点a 收缩时最高张力提高：张力长度足量喹巴因-半足量喹巴因对照离体心肌长度-张力曲线b 心肌最大缩短速率提高：负重（g）缩短速度cm/s足量喹巴因-半足量喹巴因对照离体心肌负重-缩短速度关系c 心每搏作功明显增加（前、后负荷恒定）：足量喹巴因-半足量喹巴因对照博功左室舒张末压心脏左心室舒张末压-每搏作功关系搏功=搏出量*（射血期左心室内压-左室舒张末期压）+动能d 强心甙使（心衰）压力容积环左移，下移：左室压力（KPa）左室体积正常强心甙168501001502001354心衰1. 舒张期3.等容收缩4.射血5.等容舒张e 增加心功能不全者的心输出量 心力，交感活性，血管阻力。 正常人，心输出量不变，心力，血管收缩，血管阻力（二） 减慢窦性心率（负性频率作用）a. 强心搏出量压力感受器交感N，迷走Nb. 直接兴奋迷走N（迷走神经结状神经节）心衰搏出量压力感受器交感N，迷走有助于改善心衰c. 意义： 心脏休息 改善冠脉供血 （三）对心肌电生理特性的影响 其作用随剂量、不同的心肌组织而不同。1）自律性迷走N4相K+外流窦房结： 治疗量： 自律性Na+,k+-ATP酶k+内转运胞内缺k+最大舒张电位，Na+蒲氏纤维： 治疗量： 自律性自律性迟后除极触发活动胞内Ca2+ 中毒量：2）传导性房室结的传导速度减慢l 治疗量：迷走N，Ca2+内流减慢l 中毒量：Na+,K+-ATP酶抑制，胞内失钾， 最大舒张电位，0相上升速度减慢。3） 有效不应期心房肌有效不应期缩短：治疗量，迷走N， K+外流 复极加速 蒲氏纤维、心室肌：有效不应期缩短：中毒：加速阳 离子转运 复极加速（四）对心电图的影响不同剂量，表现不同治疗量：T波-波幅变小倒置，S-T段降 低。动作电位时间缩短 P-R间期延长。房室传导阻滞 Q-T间期缩短。心室不应期 缩短，动作电位 时程缩短 P-P间期增大 两个心动周期 的距离增大，心率 P Q R S Ta. 正常b.P-R延长，T波变平c.S-T段下降d. 房颤，S-T降，中毒开始（五） 其他正常人收缩心功能不全者不明显a 收缩血管：b 轻微的利尿-抑制肾小管Na+的吸收c 治疗量 兴奋迷走神经中毒量：兴奋交感神经节前、节后纤维， 甚至可引起室性心动过速及室颤。加强心肌收缩性的作用机制（一） 心肌肌节，收缩及其调节细肌丝（肌动蛋白）粗肌丝（肌球蛋白）a 肌节是心肌收缩单位：细肌丝粗肌丝b 收缩：细肌丝向粗肌丝之间滑行c 收缩、舒张的调节（Ca2+肌钙蛋白） 收缩：心肌兴奋时，肌浆Ca2+与肌钙蛋 白结合肌丝滑行 舒张：Ca2+离开肌球蛋白肌肉松弛（二） 强心甙增加心肌兴奋时细胞内Ca2+量，从而加强心肌收缩性a哺乳动物心脏在Ca2+离子浓度低于10-7M 时呈松弛状态，Ca2+离子浓度提高为510-6时呈收缩状态。b强心甙能增加胞内Ca2+量，用对Ca2+敏感的光蛋白的水母素，作为细胞内Ca2+量的直接指示剂，证明7.510-7M乙酰毒毛旋花子甙元能使水母素光信号的强度出现一过性增加，上升速度加快。说明Ca+量有一过性增多 也有实验证明：强心甙加强心肌收缩时，心肌组织中Ca2+量增加。心肌细胞外衣Ca2+量增加，胞浆膜内侧结合的Ca2+量增加（三） 强心甙如何使胞内Ca2+量增加实验发现：a强心甙能与膜Na+,K+-ATP酶结合，并能部分抑制酶的活性。b许多强心甙对膜Na+,K+-ATP酶的半数抑制浓度与其加强心肌收缩性的浓度相等。c在鸡胚心的细胞培养中确证强心甙能增加胞内Na+ Ca2+量。有人认为：强心甙与Na+,K+-ATP酶结合 Na+,K+-ATP酶活性 心肌细胞胞内Na+一过性增多 引起Na+ Ca2+交换 Ca2+外流Ca2+的内流增加 胞内Ca2+一过性增多 心肌收缩力增强与上述实验结果不同的发现：a低浓度喹巴因10-810-10mol/l,能提高Na+，K+-ATP 酶活性达60%，也表现为正性肌力作用。b强心甙的正性肌力作用不伴有胞内Na+活性增高Na+外流K+内流Ca2+胞内中毒量强心甙的作用机制：Na+,K+-ATP酶明显抑制自律性：静息电位、最大舒张电位传导减慢：同上 迟后除极、触发活动、胞内Ca2+， 引起各种心律失常。体内过程D 各种强心甙的作用性质都类同 作用起效快慢，维持时间的长短不同 体内过程各有不同 各种强心甙的极性不同 甾核上的羟基等极性集团多少不同三种强甙极性基因比较表低洋地黄毒甙C14一个羟基中地高辛C14、12二个羟基高毒毛旋花子甙G（喹巴因）C14、11、5、1、19、五个羟基毒毛旋花子甙KC14、5两个羟基、C19一个醛基三种强心甙体内过程比较表口服吸收%蛋白结合率%肝肠循环%洋地黄毒甙90-1009726地高辛60-85257毒毛旋花子甙2-55少代谢转化%肾排泄%血浆t1/2洋地黄毒甙30-70105-7days地高辛5-1060-9033-36h毒毛旋花子甙090-10012-19h临床应用1. 慢性心功能不全：强心甙可消除各种原因引起的慢性心功能不全的复杂症状 收缩力 心输出量 心脏排空 肾血流量 静脉淤血 水钠潴留 醛固酮 体循环肺循环淤血 血容量 静脉压 咳嗽，咳血症状，呼吸困难减轻 颈静脉怒张，肝脾肿大，腹水、下肢浮肿胃肠淤血症状减轻。强心甙对各种心功能不全的疗效 对心瓣膜病、先天心脏病、高血压引起的心衰良好，对甲亢、严重贫血、B1缺乏引起的效果差。对肺源型心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎效果差。 对严重的二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎几乎无效。2. 某些心律失常：1) 心房纤颤抑制房室结的传导。心房纤颤不停止，心室率减慢2) 心房扑动：缩短心房肌细胞不应期，抑制房室结传导，使心房扑动变成心房纤颤。3) 阵发性室上性（房性或房室交界性）心动过速：抑制房室结传导，减慢心室率。室性心动过速不宜用强心甙，可引起纤颤不良反应安全范围小，治疗量=60%的中毒剂量表现：(1) 毒性反应a胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻。与心功能不全未控制区别 b CNS反应：眩晕、头疼、疲倦、失眠、谵妄等，视觉障碍：黄视、绿视、视物模糊 c 心脏反应1 自律性增高，迟后除极、触发活动等异位节律增多，产生室性早搏，房性、结性、室性心动过速，甚至室颤2 房室传导减慢-各种程度传导阻滞3窦房结自律性下降-窦性心动过缓、停搏（2）强心甙中毒的诊断：a 有用强心甙的病史b 临床表现（包括心电图的资料）c 血中强心甙的浓度：地高辛 3ng/ml;洋地黄毒甙的浓度 45ng/ml（3）强