阿片类镇痛药及其拮抗药.doc

阿片类镇痛药及其拮抗药本章重点内容掌握:吗啡,哌替啶,芬太尼及其衍生物的作用特点,用途及不良反应.熟悉:阿片受体阻断药纳洛酮的作用特点及用途,非阿片类中枢性镇痛药的作用及临床应用.概述阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统,选择性地消除或缓解痛觉,在镇痛时,意识清醒,其他感觉不受影响,同时消除因疼痛引起的情绪反应.又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药(narc-otic analgesics或narcotics).概述一,阿片受体阿片受体主要分为,及型.最近又发现了孤儿阿片受体(orphan opioid receptor),它与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱.概述二,内源性阿片肽脑内有近20种作用与阿片生物碱相似的肽类,统称为内源性阿片样肽(或内阿片肽),主要有脑啡肽(enkepha-lin),-内啡肽(-endorphin),强啡肽(dynorphin)等.概述R的内源性配体内吗啡肽(endomorphine)R的内源性配体尚未明确孤儿阿片受体的内源性配体孤啡肽(orphanin, FQ或nociceptin, OFQ)概述三,阿片受体功能在中枢及外周神经系统中,内阿片肽与其他神经肽或神经递质,调质共存,可能作为神经递质,神经调质或神经激素,与阿片受体构成强大的内源性痛觉调制系统,并对心血管活动,胃肠功能,免疫反应,内分泌等功能亦具有重要的调节作用.概述镇痛作用内脏化学刺激疼痛参与morphine的镇痛作用概述OFQ对痛觉调制具有双重作用,在脑内引起痛觉过敏(hyperalgesia)及异常疼痛(allodynia )作用;在脊髓内具有镇痛作用. OFQ在下丘脑,脑干,海马,杏仁复合体,丘脑含量较高,提示它可能参与痛觉调制,学习记忆,运动调控等功能.概述疼痛时,外周感觉神经的阿片受体上调,内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用,由于不易通过血-脑屏障,可避免中枢的不良反应,可能发展成一类新型的外周镇痛药.阿片受体激动药阿片受体激动药(opioid agoni-sts)是指主要作用于受体的激动药.其典型的代表是吗啡,其中临床麻醉应用最广泛的是芬太尼及其衍生物.麻醉性镇痛药也主要指这类药物.吗啡(morphine)吗啡是阿片(opium)中的主要生物碱,在阿片中的含量约为10%.由罂粟(Papaver Somniferum)中提取.吗啡(morphine)【体内过程】皮下肝入血维持46h胎盘1530min血脑屏障肌内4590min全身代谢葡萄糖醛酸肾吗啡(morphine)【药理作用】1,中枢神经系统 (1)镇痛;(2)抑制呼吸;(3)镇咳;(4)缩瞳,恶心,呕吐等.2,消化道 有止泻和致便秘的作用.3.心血管系统 扩张阻力血管及容量血管,可引起体位性低血压.吗啡(morphine)与其他麻醉性镇痛药相比,吗啡无封顶效应.吗啡(morphine)【临床应用】1,镇痛 2,心源性哮喘 3,止泻 4,麻醉前给药及复合麻醉 适于各种疼痛,尤为急性锐痛,治胆绞痛宜与阿托品合用.除输氧及用强心苷外,静注可产生良好效果.常选用阿片酊或复方樟脑酊可缓解疼痛和焦虑情绪.大剂量(1mg/kg)曾用于心脏手术复合麻醉,现已被芬太尼及其衍生物取代.吗啡(morphine)【不良反应】1,一般不良反应 2,依赖性3,急性中毒 眩晕,恶心,呕吐,呼吸抑制,便秘,排尿困难,嗜睡,心动过缓,体位性低血压连用35天可产生耐受性,一周以上可成瘾昏迷,呼吸深度抑制,瞳孔极度缩小或呈针尖样大,血压下降甚至休克.可人工呼吸,吸氧,纳洛酮.吗啡(morphine)【禁忌证】呼吸衰竭,颅内压增高和颅脑损伤病人,支气管哮喘,肺源性心脏病代偿失调,严重肝功能障碍病人,哺乳妇,待产妇,婴儿禁用 .哌替啶(pethidine )【体内过程】肌注10min各组织肾肝乳汁24h胎盘入血45min葡萄糖醛酸代谢哌替啶(pethidine )镇痛,镇静,呼吸抑制致便秘作用弱轻微镇咳不改变子宫收缩节律性,不延缓产程无缩瞳作用.成瘾性较轻.弱局麻作用.【药理作用】哌替啶(pethidine )【临床应用】代替吗啡用于各种剧痛,对内脏绞痛(胆绞痛及肾绞痛).用于分娩止痛时,须监视新生儿的呼吸.可组成人工冬眠合剂.也用于心源性哮喘,麻醉前辅助给药及静脉复合麻醉.哌替啶(pethidine )【不良反应】急性中毒表现为呼吸抑制,嗜睡,进而昏迷,血压下降;偶有阿托品样中毒症状:瞳孔散大,心动过速,烦躁,谵妄甚至惊厥,然后转入抑制.对中毒出现的兴奋等症状,纳洛酮可使其加重.禁忌证同吗啡.正常瞳孔直径24mm在视近物时,弱光下,使用阿托品,颅内高压,哌替啶中毒等情况下可以变大.视远物,强光下,有机磷中毒,使用毛果芸香碱,脑出血,吗啡中毒等情况下可缩小.芬太尼及其衍生物【体内过程】芬太尼(fentanyl)的脂溶性高,易透过血-脑屏障,易再分布到体内其他组织,尤其是肌肉和脂肪组织.单次注射的作用时间短暂.可产生蓄积作用,使其作用持续时间延长. 芬太尼及其衍生物注药后2090min血药浓度可出现第二个较低的峰值.胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位.故而可形成第二个血药浓度峰值.主要在肝转化形成多种无药理活性的代谢物,随尿液和胆汁排出.不到8%以原形从尿中排出.芬太尼的第二血药浓度高峰呼吸抑制 延迟性呼吸抑制 术后安全 芬太尼及其衍生物舒芬太尼(sulfentanil)更易透过血-脑脊液屏障.消除半衰期较芬太尼短,但镇痛作用更强,而且作用持续时间也更长.舒芬太尼也在肝内进行生物转化,随尿和胆汁排出.以原形从尿中排出者不到l%.其代谢物去甲舒芬太尼的药理活性约为舒芬太尼的1/10.芬太尼及其衍生物阿芬太尼(alfentanil)的亲脂性较芬太尼低,消除半衰期为芬太尼的1/31/2.阿芬太尼的亲脂性低,但pKa为6.8,低于生理性pH,故在体内pH 7.4条件下,85%阿芬太尼呈非解离状态(芬太尼仅9%),因而透过血-脑屏障的比例也大,起效更迅速.芬太尼及其衍生物瑞芬太尼(remifentanil)有酯键,可被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解,主要代谢物经肾排出.清除率不依赖于肝肾功能.其静输即时半衰期(context-sensitive half-time)在4min以内.瑞芬太尼芬太尼舒芬太尼芬太尼及其衍生物【药理作用】镇痛强度:芬太尼吗啡的75125倍舒芬太尼芬太尼的510倍阿芬太尼芬太尼的1/4瑞芬太尼芬太尼芬太尼及其衍生物对心血管系统的影响都较轻,不抑制心肌收缩力,一般不影响血压.芬太尼和舒芬可引起心动过缓,可用阿托品对抗.小剂量芬太尼或舒芬都可有效地减弱气管插管的高血压反应.芬太尼及其衍生物对呼吸都有抑制作用,主要表现为频率减慢.也可引起恶心,呕吐,但都没有释放组胺的作用. 芬太尼及其衍生物【临床应用】芬太尼,舒芬太尼和阿芬太尼主要用于临床麻醉,作为复合全麻的组成部分.并常用于心血管手术麻醉.舒芬太尼的镇痛作用最强,用于复合全麻心血管状态更稳定.芬太尼及其衍生物阿芬太尼由于起效迅速,作用短暂,很少蓄积,短时间手术可分次静脉注射,长时间手术可持续静脉滴注,应用更加灵活方便.瑞芬更适于静脉滴注.缺点是手术结束停止滴注后镇痛效应迅速消失.芬太尼及其衍生物瑞芬太尼成年人给药剂量表用法单次注射持续输注起始速率范围麻醉诱导10.51-麻醉维持笑气0.510.40.12异氟烷0.510.250.052丙泊酚0.510.250.052芬太尼及其衍生物【不良反应】可见眩晕,恶心,呕吐,胆道括约肌痉挛等,快速静脉注射芬太尼或舒芬太尼可引起胸壁和腹壁肌僵硬而致影响通气.芬太尼或舒芬太尼可在用药后34h出现延迟性呼吸抑制.芬太尼及其衍生物都可产生依赖性,但较吗啡和哌替啶轻.瑞芬太尼使用中的注意事项1,替代镇痛2,呼吸抑制3,循环抑制4,小儿应用舒芬太尼使用中的注意事项1,剂量个体化2,呼吸抑制3,循环抑制4,小儿应用5,在门诊手术中的应用芬太尼的临床用法用量1,成人全麻初量小手术0.0010.002mg/kg大手术0.0020.004mg/kg体外循环 0.020.03mg/kg计算全量全麻同时吸入氧化亚氮0.0010.002mg/kg局麻镇痛不全时 0.00150.002mg/kg芬太尼的临床用法用量2,成人麻醉前用药或术后镇痛0.00070.0015mg/kg3,小儿镇痛 2岁以下无规定;212岁0.0020.003mg/kg舒芬太尼的用法用量1,术中用量0.252g/kg,追加0.030.15 g/kg靶控速度:0.0030.25 g/kg/min2,气管插管前34min给予0.25 g/kg,手术结束前45min停药3,颅脑手术0.30.6 g/kg,输注0.0030.006 g/kg/min,关闭硬脑膜后停止给药,手术结束即可拔管术后疼痛及镇痛泵吗啡用于术后镇痛morphine 68mg (加/不加naloxone 0.060.08mg + 昂丹司琼8mg)+生理盐水至100ml EA芬太尼用于术后镇痛fentanyl 0.61.0mg + lidocaine 400500 mg +/- midazolame 10mg + 昂丹司琼 8mg阿片受体激动-阻断剂喷他佐辛(pentazocine)【体内过程】又名镇痛新.此药口服,皮下,肌内注射均易吸收,口服首关消除明显,lh后发生作用.体内过程个体差异大.经肝脏代谢,口服药8%24%以原形随尿排出.喷他佐辛(pentazocine)【药理作用】喷他佐辛镇痛效力为吗啡的1/3,呼吸抑制为其1/2,成瘾性很小,属非麻醉性镇痛药.对心血管作用与吗啡不同,可引起血压升高和心率加快,肺动脉压升高,增加心脏负荷,因此不用于心绞痛患者.喷他佐辛(pentazocine)【临床应用】喷他佐辛适用于慢性中度疼痛和麻醉前给药.【不良反应】可致恶心,呕吐,眩晕,便秘,尿潴留等.大剂量可引起呼吸抑制,血压上升及心率加速.肌注时可有注射区疼痛,严重者可有组织坏死.丁丙诺啡(buprenorphine)【体内过程】丁丙诺啡为蒂巴因(thebaine)的衍生物.口服首关消除明显,有效镇痛时间约58h.在肝代谢,肾排泄.能透过血-脑脊液屏障和胎盘.丁丙诺啡(buprenorphine)【药理作用】镇痛作用强于哌替啶,吗啡,等效剂量为吗啡的1/25.其特点为起效慢,持续时间长.达到一定剂量后,再增量反而使镇痛作用减弱.成瘾性轻,不引起便秘.丁丙诺啡(buprenorphine)【临床应用】主要用于中度至重度的疼痛如各种术后疼痛,癌性疼痛,烧伤,肢体痛,心绞痛等.也可用于戒毒.因无突出优点,较少用于麻醉.丁丙诺啡(buprenorphine)【不良反应】常见有头晕,嗜睡,恶心,呕吐等.呼吸抑制出现时间晚,在给药后约3h发生,持续时间长,纳洛酮仅部分能对抗.依赖性小,长期应用亦能产生耐受性与成瘾性,戒断症状较轻.布托啡诺(butorphanol)布托啡诺作用类似喷他佐辛.对平滑肌兴奋作用弱.口服首关消除明显.肌注后10min起效,30min达高峰,维持34h.大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合,主要随胆汁排出.布托啡诺(butorphanol)布托啡诺用于中度至重度疼痛,也可用作麻醉前给药.常见嗜睡,呼吸抑制,拟精神病等.镇痛剂量可使心脏兴奋,肺动脉压升高,因而不能用于心肌梗死镇痛.纳布啡(nalbuphine)纳布啡又名纳丁啡.镇痛作用稍弱于吗啡,但比喷他佐辛强3倍,且持续时间略长.依赖性小,戒断症状轻.不增加心脏负荷,可用于心肌梗死和心绞痛病人的止痛.呼吸抑制作用较轻.纳布啡(nalbuphine)纳布啡仅作注射给药.肌内或皮下注射15min出现作用,30min达峰效应,作用维持36h.静脉注射后23min出现作用.大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合,一部分从胆汁排出,另一部分以原形从尿排出.可透过胎盘.纳布啡(nalbuphine)用于中度至重度疼痛如创伤,术后,癌痛,肾或胆绞痛的止痛.常见嗜睡.术后健忘症发生率50%.其他如恶心,呕吐,呼吸抑制,拟精神病等作用与吗啡相似.阿片受体阻断药纳洛酮(naloxone)【体内过程】纳洛酮首关消除明显.静脉或气管内给药13min,肌注或皮下给药512min产生效应,作用持续4590min.主要在肝脏中与葡萄糖醛酸结合,经肾脏排泄.消除快,常需重复给药.纳洛酮(naloxone)对阿片受体阻断作用强度依次为受体.注射0.40.8mg后,12min即能拮抗吗啡,芬太尼,二氢埃托啡等的作用,消除中毒症状,并立即诱发吗啡成瘾者的戒断反应.【药理作用】纳洛酮(naloxone)治疗量(0.40.8mg)的纳洛酮本身对正常人无明显药理效应及毒性作用,使用比治疗剂量大几十倍的纳洛酮也没有明显的药理效应.纳洛酮(naloxone)【临床应用】用于麻醉性镇痛药急性中毒,或术后因阿片类药物引起的中枢抑制的拮抗,对脑梗死,急性乙醇中毒,镇静催眠药中毒也有一定的疗效.【不良反应】个别病人可出现恶心,呕吐,多发生于用药后5min,为一过性.纳洛酮与脑保护纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害 .在严重应激状态下,机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降,脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等.纳洛酮对神经细胞有保护作用,并可促进神经系统功能恢复,改善预后.纳洛酮与脑保护纳洛酮能竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用,减少自由基的产生,小胶质细胞活化和炎症介质的释放,改善神经细胞的能量代谢,逆转钙离子,兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用,并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用. 纳洛酮与感染性休克一般认为危重休克患者处于应激状态下,下丘脑释放因子促使垂体前叶释放ACTH和-内啡肽(-EP), -EP抑制前列腺和儿茶酚胺的心血管效应,构成病理生理的重要环节,纳洛酮通过拮抗阿片受体而减轻-EP所产生的病理反应.纳洛酮与感染性休克作用原理可能为:纳洛酮降低了血浆-EP水平,阻断其在体内的继续损伤作用;纳洛酮与分布在脑内的阿片受体结合后,能解除-EP对呼吸中枢,心血管交感功能的抑制作用,使心输出量增加,平均动脉压升高,全身血液循环得到改善.纳洛酮还有抑制氧自由基释放,参与稳定肝溶酶体膜等非阿片受体作用.纳洛酮与新生儿窒息纳洛酮与新生儿窒息纳洛酮通过竞争性地阻滞并取代阿片样物质与受体的结合,阻断了内源性阿片样物质所介导的各种效应,从而改善血流动力学,改善微循环及组织缺氧,阻止脑损伤的进一步发展,缩短新生儿窒息抢救时间,减少新生儿病死率及神经系统后遗症的发生率. 纳洛酮与新生儿窒息纳洛酮0.1 mg/kg加5%葡萄糖溶液5 ml静脉推注,效果不佳者,继续给纳洛酮0.2 mg0.4 mg加5%葡萄糖溶液20 ml40 ml持续静脉滴注.对心率80次/min者立即给予1:10 000肾上腺素0.1 ml/kg0.3 ml/kg静脉推注,5 min可以重复应用.并给予改善微循环,抗生素,纠正酸中毒,支持等治疗. 纳屈酮(naltrexone)口服吸收好,生物利用度高,作用强而持久.对阿片类成瘾者可促发戒断反应.常用于防止成瘾者戒断后的复吸.用于戒毒治疗,成瘾者必须先戒断710d,或尿检分析及纳络酮激发试验阴性,方可应用.此药目前只有口服制剂,临床麻醉中尚未应用.纳美芬(nalmefene)作用与纳洛酮相似,维持时间长.口服有效,t1/2为11h.用于术后阿片类药物的呼吸抑制和阿片类药物过量中毒解救.不良反应主要为眩晕,嗜睡,疲劳感和恶心.非阿片类中枢性镇痛药曲马朵(tramadol)【体内过程】口服后吸收迅速完全,2030min出现作用,2h达峰,作用维持46h.在肝内代谢,原药及代谢产物由肾脏排出.可透过胎盘,进入乳汁.曲马朵(tramadol)【药理作用】其镇痛作用比吗啡弱.镇痛作用为可待因的1/2.无呼吸抑制,便秘等不良反应,欣快感,依赖性都很低,对心血管,肝肾功能,平滑肌,骨骼肌均无明显影响.镇咳作用约为可待因的50%.曲马朵(tramadol)【临床应用】长期应用可导致依赖性.用于手术后,创伤,晚期癌症引起的疼痛;对呼吸和心血管系统影响较小.是体外碎石术疗法中的重要辅助用药.临床镇痛效果个体差异较大.曲马朵对吗啡的戒断症状无效,不能作为吗啡类药物的代用品用于脱毒治疗.曲马朵在麻醉后下导尿管病人中的应用.曲马朵(tramadol)【不良反应】偶见头晕,出汗,恶心,呕吐,排尿困难等.少数患者可见皮疹,低血压等变态反应.剂量过大抑制呼吸,久用可成瘾.静注太快可出现面红,出汗,短暂心动过速.禁与单胺氧化酶抑制药合用,孕妇及哺乳妇不宜使用.曲马朵,芬太尼,舒芬太尼在无痛门诊的应用无痛胃镜曲马朵,芬太尼,舒芬太尼在无痛门诊的应用无痛肠镜曲马朵,芬太尼,舒芬太尼在无痛门诊的应用无痛人工流产左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)口服易吸收,15min后起效,持续25h,主要经肾脏排泄.镇痛作用弱于哌替啶.治疗量无呼吸抑制作用,亦不引起胃肠道平滑肌痉挛,无成瘾性.在产生镇痛作用的同时,还有镇静,催眠作用,兼有镇咳作用.左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)适用于慢性持续性疼痛和内脏钝痛,以及因疼痛,紧张而不能入睡的病人,对急性锐痛,晚期癌痛效果较差.适用于胃肠,肝胆等消化系统疾病引起的内脏痛和一般性头痛,月经痛,分娩后宫缩痛的镇痛,以及紧张性疼痛或因疼痛所致失眠病人的镇静,催眠.左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)此药不良反应较轻,较长期应用也不致成瘾.偶见眩晕,恶心,乏力等反应.大剂量对呼吸中枢有抑制作用,有时可引起锥体外系症状.氟毗汀(flupirtine)口服吸收迅速,2030min起效,作用持续35h.口服与直肠给药的生物利用度分别为90%与70%,肝内代谢后70%经肾脏排泄.此药与阿片受体无亲和力.无抑制呼吸或镇咳等阿片样作用,镇痛作用居于强效镇痛药和弱效镇痛药之间.氟毗汀(flupirtine)对多种原因引起的疼痛均有作用.用于术后,外伤,烧伤等所致疼痛以及牙痛等,作短期治疗用.此药可引起短暂皮肤发红,痒疹,出汗,口干等.DDS 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