第三篇中枢神经系统药物

第三章中枢神经系统药物 中枢神经系统药物分类 正常情况下 中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态 太兴奋 则需要抑制 根据需要抑制的程度分为镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 太抑郁 则需要兴奋 抗抑郁药和中枢兴奋药 第一节镇静催眠药 1998年预计有2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态 催眠镇静与剂量的关系 小剂量中等剂量大剂量过量 镇静催眠深度抑制死亡 麻醉自杀 苯巴比妥的用法 分类及作用特点 苯二氮卓类 抗焦虑 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫 无麻醉作用 过量致呼吸抑制 巴比妥类 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫 麻醉 抑制呼吸中枢 共同点 1 均有镇静 催眠 抗惊厥作用2 长期使用均可产生依赖性3 成瘾性 停药有戒断综合征 一 苯二氮类药物 苯二氮卓类药物是第二代镇静催眠药 临床上有地西泮等20多种 结构通式 卓 艹 临床用途及特点 发挥安定 镇静 催眠 肌肉松弛及抗惊厥作用 较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 常用药物 地西泮 diazepam 安定Valium 药理作用及用途 焦虑 很多精神病人的常见症状 属于神经官能症的一种 表现 紧张 忧虑 激动 失眠及植物性神经症状 出汗 心血管反应等 1 抗焦虑 首选 焦虑状态或焦虑症 小于镇静剂量 改善紧张 忧虑 激动 烦躁等症状特点 选择性高于巴比妥类 2 镇静催眠 首选 特点 作用迅速 诱导入睡和延长睡眠时间 提高觉醒阈 停药反应轻 产生耐受性 依赖性慢 安全范围大临床应用 镇静催眠麻醉前给药 包括电击复律 内窥镜术前给药 消除恐惧 不安情绪 减少麻药量及肌松 3 抗惊厥 抗癫痫1 抗惊厥作用 地西泮 三唑仑尤为显著破伤风 子痫 小儿高烧惊厥 药物中毒惊厥2 抗癫痫作用 抑制癫痫病灶异常放电的扩散癫痫持续状态 首选地西泮 V 癫痫小发作 硝西泮 氯硝西泮 临床应用 临床应用 4 中枢性骨骼肌松驰临床应用 脑血管意外 脊髓损伤 腰肌劳损所致肌僵直机理 脊髓神经元的突触前抑制 抑制多突触反射 引起肌松作用氯硝西泮 地西泮 在非镇静剂量即有作用 脂溶性高 口服吸收快而完全易进入脑组织 肌注吸收慢且不规则 静注能迅速进入脑组织 血浆蛋白结合率高 地西泮达99 很多中间代谢产物都具药理活性连续用药注意蓄积 代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄可通过乳汁排泄 哺乳妇忌用 体内过程 安全范围大 毒性低 大剂量偶发共济失调耐受性 滥用或长期应用 停药戒断现象 兴奋 焦虑 失眠等 较巴比妥类迟发 成瘾性 低于巴比妥类 协同毒性 饮酒 合用中枢抑制药 吗啡 抗惊厥药 不良反应 二 巴比妥类药物 1903年发现巴比妥 1912年发现苯巴比妥 约50种在市面上销售 结构通式 巴比妥类药物的时效性 1 惊厥2 癫痫癫痫大发作和癫痫持续状态3 麻醉和麻醉前给药巴比妥类的麻醉剂量与中毒量接近麻醉诱导其他巴比妥类用于麻醉前给药 镇静 4 协同中枢抑制作用与镇痛药合用 加强其作用 自身无镇痛作用 临床用途 苯巴比妥 硫喷妥钠 镇静 催眠 抗焦虑不用巴比妥类 选安定 不良反应 1 后遗效应也称 宿醉反应 2 耐受性肝药酶诱导剂3 依赖性身体依赖 成瘾 和精神依赖 停药有戒断症状 4 急性中毒表现 深度昏迷 高度呼吸抑制 血压下降 体温降低 休克及肾功能衰竭 直接死因 深度呼吸抑制 解救 可碱化尿液或静注碳酸氢钠或乳酸钠 苯二氮卓类与巴比妥类比较1 苯二氮卓类 巴比妥类 镇静催眠抗惊厥抗癫痫 抗焦虑 中枢肌松 有 小于镇静剂量 有 有 镇静剂量 无 麻醉作用 有 大剂量 无 药理作用 苯二氮卓类与巴比妥类比较2 苯二氮卓类 巴比妥类 镇静催眠 抗惊厥抗癫痫 不用 中毒解救 氟马西尼 等 碱化尿液 等 静脉麻醉 硫喷妥 麻醉 应用 一般不用 成瘾性 弱 强 应用 应用 抗焦虑 应用 不用 癫痫持续状态 首选 次选 临床应用 肝药酶诱导作用 无 有 第二节抗癫痫药物 一 癫痫 Epilepsy 反复突然发作性的CNS疾病 主要表现为短暂的运动 感觉或精神异常 一般在发作时常伴有ECG 脑电波 异常 表现 突然发作 意识丧失 跌倒在地 肢体阵挛性抽搐 运动感觉意识 植物神经 精神等障碍 并伴有异常脑电图 可能是脑中的局部病灶内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致 正常脑细胞 异常高频放电 病灶 药物作用 抑制病灶的异常放电 稳定膜 抑制异常放电扩散 主要的 自发癫痫大鼠 spontaneouslyepilepticrat SER 模型用于抗癫痫药作用的研究 分型 部分性发作 局部脑功能紊乱 意识多不受影响 如运动性发作 植物神经性发作 如戒断症状 全身性发作 异常放电播及全脑 意识丧失大发作 意识丧失 跌倒 强直性痉挛 阵挛 连续发生则称为癫痫持续状态 小发作 突然丧失神志 但无运动紊乱 持续10 20秒 危害 癫痫的发病率很高 患者不仅身心受到伤害 而且严重影响学习 工作甚至日常生活 治疗 目前对于癫痫的治疗仍以药物治疗为主 目的在于减少或防止发作 但不能有效地预防和治愈 病人需长期用药 有的甚至需要终生用药 大发作 苯妥英钠 卡马西平或苯巴比妥小发作 乙琥胺 丙戊酸钠或氯硝西泮癫痫持续状态 静注地西泮精神运动性发作 同大发作 首选卡马西平 局限性发作 同大发作 癫痫用药选择 1 根据发作类型选药2 用法上 先单用 再联合 换药注意过渡3 剂量 由小剂量始 逐渐增加剂量 剂量个体化有条件者监测血药浓度4 坚持长期用药 持续用药3 4年 再逐渐减药1年 不可突然停药 不可随意更换药物5 孕妇禁用 定期做检查 用药注意事项 第三节抗精神病药 精神障碍袭向现代人 10月10日是世界精神卫生日 承担共同责任 促进精神健康 健康体格 健康心理 精神失常 最常见的为精神分裂症 其次有躁狂症 抑郁症和焦虑症是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病 表现为情感 思维和行为异常 抗精神病药 主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状 精神分裂症是以思维 情感 行为之间不协调 精神活动与现实脱离为特征的常见精神病 分为两型 脑内5 HT系统功能的缺损GABA神经元的退变NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下 精神分裂症的病因学说 黑质纹状体2 中脑边缘叶3 中脑皮质4 结节漏斗 DA能神经通路 DA能神经通路及主要功能 黑质 纹状体调控锥体外系运动功能 中脑 皮层调节认知 思想 感觉 理解 推理能力中脑 边缘叶调控情绪和感情表达活动 抗精神病药作用机制 三环类抗精神病药吩噻嗪类 氯丙嗪硫杂蒽类 氯普噻吨非三环类抗精神病药丁酰苯类 氟哌啶醇其他类 五氟利多舒必利等 抗精神病药分类 一 吩噻嗪类 氯丙嗪chlorpromazine 冬眠灵wintermine 1948年 Laborit术前使用氯丙嗪 镇静作用明显 出现无意识的淡漠状态 1952 Deniker将氯丙嗪用于精神分裂症患者 精神分裂症状明显好转 氯丙嗪抗精神失常的发展史 体内过程 药理作用 1 中枢神经系统作用 1 抗精神病作用 中脑 边缘叶和中脑 皮质通路DA R 神经安定作用 治疗精神分裂症 治疗神经官能症 精神分裂患者服用后能迅速控制兴奋躁动症状 连续应用使之恢复理智 情绪安定 生活自理 2 镇吐作用 小剂量 CTZDA R大剂量 呕吐中枢 a 止吐 对多种原因所至呕吐均有效但对晕动病呕吐无效 b 治疗顽固性呃逆 镇吐作用强大 3 对体温调节的影响 下丘脑体温调节中枢 使其调节失灵 机体随环境温度变化而变化 降温特点 不但降低发热者体温 还能降低正常人体温 注意与解热镇痛药比较 2 植物神经系统作用 1 R 扩血管 降BP 体位性低血压 易产生耐受性 2 M R 阿托品样作用 口干 便秘 排尿困难等副作用 3 内分泌系统作用 结节 漏斗通路DA R 1 精神分裂症2 呕吐和顽固性呃逆3 人工冬眠 临床应用 b 对急性患者效果显著 对慢性疗效差 a 对精神分裂症主要用于 型 对 型疗效差甚至加重病情 c 不能根治 需长期用药甚至终生治疗 1 精神分裂症 2 呕吐和顽固性呃逆 a 多种药物 强心苷 吗啡 四环素等 及各种疾病 尿毒症 恶性肿瘤 引起的呕吐 b 对晕动症 晕车 船 所致的呕吐无效 前庭刺激引起 应用抗组胺药止呕 3 人工冬眠 严重创伤 感染性休克 高热惊厥 1 常见不良反应 中枢抑制 嗜睡 淡漠 无力M受体阻断 口干 便秘 视力模糊 受体阻断 血压下降 直立性低血压 不良反应 2 椎体外系反应 1 急性椎体外系运动障碍 帕金森氏综合症急性肌张力障碍静坐不能 阻断黑质 纹状体中的DA受体 原因 阻断DA受体导致胆碱能神经功能相对亢进治疗 苯海索 安坦 肌张力增高 动作迟缓 肌震颤 流涎 病人张口 伸舌 斜颈 呼吸运动障碍 患者坐立不安 反复徘徊 2 迟发性运动障碍 代偿性DA受体数目 敏感性 反馈性突触前膜DA释放 黑质 纹状体通路 DA能神经功能 Ach能神经功能 原因 表现不自主 节律性刻板运动 出现口 舌 颊三联症 病人吸吮 舐舌 咀嚼 3 急性中毒反应 一次服用大量氯丙嗪 抢救 洗胃 对症处理 中枢兴奋药 严重者进行血透 升压应用NA 不用AD 症状 昏睡 血压下降至休克 心肌损害 昏迷至死 禁忌证 癫痫 昏迷 肝功能不全者 4 精神异常 意识障碍 萎靡 淡漠 兴奋 躁动 消极 抑郁 幻觉等5 惊厥与癫痫6 过敏反应 皮疹 皮炎 肝细胞内微胆管阻塞性黄疸7 心血管和内分泌系统反应直立性低血压处理 对症治疗 升压 WHO统计 全世界抑郁症的发病率约为11 男5 8 女9 5 患者共达3 4亿WHO 世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明 约15 的抑郁症患者最终以自杀了结一生 中国每年有20万人以自杀方式结束自己的生命 其中80 的自杀者患有抑郁症 二抗抑郁药 典型症状 三主症 情绪低落 压抑 郁闷兴趣减退 愉快感缺失精力缺乏 注意力不集中 抑郁症的临床表现 无助 感觉孤立无援 别人帮助无济于事无望 对现在和未来都没有希望甚至绝望无价值 自己所作事情甚至存在对自己 他人和社会都毫无价值 三无 无助 无望 无价值 自责 过分责备自己或夸大过失和错误自罪 毫无根据认为自己有严重过失或错误 甚至坚信犯了罪恶 对不起所有人 应受惩罚 赎罪自杀 自觉的以结束自己生命为目的的行为 三自症状 自责 自罪 自杀 单胺 学说 脑组织5 羟色胺 5 HT 脑NA 躁狂 情绪高涨 联想敏捷 活动增多脑NA 抑郁 情绪低落 闷坐不语 自罪自责 发病机理 非选择性单胺再摄取抑制药 三环类抗抑郁药 NA再摄取抑制药 5 HT再摄取抑制药 丙米嗪 imipramine 米帕明 地昔帕明 desipramine 去甲丙米嗪 氟西汀 amitriptyline 百忧解 抗抑郁药分类 氯丙嗪卡马西平 丙戊酸钠碳酸锂 三抗躁狂症药 发病机理 单胺 学说 脑组织5 HT 脑NA 躁狂 情绪高涨 联想敏捷 活动增多 碳酸锂 Lithiumcarbonate 抗躁狂作用 治疗量对正常人的精神行为影响小 可使躁狂症患者言语 行为恢复正常 机制 脑内NA及DA释放 摄取 突触间隙NA浓度 临床应用 1 躁狂症 急性 轻度躁狂 2 躁狂抑郁症 躁狂和抑郁交替发作 至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物3 精神分裂症的兴奋躁动状态 与抗精神病药合用有协同作用 第四节镇痛药 疼痛是多种原因引起的使患者痛苦的一种症状 是伤害性刺激通过痛觉神经传至中枢 经大脑皮质综合分析产生的一种感觉 疼痛分类 1 快痛 锐痛 是一种尖锐而定位清楚的疼痛 如严重创伤 战伤 烧伤 晚癌等 2 慢痛 钝痛 是一种定位不明确的疼痛 持续时间长 如牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛和痛经等 缓解疼痛的药物 按作用机制 缓解疼痛的强度和临床用途分 1 镇痛药作用于中枢神经系统 缓解疼痛作用较强 用于剧痛 减轻由疼痛引起的紧张 焦虑等情绪 不影响意识 2 解热镇痛药作用在外周 缓解疼痛作用较弱 用于钝痛 同时还有解热 抗炎作用的药物 镇痛药 analgesics 是作用于中枢神经系统 主要通过激动阿片受体 在不影响意识和其他感觉的情况下 选择性地消除或缓解疼痛地药物 缓解剧痛反复应用 易产生依赖性属麻醉药品管理范畴 严格控制使用 镇痛药分类 1 阿片生物碱类镇痛药吗啡可待因2 人工合成镇痛药哌替啶芬太尼阿法罗定美沙酮喷他佐辛3 具有镇痛作用地其他药曲马朵布桂嗪 一 阿片生物碱类镇痛药 阿片 opium 植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物用于镇痛 止咳 止泻 抗焦虑和催眠 1806年 首次提纯吗啡 阿片中主要含有生物碱 1 菲类 吗啡和可待因 是主要镇痛成分 2 异喹啉类 罂粟碱 无镇痛作用 有松弛平滑肌 舒张血管的作用 阿片受体的分布及作用 边缘系统和蓝斑核 情绪和精神活动密度最高 丘脑内侧 脑室和导水管周围灰质 痛觉的整合和感受密度高 中脑盖前核 缩瞳延髓孤束核 镇咳 呼吸抑制 降压脑干极后区 迷走神经背核 胃肠活动 内源性阿片样活性物质 脑啡呔 内啡呔等三个特点 1 在脑内的分布与阿片受体的分布近似2 与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用3 可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗 20 30 的阿片受体与内阿片样肽结合 起痛觉调控作用 作用机制 作用机制 减少P物质释放 含脑啡呔的神经元及镇痛药抗痛作用示意图 吗啡的基本的化学结构 吗啡 morphine A B C环构成基本骨架 N 甲基哌啶环与环B稠合 环A上的酚羟基被甲基取代 成为可待因 叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药 纳络酮 吗啡morphine 吗啡镇痛作用部位第三脑室尾端和第四脑室头端地神经结构 体内过程 1 口服给药 首关消除大 生物利用度低 皮下和肌肉注射吸收较好 2 肝脏代谢 主要代谢物 吗啡 6 葡萄糖苷酸 其生物活性比吗啡强 3 可通过胎盘屏障 但血脑屏障通过率较低4 经肾脏 乳汁及胆汁排出 药理作用 1 中枢神经系统 1 镇痛 镇静及欣快感作用强 皮下注射5 10mg显著减轻疼痛 作用出现快 10min就出现 作用时间持续长 6小时 用于各种疼痛 对慢性钝痛 急性锐痛 作用强 选择性高 意识清楚 有镇静和欣快症状 镇静和欣快 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 消除疼痛引起的焦虑 紧张 恐惧 提高对疼痛的耐受力 出现嗜睡 精神朦胧 理智障碍等 安静时易诱导入睡 但易唤醒 出现忘乎所以 飘飘欲仙等欣快症状 2 抑制呼吸1 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 使呼吸变慢2 抑制脑桥呼吸调整中枢 治疗量 呼吸频率减慢 潮气量降低 通气量减少急性中毒 呼吸频率可降至3 4次 分 可用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因 3 镇咳 作用延脑孤束核的阿片受体 降低咳嗽刺激冲动向咳嗽中枢传递 易成瘾 用可待因代替 4 缩瞳兴奋支配瞳孔的副交感神经 缩瞳针尖样瞳孔 中毒表现 判断是否中毒的指标之一 5 催吐兴奋延髓催吐化学感受器 引起恶心 呕吐 2 心血管系统1 扩张血管 体位性低血压 机制 促进组胺的释放 直接抑制血管运动中枢 使微血管扩张2 颅内压升高抑制呼吸中枢 使CO2积蓄 反射性引起血管扩张 尤其是脑血管扩张和脑血流量增加 导致脑内压升高 颅内压升高病人禁用 3 内脏平滑肌1 兴奋胃肠平滑肌 止泻 便秘兴奋胃肠平滑肌 张力增高 引起痉挛 胃肠推进性运动减弱 食糜通过缓慢胃肠括约肌张力提高 肠内容物通过受阻抑制消化液分泌 食物消化缓慢中枢抑制 便意迟钝2 兴奋胆道平滑肌 提高胆囊内压直接作用于乙酰胆碱受体 使胆道平滑肌收缩 括约肌痉挛 使胆汁排泄受阻 胆道和胆囊内压增加 上腹不适胆绞痛 问题 治疗胆绞痛时吗啡 哌替啶 为什么需与阿托品合用 吗啡或哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆道平滑肌收缩 导致括约肌痉挛而加剧病情 阿托品舒张胆道平滑肌 使胆汁顺利排出 对抗吗啡 哌替啶 兴奋平滑肌作用 4 其他提高膀胱括约肌张力 术后尿潴留收缩支气管平滑肌 加重哮喘对抗缩宫素兴奋子宫的作用 产妇产程延长 临床应用 1 镇痛用于各种原因的疼痛 特别是对其他镇痛药无效的疼痛 胆绞痛和肾绞痛 加用M受体阻断药如阿托品 心肌梗死性心前区剧痛但要注意病人的血压吗啡适用于哪些疼痛 不适用于哪些疼痛 适用于创伤 烧伤 晚癌 心梗剧痛不适用于分娩 哺乳期止痛 诊断未明的疼痛 2 心源性哮喘急性左心衰竭引起的急性肺水肿 导致肺泡换气功能障碍 二氧化碳潴留刺激呼吸中枢 引起浅而快的呼吸 称为心源性哮喘 需强心 利尿 平喘药等综合治疗 应用吗啡治疗的机理 扩血管 减少回心血量 减轻心脏负荷抑制中枢对CO2敏感性 呼吸由浅快变深慢镇静和欣快 减轻病人的烦躁和恐惧 减少耗氧禁用于支气管哮喘 3 止咳止咳作用强大 但因成瘾性强 一般不用 而用可待因 4 止泻使推进性胃肠蠕动减慢 用于非细菌性 消耗性腹泻 对急 慢性腹泻均有效 不良反应 1 一般反应 治疗量 恶心 呕吐 呼吸抑制 嗜睡 眩晕 便秘 排尿困难 胆绞痛 体位性低血压和免疫抑制等 2 耐受性和依赖性 连续多次给药机体易产生耐受性和依赖性 临床上严格控制使用 耐受性 药物反复使用后 机体对药物反应强度递减 表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短 依赖性 表现为躯体依赖性和精神依赖性 用药1 2周就可产生药物依赖性 停药后出现戒断症状 甚至意识丧失 病人精神出现变态 有明显强迫性觅药行为等 戒断症状 停药后出现兴奋 失眠 流泪 流涕 出汗 震颤 呕吐 腹泻 甚至虚脱 意识丧失等 造成很大痛苦 成瘾的治疗 替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗 6 7天可基本脱瘾 治疗期间情绪稳定 但其本身也能成瘾联合应用 交替使用 各3 4天 不出现戒断症状 且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性 耐受性与依赖性产生的原因 吗啡与未被内啡肽结合的阿片受体结合 镇痛作用反复使用 内啡肽 耐受性停药 阿片受体即无吗啡也无内啡肽占领 戒断症状 急性中毒 原因 用量过大 表现 昏迷 针尖样瞳孔 呼吸抑制 血压下降 紫绀 少尿 体温下降 甚至呼吸麻痹 休克 抢救 人工呼吸 给氧 呼吸抑制 用纳洛酮治疗 禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛支气管哮喘与肺心病患者颅高压患者诊断未明的急性腹痛肝功能减退者 可待因 codeine 镇痛作用为吗啡的1 12镇咳作用为吗啡的1 4耐受性及依赖性弱于吗啡对呼吸中枢抑制轻微临床上用于中枢性镇咳 二 人工合成镇痛药 哌替啶芬太尼阿法罗定美沙酮喷他佐辛与吗啡相比 依赖性小无明显镇咳作用不易引起便秘 无止泻作用能引起体位性低血压哌替啶在临床上常替代吗啡是因为其依赖性小 哌替啶 pethidine度冷丁 化学结构 体内过程 口服生物利用度40 60 一般注射给药 血浆蛋白结合率40 半衰期3小时 经肝代谢能通过胎盘屏障 药理作用 1 中枢神经系统 1 镇痛 镇静作用持续时间短 仅2 4h 镇痛强度为吗啡的1 10 镇静 欣快作用弱 2 抑制呼吸较弱 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 3 无明显镇咳 缩瞳作用 4 药物依赖性较慢 戒断症状持续时间较短 2 心血管系统 1 血压降低扩张血管 外周阻力 2 促进组胺释放 3 抑制呼吸 CO2积蓄 脑血管扩张 颅内压增高 3 平滑肌 1 不引起便秘 无止泻作用 2 胆绞痛的作用弱 3 治疗量不引起支气管平滑肌痉挛 大剂量收缩支气管平滑肌 4 不影响缩宫素对子宫的兴奋作用 不延长产程 临床应用 1 镇痛对各种疼痛有效 是各种剧痛的首选药绞痛患者需合用解痉药 阿托品 镇痛作用 成瘾性弱于吗啡 常替代吗啡能通过胎盘 产妇临产前2 4小时内不宜使用 慢性钝痛不宜使用 可产生依赖型 2 麻醉前给药及人工冬眠镇静 消除术前紧张 减少麻醉药用量 与氯丙嗪 异丙嗪合用 冬眠合剂3 辅助治疗心源性哮喘镇静和欣快 减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性 呼吸由浅快变深慢扩血管 减少回心血量 减轻心脏负荷 不良反应 1 一般反应 恶心 呕吐 眩晕 心悸 体位性低血压等 大剂量可明显抑制呼吸 2 耐受性与依赖性 较吗啡小 但久用仍能产生 连用一周产生耐受性 2周产生药物依赖性3 急性中毒 昏迷 呼吸抑制 震颤 肌肉痉挛 反射亢进 惊厥等 用阿片受体阻断药纳洛酮解救 禁忌证 分娩止痛和哺乳妇女止痛 支气管哮喘及肺心病患者 颅脑外伤和颅高压患者 美沙酮 methadone 镇痛作用与吗啡相当 口服生物利用度92 血浆蛋白结合率90 半衰期15 40小时 反复使用有一定蓄积性 镇痛 镇咳 呼吸抑制 胃肠和胆道压力影响与吗啡相似 欣快症状弱于吗啡 成瘾性产生较慢 程度较轻 临床用于各种剧痛 及吗啡和海洛因的脱毒治疗 三 阿片受体拮抗剂 叔氮上以烯丙基取代甲基 6位羟基变酮基 口服生物利用度低于2 一般注射给药 纳洛酮 naloxone 本身无明显药理效应及毒性 对各型阿片受体有拮抗作用 吗啡中毒 能迅速翻转吗啡的作用 消除呼吸抑制和血压下降等 吗啡成瘾者 与吗啡竞争阿片受体 迅速诱发戒断症状 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克 呼吸抑制 循环衰竭等症状有明显逆转作用 临床应用1 用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救 消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状 2 用于对吸毒成瘾者的诊断 3 试用于各种休克 乙醇中毒等 第五节解热镇痛抗炎药 概念 解热镇痛抗炎药是一类具有解热 镇痛 且多具有较强抗炎 抗风湿作用的药物 非甾体抗炎药阿司匹林类药前列腺素抑制药由于其特殊抗炎作用 为了与糖皮质激素 甾体 抗炎药区别 又称为非甾体抗炎药 解热作用镇痛作用抗炎作用 体温调节中枢 下丘脑解热机制 抑制体内前列腺素 PG 的生物合成 环氧合酶 1 仅使高热体温降至正常 对正常体温无影响 2 仅影响散热过程 不影响产热过程 3 解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶 前列腺素合成酶 活性 从而抑制前列腺素 PG 的合成 思考 与氯丙嗪有何不同点 阿司匹林与氯丙嗪对体温的影响 发热是机体的防御反应 热型是诊断疾病的重要依据 应用解热药应注意 1 对热度过高和持久发热者可使用解热药 2 不可用量过大 尤其是对老人和小儿 3 解热药的应用是对症治疗 应结合病因进行治疗 注意 中度镇痛对严重剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛如牙 头 神经 肌肉 月经痛等有良好效果无药物依赖性 无成瘾性 无呼吸抑制作用部位主要在外周 抑制PG合成和释放 镇痛作用 组织损伤 炎症或过敏致痛化学物质的生成和释放组胺 缓激肽PG解热镇痛药感觉神经末梢疼痛 痛觉增敏 致痛 致痛 解热镇痛药与吗啡镇痛作用比较 具有抗炎 抗风湿作用对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效 抗炎作用 类风湿性关节炎 近端 指关节梭形肿大畸形 解热镇痛药 协同作用 组织胺 缓激肽 5 HT等释放 PG合成增加 非特异性致炎物质和抗原 扩张血管 毛细血管通透性增加 致痛 扩张血管 毛细血管通透性增加 痛觉增敏 炎症 红斑 水肿 疼痛 特点 起效快 缓解疼痛 减轻炎症和肿胀 改善功能等不能根治原发病 不能防止疾病发展 停药后可能迅速出现 反跳 甚至症状再现等不是病因性治疗药 乙酰水杨酸 阿司匹林aspirin 水杨酸类是应用最早的NSAIDs 临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林 又称乙酰水杨酸 常用药物 体内过程 吸收口服迅速吸收 并迅速被酯酶水解分布以水杨酸盐形式分布全身组织 包括关节 脑脊液 血浆蛋白结合率高消除氧化 结合 肾排泄 尿液pH影响排泄 1 解热镇痛及抗风湿常用剂量 0 5g 具有明显解热镇痛作用 也可与其他药物配成复方 A P C片 用于头痛 牙痛 肌肉痛 神经痛 关节痛 痛经及感冒发热等 大剂量 3 5g 有明显消炎抗风湿 使急性风湿热患者退热 关节红 肿 痛缓解 血沉下降 主观感觉良好 急性风湿热的鉴别诊断 是临床首选药之一 药理作用及临床应用 2 影响血小板功能小剂量 50 100mg 阿司匹林可用于防止血栓形成 心梗 脑血栓 机制 小剂量血栓素 TXA2 血小板 前列环素 PGI2 血管内皮 大剂量抑制血管内皮PG合成酶 PGI2 促血小板聚集 抗血小板聚集 促血栓形成 影响血栓形成 血栓形成 抗血栓形成 缺血性心脏病及进展性心肌梗塞患者 每日口服50 100mg 最近报道 长期规律性服用可使结肠癌发病率降低 3 其他 1 胃肠道反应 最常见 口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适 恶心 呕吐 饭后服用 将药片嚼碎可减轻 抗风湿剂量 高浓度 可刺激延脑催吐化学感受区 CTZ 也可致恶心 呕吐 PG对胃粘膜有保护作用 抑制PG合成可诱发溃疡病 故溃疡病患者禁用 不良反应 2 加重出血倾向 凝血障碍 治疗量 抑制血小板聚集 使出血时间延长 大剂量 长期 抑制肝脏合成凝血酶原 维生素k对抗 注意 凝血功能障碍者禁用 术前停用 3 水杨酸反应剂量过大 5g d 时 可出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 听力减退 总称水杨酸反应 是水杨酸中毒的表现 严重者出现过度呼吸 酸碱平衡失调 甚至精神错乱 应立即停药 静滴碳酸氢钠碱化尿液 加速排泄 4 过敏反应 少数出现荨麻疹 皮肤粘膜过敏反应 休克 阿司匹林哮喘 是由于抑制了环氧酶途径 使脂氧酶途径加强 白三烯生成过多所致 肾上腺素治疗 阿司匹林哮喘 无效 国外报道 病