第9章药物对免疫系统毒性作用

药物对免疫系统的毒性作用第九章 主要内容 MainContents 1 2 3 免疫反应生物学 药物对免疫系统的毒性作用 药物免疫毒性的检测 前言 免疫系统是药物引起机体毒性最敏感的靶器官之一 主要表现为免疫反应紊乱或免疫毒性 药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学的重要组成部分 免疫系统的结构 功能 调控是一个非常复杂的综合性过程 许多有关药物免疫毒性的作用环节 靶点 机制尚不清楚 第一节免疫反应生物学 概念 机体识别 排斥 消灭所有异物物质的过程和能力 免疫 是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统 免疫系统 1 免疫反应生物学 骨髓 胸腺 脾 淋巴结 免疫器官 骨髓 B细胞发育成熟负性筛选胸腺 T细胞发育成熟负性筛选 是成熟B细胞 T细胞驻留和对抗原产生免疫应答的场所 1 免疫反应生物学 免疫细胞 是参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞的统称 概念 1 免疫反应生物学 T细胞增殖分化过程示意图 骨髓依赖性淋巴细胞 免疫细胞 B细胞 功能 产生抗体 主导体液免疫的中心细胞 单核细胞和巨噬细胞 免疫辅佐细胞 粒细胞 肥大细胞 K淋巴细胞 NK细胞 其他免疫细胞 1 免疫反应生物学 骨髓淋巴干细胞 外周 初始B细胞 浆细胞 效应B细胞 分泌抗体行使体液免疫 记忆性B细胞 小部分 处静息状态 长期保持免疫记忆 保持迅速再次反应的能力 受抗原刺激转化 增殖和分化 B细胞发生与分化 Ig 抗体 Ab 免疫分子 免疫球蛋白 是浆细胞分泌的能与相应的抗原特异性结合的蛋白质 又称抗体 补体 补体是一组具有酶活性的蛋白质 包括多种因子 故称补体系统 既是重要的先天性免疫的蛋白分子 又是引起病理性损伤的重要介质 1 免疫反应生物学 免疫分子 细胞因子 是由多种细胞分泌的能调节细胞生长和分化 调节免疫功能 参与炎症和创伤愈合等反应的小分子多肽的统称 细胞因子的种类 主要有7类 白介素 干扰素 肿瘤坏死因子 集落刺激因子 转化生长因子 趋化因子和其他细胞因子 包括表皮生长因子 血管内皮细胞细胞生长因子 血小板衍生的生长因子 成纤维细胞生长因子等 1 免疫反应生物学 免疫系统的功能 识别和清除进入机体的抗原 免疫防御 识别和清除体内表面抗原发生变异的细胞 免疫监视 识别和清除体内衰老死亡的细胞 免疫稳定 1 免疫反应生物学 免疫系统的功能 先天性免疫 是每种生物体所具有的天然的抵抗力又称自然免疫 这种抵抗力是在种系发生和进化过程中形成的 它不需预先刺激 在生命过程中是相对稳定的 也是非特异性的 机械屏障 清除机制 细胞防御机制 血液的抗菌性质 1 免疫反应生物学 免疫系统的功能 获得性免疫 是个体在生命过程中主动产生或被动获得的 最突出的特点是具有特异性 亦称特异性免疫 主动获得性免疫 主动获得性免疫是以淋巴细胞 T细胞和B细胞 的特殊性质为基础的 是在抗原刺激后通过一系列应答过程产生的 1 免疫反应生物学 胸腺 骨髓 T细胞 B细胞 记忆T细胞 效应T细胞 效应B细胞 记忆B细胞 细胞免疫 体液免疫 抗原提呈细胞 大淋巴细胞 多数 Ab 免疫系统的功能 被动获得性免疫 被动获得性免疫是将抗体直接输入正常个体 使个体获得的免疫 这种免疫一般不能持久 亦不产生记忆反应 例如 母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿 使胎儿获得一定的免疫力 用人工方法给人或动物直接输入免疫物质 如抗毒素 丙种球蛋白 抗菌血清 抗病毒血清 而获得免疫力 1 免疫反应生物学 第二节药物对免疫系统的毒性作用 免疫调节的可能结果 药物诱发的三种异常免疫应答情况 免疫抑制 immunosuppression 超敏反应 hypersensitivity 自身免疫性疾病 autoimmunity 2 药物对免疫系统的毒性作用 药物引起免疫抑制 1 抑制免疫细胞的增殖代表药物 抗肿瘤药物2 抑制免疫细胞的分化代表药物 糖皮质激素 环孢素A3 抑制T细胞活化 共刺激信号 共刺激受体 黏附分子 细胞因子 细胞内信号转导分子代表药物 环孢素 西罗莫司 莫罗单抗 CD3 2 药物对免疫系统的毒性作用 药物引起过敏反应 药物诱发的过敏反应类型 2 药物对免疫系统的毒性作用 I型超敏反应 型变态反应 型变态反应 型变态反应 药物诱发的过敏反应类型及特点 药物引起过敏反应 药物诱发过敏反应的机制 药物形成半抗原 载体复合物 药物作为直接抗原物质 药物毒性损伤诱发共刺激信号 药物干扰TH细胞的分化与功能 2 药物对免疫系统的毒性作用 药物引起自身免疫反应 1 干扰中枢免疫器官的负性筛选2 药物毒性损伤诱发共刺激信号3 暴露和提呈自身抗原4 干扰细胞免疫基因的表达5 诱发交叉免疫反应甲基多巴 自身免疫性溶血 Rh蛋白 氟烷 自身免疫性肝炎 CYP450 肼屈嗪 异烟肼 系统性红斑狼疮 2 药物对免疫系统的毒性作用 第三节药物免疫毒性的检测 临床检测药物免疫毒性试验 1 免疫球蛋白值2 T细胞和B细胞值3 皮肤变态反应4 淋巴细胞体外功能试验5 抗核抗体检测 3 药物免疫毒性的检测 实验动物检测药物免疫毒性试验 3 药物免疫毒性的检测 分级研究方案多被推荐用于动物免疫毒性的标准化检测 级试验包括体液和细胞免疫功能系统完整性评价系统和免疫系统病理学评价系统 如在 级试验观察到免疫毒理学效应 则应进行 级免疫毒性特征性试验 级试验用于进一步验证药物或外源化合物免疫毒性 并进行深入