第十章缓释、控释制剂和迟释制剂

第十章缓释 控释制剂和迟释制剂 2 内容 概述缓释 控释制剂的制备和评价口服定时和定位释药系统靶向制剂 3 一定义1缓释制剂 sustained releasepreparations 系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂 中国药典定义为 在规定释放介质中 按要求缓慢非恒速释放药物 其与相应的普通制剂比较 给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少 且能显著增加患者顺应性的制剂 第一节概述 4 2控释制剂 controlled releasepreparations 指在预定时间内自动以预定速度释放药物 使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂 中国药典定义为在规定释放介质中 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物 与相应的普通制剂比较 给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少 血药浓度比缓释制剂更加平稳 且能显著增加患者顺应性的制剂 5 广义控释制剂包括控制释药的速度 部位和时间 靶向制剂 透皮吸收制剂等都属于其范畴 狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程 6 缓释与控释制剂的主要区别 缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 即以一级动力学或其他规律释放药物 而控释制剂按零级动力学规律释放药物 其释放是不受时间影响的恒速释药 控释制剂 缓释制剂 7 3迟释制剂 delayed releasepreparations 为给药后不立即释放药物的制剂 包括胃滞留 肠溶制剂 结肠定位制剂和脉冲制剂 左旋多巴胃漂浮片 8 二 缓释 控释制剂的特点减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数 特别适用于长期给药的患者 保持血药浓度平稳 避免峰谷现象 降低毒副作用 减少用药总剂量 可用最小剂量达最大药效 9 最低中毒浓度 最低有效浓度 10 三 缓释 控释制剂的应用 不适合制备成缓控释制剂的药物 1剂量很大 1g 2半衰期很短 1h 半衰期很长 24h 3具有特定吸收部位口服要求缓释 控释制剂在整个消化道都有吸收 且吸收稳定如 VitB2仅在消化道上端吸收如 FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收4溶解度极差 11 缓控释制剂药物的缺点 1 临床用药对剂量调节的灵活性降低 如出现较大副反应 不能立即停止治疗 2 缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物动力学参数 当疾病状态药代动力学特性有所改变时 不能灵活调节给药方案 3 制备缓控释制剂所涉及的设备复杂 辅料较多 成本较高 12 缓 控释制剂主要由骨架型和贮库型两种 一 缓释 控释制剂释药原理和方法 第二节缓释 控释制剂的制备和评价 13 药物以分子或微晶 微粒的形式均匀分散在各种载体材料中 则形成骨架型缓 控释制剂 药物被包裹在高分子聚合物膜内 则形成贮库型缓 控释制剂 两种类型的缓 控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出 扩散 溶蚀 渗透压或离子交换作用 14 一 溶出原理 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质 通过减少药物的溶解度 增大药物的粒径 以降低药物的溶出速度 达到长效作用1药物制成溶解度小的盐类或酯类如 青霉素钾 钠 盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类 均能延效 青霉素钾 钠 盐 普鲁卡因 青霉素普鲁卡因盐 由原来作用时间5小时延长到12小时 青霉素钾 钠 盐 二苄基乙二胺 青霉素二苄基乙二胺盐 由原来作用时间5小时延长到4周 疗效可维持4周 15 16 2与高分子化合物生成难溶性盐类鞣质 蛋白质等均为高分子材料 均可与生物碱类形成难溶性盐 鞣酸 VB12 复合 海藻酸 毛果芸香碱 盐 胰岛素 鱼精蛋白 锌 形成的复盐等等均可延效 鱼精蛋白锌胰岛素 胰岛素半衰期只有9min 药效从6h延长到18 24h 17 3控制颗粒大小固体药物表面积越大 溶解的越快 固体药物颗粒越小 表面积越大 因此控制颗粒的大小可达延效的作用 如 超慢性胰岛素锌晶粒大约10 m 在体内作用时间为30h 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2 m 在体内作用时间为12 14h 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203 4mg 而服用相同剂量未经微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149 9mg 18 缓控释制剂中药物先溶解成溶液 再缓慢扩散到给药系统外进入体液 其释药速率受扩散速率限制 根据制剂形式不同药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类 通过水不溶性膜扩散 通过含水性孔道的膜扩散 通过聚合物骨架扩散 二 扩散原理 零级释放 不呈零级释放 19 利用扩散原理达到缓 控释作用的方法 1 包衣2 制成微囊3 制成不溶性骨架片剂4 增加粘度以减少扩散速度5 制成植入剂6 制成乳剂 20 三 溶蚀与扩散 溶出结合 释药系统绝大多数取决于溶出或扩散 但某些骨架型制剂 骨架本身也处于溶蚀的过程 结果使药物扩散的路径长度改变 形成移动界面扩散系统 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架 缺点则是由于影响因素多 其释药动力学较难控制 21 22 四 渗透压原理 利用该原理制成的控释制剂 能均匀恒速地释放药物 比骨架型缓释制剂更为优越 水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料 激光或高速机械钻 水不溶性聚合物 23 释药机理 当片剂与水接触时 水即通过半透膜进入片芯 使药物溶解成为饱和溶液 渗透压约4053 5066Kpa 体液渗透压760Kpa 由于渗透压差 药物由细孔持续流出 其量与渗透进来的水量相等 直到片心内的药物溶解尽为止 释药速率 主要受半透膜及渗透压差的控制 当片心中的药物未完全溶解时 则释药速率按零级速度恒速释放 当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时 释药速率按抛物线式下降 24 25 五 离子交换作用 模型 由水不溶性交联聚合物组成的树脂 聚合物链上含有成盐基团 带电药物可结合于树脂上 与离子交换时 药物可游离释放 树脂 药物 X 树脂 X 药物 树脂 药物 Y 树脂 Y 药物 X Y 为消化道中的离子 26 二 缓释 控释制剂的设计 1 理化因素 1 剂量大小一般0 5 1 0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量 2 pKa 解离度和水溶性 3 分配系数 4 稳定性 一 影响口服缓释 控释制剂设计的因素 27 1 生物半衰期半衰期 1h或半衰期 24h的药物不适宜制成缓释制剂 2 吸收缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢 3 代谢在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型 生物利用度都会降低 2 生物因素 28 1 药物选择一般适用于半衰期短的药物 t1 2为2 8h t1 212h的药物 一般不宜制成缓 控释制剂也有例外 如硝酸甘油半衰期很短 也可制成2 6mg的缓释片 而地西泮半衰期长达32h USP收载其缓释制剂 二 缓释 控释制剂的设计 29 剂量很大 药效剧烈以及溶解吸收很差的药物 剂量需要精密调节的药物 一般也不宜制成缓 控释制剂抗生素类药物 由于其抗菌效果依赖于峰浓度 故一般不宜制成缓 控释制剂 30 2 设计要求 1 生物利用度 bioavailability 缓释 控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80 120 的范围内 若药物吸收部位主要在胃和小肠 宜设计每12h服一次 若药物在结肠也有吸收 则可考虑每24h服一次 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释 控释制剂有较好的生物利用度 31 2 峰浓度与谷浓度之比 缓释 控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂 也可用波动百分数表示 根据此项要求 一般半衰期短 治疗指数窄的药物 可设计每12h服一次 而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次 若设计零级释放剂型 如渗透泵 其峰谷浓度比显著低于普通制剂 此类制剂血药浓度平稳 32 3 缓释 控释制剂的剂量设计 一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算 也可采用药物动力学方法进行计算 但涉及因素很多 计算结果仅供参考 33 三 缓释 控释制剂的辅料 缓 控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 retardants 控制药物的释放速度 其阻滞方式有骨架型 包衣膜型和增粘作用等 34 骨架材料 生物降解骨架材料 常用的有动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 亲水性凝胶骨架材料 有甲基纤维素 羟甲基纤维素钠 羟丙甲纤维素 聚维酮 卡波姆 海藻酸盐 脱乙酰壳聚糖等 不溶性骨架材料 有乙基纤维素 聚甲基丙烯酸酯 无毒聚氯乙烯 聚乙烯 乙烯 醋酸乙烯共聚物 硅橡胶等 35 不溶性高分子材料 如乙基纤维素 EC 等 肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯 丙烯酸树脂L S型 羟丙基甲纤维素酞酸酯 HPMCP 和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 HPMCAS 等 主要利用其在肠液中的溶解特性 在适当部位溶解 包衣材料 36 增稠剂 增稠剂是一类水溶性高分子材料 根据药物被动扩散吸收规律 增加粘度可以减慢扩散速度 延缓其吸收 主要用于液体药剂 常用的有明胶 PVP CMC PVA 右旋糖酐等 37 四 缓释 控释制剂的处方和制备工艺 1 骨架型缓释 控释制剂 1 骨架片1 亲水性凝胶骨架片2 蜡质骨架片3 不溶性骨架片 2 缓释 控释颗粒 微囊 压制片 3 胃内滞留片 4 生物粘附片 5 骨架型小丸 38 2 膜控型缓释 控释制剂 1 微孔膜包衣片 2 膜控释小片 3 肠溶膜控释片 4 膜控释小丸3 渗透泵片4 植入剂 39 举例 硝酸甘油缓释片 蜡质类骨架片 处方 硝酸甘油0 26g 10 乙醇溶液2 95ml 硬脂酸6 0g十六醇6 6g聚维酮3 1g微晶纤维素5 88g微粉硅胶0 54g乳糖4 98g滑石粉2 49g硬脂酸镁0 15g 共制100片 制备 将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇液 加微粉硅胶混匀 加硬脂酸与十六醇 水浴加热60 使熔 将微晶纤维素 滑石粉 乳糖加入 搅拌1h 将此粘稠的混合物摊于盘中 室温放置20min 用16目筛制粒 30 干燥 整粒 加入硬脂酸镁压片 释放特点 开始1h释放23 以后释放接近零级 12h释放76 40 三 缓释 控释制剂体内 体外评价 一 体外释放度试验1 释放度试验方法根据 中国药典 2015年版的规定进行缓释 控释制剂的体外药物释放度试验 41 2 取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔 且累积释放率要求达到90 以上 除另有规定外 从释药速率曲线图中至少选出3个取样点 1 t为开始0 5 1h 累积释放率约30 用于考察药物是否有突释 2 t为中间时间点 累积释放率约50 用于确定释药特性 3 最后的取样时间点 累积释放率约 75 用于考察释药量是否基本完全 42 二 体内生物利用度和生物等效性 中国药典 规定缓释 控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行 单次给药试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释 控释药物动力学特征 多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时 药物的吸收程度 稳态血浓和波动情况 指用生物利用度研究的方法 以药代动力学参数为指标 比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂 在相同的试验条件下 其活性成分吸收程度和速度 43 三 体内外相关性 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归 得到直线回归的相关系数符合要求 即可认为具有相关性 体内外相关性试验反映缓 控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度 时间曲线之间的关系 只有当体内外具有相关性 才能通过体外释放曲线预测体内情况 44 第三节口服定时和定位释药系统 口服定时释药系统或称择时释药系统是根据人体的生物节律变化特点 按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统 该系统的其他名称有脉冲释药 pulsed pulsatilerelease 定时钟 timeclock 闹钟 alarmclock 和时控 突释系统 timecontrolledexplosivesystem 一 口服定时释药系统 45 二 口服定时释药系统的分类 按照制备技术的不同 分为 一 渗透泵定时释药系统 二 包衣脉冲系统 三 柱塞型定时释药胶囊 46 一 渗透泵定时释药系统 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂 如美国上市产品Covera HS 其主药为盐酸维拉帕米 该药在晚上临睡前服用 次日清晨3 00左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物 十分符合该病节律变化的需要 47 二 包衣脉冲系统 1 膜包衣定时爆释系统 time controlledexplosionsystem 是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜 使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间 2 薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成 1 膜包衣技术 48 控释膜 乙基纤维素EC 致孔剂 增塑剂 崩解层 羟丙基甲基纤维素HPMC 49 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型 溶蚀型和膨胀型三类 半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素 膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC 羟乙基纤维素 HEC 等 2 压制包衣技术 50 组成 水不溶性胶囊壳体 药物贮库 定时塞 水溶性胶囊帽 柱塞有膨胀型 溶蚀型和酶可降解型等 酶可降解型柱塞有单层和双层两种 单层塞由底物和酶组成 双层柱塞由底物层和酶层组成 三 柱塞型定时释药胶囊 51 52 二 口服定位释药系统 口服定位释药系统是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位 以速释或缓释 控释释放药物的剂型 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统 小肠定位释药系统和结肠定位释药系统 53 目的 改善药物在胃肠道的吸收 避免其在胃肠生理环境下失活 如蛋白质 肽类药物制成结肠定位释药系统 治疗胃肠道的局部疾病 可提高疗效 减少剂量 降低全身性副作用 改善缓释 控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全 个体差异大等现象 54 一 胃定位释药系统 胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统 oralstomach retaineddrugdeliverysystem 对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物 在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃 十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂 55 二 口服小肠释药系统 该释药系统口服后 在胃内保持完整 进入小肠后 能按设计要求释放药物 达到速释和缓释的目的 主要是包肠溶衣的释药系统 也可采用定时释药系统 但将两种技术结合 可保证药物只在小肠释放 适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物 56 三 口服结肠定位释药系统 简称OCDDS 是指用适当方法使药物口服后避免在胃 十二指肠 空肠和回肠前端释放药物 运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统 是一种定位在结肠释药的制剂 57 结肠定位释药系统的优点 提高结肠局部药物浓度 提高药效 有利于治疗结肠部位病变 如Crohn s病 溃疡性结肠炎 结肠癌和便秘等 结肠给药可避免首过效应 有利于多肽 蛋白质类大分子药物的吸收 如激素类药物 疫苗 生物技术类药物等 固体制剂在结肠中的转运时间很长 可达20 30h 因此OCDDS的研究对缓 控释制剂 特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义 58 口服胰岛素胶囊 59 OCDDS的类型 1 时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后5 12h开始释放药物 可达结肠靶向转运的目的 60 2 pH敏感型OCDDS是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物 如聚丙烯酸树酯 醋酸纤维素肽酸酯等 使药物在结肠部位发挥疗效 有时可能因为结肠病变或细菌作用 其pH低于小肠 使药物在结肠不能充分释药 因此此类系统可和时控型系统结合 以提高结肠定位释药的结果 61 3 生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶如糖苷酶 偶氮还原酶等对某些材料具有专一的降解性能制成 可分为材料降解型和前体药物型 还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等 62 第四节靶向制剂 靶向制剂 target orienteddrugdeliverysystems TODDS 亦称靶向给药系统指借助载体 配体或抗体将药物通过局部给药 胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织 靶器官 靶细胞或细胞内结构的制剂 一 概述 生物导弹 63 靶向制剂概念是EhrlichP在1906年提出 被认为是第四代药物剂型 且被认为是抗癌药的适宜剂型 1995年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元 瑞典已有淀粉微球的商品出售 我国于20世纪80年代开始TODDS的研究 在脂质体的制备 稳定性 药效等方面有深入研究 而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市 64 成功的靶向制剂应有定位浓集 控制释药 载体无毒可生物降解三要素 即 靶向制剂不仅要求药物达到特定靶组织 靶器官 靶细胞及细胞内结构 而且要求药物具有一定的浓度并在靶部位滞留足够长时间 以便发挥药效 而且载体应无遗留的毒副作用 65 特点 药物靶向于靶部位 提高疗效 降低毒副作用 可以解决如下问题 药剂学方面的稳定性或溶解度小生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性 酶 pH等 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障 66 一 TODDS的分类1 从药物到达的部位讲 TODDS可分为三级 第一级指到达特定的器官或组织 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞 如肿瘤细胞而不是正常细胞 肝细胞而不是Kupffer细胞 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器 例如溶酶体 2 从靶向传递方法分类 TODDS大体可分为三类 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂 67 1 被动靶向制剂 passivetarget orientedpreparations 依据机体不同生理学特性的器官对不同粒径大小的微粒具有不同的阻留性而达到靶部位的制剂 被动靶向给药制剂经静脉注射后 在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓 小于7 m时一般被肝 脾中的巨噬细胞摄取 大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留 被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡 68 除粒径外 微粒表面的性质如荷电性 疏水性及表面张力等对药物的体内分布也起着重要作用 一般而言 表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取 表面带正电荷的微粒易被肺摄取 69 70 表临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体药物载体靶部位阿霉素脂质体肺癌及胰腺癌 乳腺癌 直肠癌或多发性骨髓淀粉微球直肠和肝癌聚甲基丙烯酸酯纳米球肝细胞瘤平阳霉素W O乳剂乳腺癌 颈部水囊瘤脂质体大脑神经蚀质瘤顺铂白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上颚骨窦癌 鳞状癌肝癌淀粉微球肝癌丝裂霉素淀粉微球直肠癌 肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌 宫颈癌 胃癌 肝癌 71 2 主动靶向制剂 activetarget orientedpreparations是用修饰的药物载体作为 导弹 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂 主动靶向制剂包括 修饰的药物载体制剂前体药物制剂 72 载体可以是 受体的配体 对不同细胞具有专一性糖 植物凝集素 肽类激素 小半抗原 抗体和其它蛋白质单克隆抗体例如 脂质体表面组装从某种癌细胞制得的单克隆抗体 由单克隆抗体作为导向 使脂质体只和这种癌细胞特异性结合 实现靶向 对体内某些化学物质敏感的高分子物质等 73 主动靶向脂质体即修饰的脂质体 74 3 物理化学靶向制剂 physicalandchemicaltarget orientedpreparations 是用某些物理化学方法将药物传送特定部位发挥疗效 如应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂 在外加磁场作用下通过血管定位于靶区制成热敏感给药制剂 在热疗机的局部作用下 在靶区释放利用对pH敏感的载体制备 使药物在特定pH区释放栓塞给药阻断靶区血供 栓塞和靶向化疗作用 75 按载体的不同 靶向制剂可分为脂质体 毫微粒 毫微球 复合型乳剂等按给药途径的不同可分为口腔给药系统 直肠给药系统 结肠给药系统 鼻腔给药系统 皮肤给药系统及眼用给药系统等按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂 肺靶向制剂 脑靶向制剂 3其他分类方法 76 二 靶向性评价 1 相对摄取率rere AUCi p AUCi sAUCiC t曲线求得的靶组织或器官的曲线下面积p和s分别表示药物制剂及药物溶液re 1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性re 1表示无靶向性 77 2 靶向效率tete AUC 靶 AUC 非靶te表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性te 1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性药物制剂与药物溶液的te值之比表示靶向性增强的倍数 78 3 峰浓度比CeCe Cmax p Cmax sCmax为峰浓度Ce表示药物制剂改变药物分布的效果Ce越大 改变分布效果越明显 79 三 靶向给药系统的发展趋势 靶向药物转运系统是一种理想的给药方式 利用靶向药物特点 可以精确控制药物释放 延长药物的传递过程 长时间的维持有效血药浓度 因此 近几年在发达国家美国和日本已经先后投入使用 并在很短的时间内几乎对医学的各个分支包括心脏学 眼科学 内分泌学 肿瘤学 肺科学 免疫学等产生了冲击 其他许多药物转运原理 如可调控的缓释微囊试剂等 也已被广泛应用到农药 肥料 除草剂等领域 80 TODDS的研究是上世纪后期医药学领域的一个热门领域 将药物通过与单克隆抗体交联 或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TODDS的重要研究思路 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法 对于恶性肿瘤 先天性遗传病 艾滋病 糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值 研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒 保持其不被核酸酶降解 顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题 81 82 2008年在研红斑狼疮治疗药 83 二 被动靶向制剂 passivetargetingpreparation 系利用药物载体 使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂 狭义而言 被动靶向制剂是指载药微粒被单核 巨噬细胞系统的巨噬细胞 尤其是肝的枯否细胞 摄取 通过正常生理过程运至肝 脾等器官的制剂 乳剂 脂质体 微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体 84 一 乳剂 乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性 肠道吸收后进入淋巴转运 避免首过效应 油状药物或亲脂性药物制成的O W或O W O静脉注射 使得药物浓集于肝 脾 肾等巨噬细胞丰富的组织器官 乳剂的粒径大小对靶向性有影响 0 1 0 5 m肝 脾 肺和骨髓的单核巨噬细胞清除2 12 m 毛细血管摄取7 12 m可被肺滤取 85 血液循环示意图 86 二 脂质体 是一种定向药物载体 属于靶向给药系统的新剂型 脂质体具有类细胞结构 进入体内可被巨噬细胞作为外界异物吞噬摄取 在肝 脾和骨髓等单核细胞较丰富的器官中浓集 可以包封脂溶性药物或水溶性药物 是治疗肝肿瘤 肝寄生虫病等疾病的理想药物载体 如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后 药物在肝中的浓度提高200 700倍 黑热病 87 脂质体属于胶体系统 其组成与细胞膜相似 能显著增强细胞摄取 延缓和克服耐药性 脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附 脂交换 内吞 融合等 88 89 90 近40年来脂质体一直是医药领域的研究热点 各国学者对脂质体的形成理论 制备方法 稳定性 体内分布 应用等进行了大量深入的研究 为工业化生产奠定了基础 20世纪80年代中期 一些专门从事脂质体开发的公司相继成立 开展了用脂质体包封抗癌药 新疫苗及其它各种药物的研究 近年已上市的品种有阿霉素脂质体 两性霉素B脂质体 正定霉素脂质体 柔红霉素脂质体及庆大霉素脂质体等 临用前加入药物振摇即可应用的空白脂质体也已上市 当前脂质体的研究主要集中在三个领域 药物控释和靶向给药制剂 基因和其他物质向细胞内的传递制剂 模拟膜的研究 91 92 药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用 靶向微球的材料多数是降解材料 如蛋白类 糖类 合成聚酯类 小于7 m时一般被肝 脾中的巨噬细胞摄取 大于7 10 m的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留 被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡 微球中药物的释放机制为扩散 材料的溶解和材料的降解 三 微球 93 包括纳米囊和纳米球 靶向于肝 脾和骨髓 亦可穿透内皮到达靶部位 纳米粒静脉注射后 一般被单核 巨噬细胞系统摄取 主要分布于肝 60 90 脾 2 10 肺 3 10 少量进入骨髓 有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向 有利于抗肿瘤药物的应用 采用的聚合物材料和给药途径不同 纳米粒在体内的分布与消除也不同 四 纳米粒 肝靶向苦参碱纳米粒 94 三 主动靶向制剂 activetargetingpreparation 是用特殊和周密的生物识别设计 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效 包括修饰的药物载体系统 前体药物和药物大分子复合物 95 1修饰的药物微粒载体系统 修饰的脂质体 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体 修饰的纳米乳 如化学修饰增加亲水性后 避免肝 脾 肺的蓄积 延长半衰期 修饰的微球 用聚合物将抗体或配体吸附或交联形成免疫微球 其他如磁性微球修饰的纳米粒 聚乙二醇修饰的重组人肿瘤坏死因子纳米粒 单克隆抗体与药物纳米球结合 96 97 二 前体药物和药物大分子复合物 1 前体药物 prodrug 是活性药物衍生而成的药理惰性物质 能在体内经化学反应或酶反应 使活性的母体药物再生而发挥其治疗作