血管紧张素Ⅱ的作用及作用机制.doc

血管紧张素的作用及作用机制四川生理科学杂志2000;22(3)7参考文献J.schmid,eta1.Xenobiotica,1995;11(25):12191235G.Engdhardt,eta1.InflammRes.,1995;(44):423-443G.Engdhardt,eta1.InflammRes.,1995;44:548555C.M.Pearson:Arthritisandalliedcondition.9ed.Philaddphia.1979:308319D.J.Whitehouse,eta1.Nature.,1969;224:13222C.M.Pearson,eta1.YaleJBiolMed,1964;36:177194N.A.Burstein.eta1.YaleJBiolMed,1964;36:177194C.M.Pearson,eta1.AmJPathol.1964;36:177194W.Mohr.eta1.BeitrPathol,1974;163:117W.Molar.eta1.ZRheumato1.,1980;39:212220A.131ackham,eta1.AgentsActions.,1977;7:145151D.N.Benslay,eta1.AgentsActions.1982;12:313-319E.M.Glenn,eta1.AmJVetRes,1965;26:11951203S.J.Piliero,eta1.LifeSci.1966;5:10571069J.S.Lowe.BiochemPharmacol,1964;13:633641E.M.Glenla,eta1.BiochemPharmaool,1968;Suppl:27-29L.Katz,eta1.AnnNYAcad.Sci.,1969;147:515516Y.I.Stcher,eta1.ArthrRheum,1968;29:394399R.Schade,eta1.AgentsActions,1987;22:280287W.Burger,eta1.AgentsActions,1987;21:93-97K.Connolly,eta1.AgentsActions,1988;25:94105R.F.C.De.Beer,etalImmuno1.1982:45:5570J.G.()ttemess,eta1.JRheumatol,1991;18:505511D.E.Trentham,eta1.JCimInvest,1980;66:11091112J.R.Vane.NamreNewBiol,1971;231:232-233G.Engdhardt,eta1.BiochemicalPharmaool,1996;51:21-38血管紧张素的作用及作用机制周祖玉(华西医科大学生理教研室成都610041)血管紧张素II(Angiotensin,简称A)是肾素血管紧张素(Renin-angiotensinsystem,RAS)具有明显生理活性的生物活性肽,它对体内多种器官均起不同程度的作用.现就本人所见资料作一简要综述,重点介绍A的作用机制.1A的生理作用A是体内最强的缩血管剂,它可使全身微动脉和静脉收缩.可使肾上腺皮质释放醛固酮,对肾小管重吸收Na起促进作用.甚至认为All可能直接作用于肾小管而促进Na和H20的2346789加nBH侣加8四川生理科学杂志2000;22(3)重吸收.对神经系统而言,A不仅可与交感缩血管纤维末梢上的突触前受体结合而促进去甲肾上腺素(NE)胞裂外排;还可作用于第三脑室前腹侧区域的A受体加强交感缩血管紧张性;使血管升压素(厂I)和促肾上腺皮质激素的释放增;HE1.在应激反应中,A可能通过下丘脑一腺垂体一肾上腺轴以及易化交感神经系统,全面促进或加强应激反应2.也有报道A与神经系统对痛觉的调制有关3.新近研究表明,A能显着地增强心肌的收缩力;通过与心内特殊传导组织作用使心率增加J.此外,A还具促进生长的作用,它可引起心肌肥厚,增加细胞内DNA,RNA含量及代谢转化,也增加蛋白质的合成J.总之,A的调节作用已引起人们重视,因而对其作用机制的探索也表现出越来越高的兴趣.2A的作用机制A必须通过特异性受体和信号传递系统才能发挥其生物学效应,具体有以下几个方面.2.1AII受体现已证明,在心肌细胞膜,细胞核和线粒体,肾上腺和血管平滑肌以及神经系统中广泛存在A受体.在兔,牛,豚鼠,大鼠,鸟,猪和人的心肌细胞膜上已发现两种A受体即高亲和力和低亲和力受体l6,该受体和家兔左心室心肌细胞的高亲和力位点的结合容量为8245fmol/mg蛋白质(受体密度估计为45000位点/个细胞),低亲和力结合位点的结合容量为220990fmol/mg蛋白质.人类心脏的A受体主要定位在心肌,冠状血管和交感神经部位.其受体密度以左右心室为高J.存在于大鼠和家兔心肌细胞和传导组织中的A受体有AT,和两种类型,其结构均已明确.其中AT】又分AT】AT】b和AT】三型.AT】和Ar2均匀地分布在整个心脏,其结合位点各占50%.有证据表明,AT与心肌的正变力和正变时作用以及心肌细胞的肥大,非心肌细胞的增殖有关.目前,血管和肾上腺的AT受体已经被克隆.但对AT2受体的功能所知甚少.A受体拮抗剂如saralasin可阻断A对心脏的正肌力作用.目前临床应用A受体拮抗剂降低高血压的疗效与血管紧张素转化酶抑制剂相当.A与受体结合后,首先通过膜上的信息传递系统而致第二信使物质浓度的变化将信息传递到细胞内.2.2AII与细胞内第二信使物质目前认为,A受体的信息传递依赖于磷酸肌醇的代谢改变,代谢的改变使之产生第二信使物质,后者参与心肌的活动,细胞内蛋白质的合成以及细胞生长,增殖的调节过程L7J.当应答A信号的刺激时,A与靶细胞膜上的A受体结合,使膜上的G蛋白活化.后者活化蛋白激酶C(PKC),由PKC使PIP2分解生成IP3(三磷肌醇)和DG(二酰甘油).IP使对IP3敏感的Ca库激活,促进肌质网释放Ca而使胞浆Ca一增加,从而使心肌兴奋收缩耦联作用增强.同时,Ca通道激活后,通过特异性离子流激活胞核基因及增加胞浆蛋白质合成,从而引起细胞结构和功能的改变【.另有资料表明,A介导的肾上腺髓质细胞分泌儿茶酚胺(CA)的作用是通过IP3使胞内Ca释放致胞内Ca增加引起的.A还可以增加嗜铬细胞内酪氨酸脱氢酶的活性,增加该酶的基因表达从而促进CA的合成.DG是PKC的内源性激动剂,ChienKP等的实验表明,A可在30秒钟内引起心肌细胞DG的含量迅速增加,5分钟内达峰值,并能较长时间维持PKC的活性,PKC进一步引起蛋白质磷酸化而产生一系列的细胞内效应,从而调节细胞的生长,增殖或引起心肌肥大.另有资料报导:A通过AT1受体可激活其它第二信使系统,如增加花生四烯酸的释放,引起cAMP水平的瞬间增加等.但也有资料表明:AT】受体和百日咳毒素不敏感的G蛋白耦联,加速肌醇磷脂的代谢,刺激IP3和DG的产生,进而激活PKC及磷脂酶D介导的磷脂酰胆碱四川生理科学杂志2000;22(3)9水解;也与对百日咳毒素敏感的G蛋白耦联而通过抑制腺苷酸环化酶从而使cAMP生成减少.2.3改变原癌基因的表达水平原癌基因是广泛存在于生物界,在进化过程中高度保守的一类调控细胞生长和分化所需的当家基因.它除可表达控制细胞生长的多种调节蛋白外,还可表达多种受体蛋白,蛋白激酶和细胞内其它信息传递因子,它的产生被认为是建立从细胞膜到细胞核的一系列传导生长因子信号的信息调节链.在众多原癌基因中,最令人注目的是核内原癌基因clos和C-myc.最近研究发现,机械负荷或A在引起心肌肥大的早期,常伴有一种或多种原癌基因的激活或表达的增强.Sadcshima等【10J在新生大鼠培养心肌细胞实验中观察到A可促使心肌细胞内早反应基因如C-fos,C-myc,C-jun等的快速表达,促使心肌细胞晚反应基因如肌动蛋白和心钠素基因的表达.陈伟红等_1lJ用成年SD大鼠经langendorff主动脉逆行灌流心脏实验观察发现,用10100mol/L的A灌流心脏均可使C-fos和C-myc表达明显升高.10.mDl/L的A灌流心脏15分钟后,C-los表达达峰值,以后渐低.用A受体拮抗剂后再用A,则Cf0S,C-myc表达明显降低,且与对照组无显着差异.该结果表明,A确可诱导心肌细胞Clos和C-myc的表达,该作用需受体介导.Kawahara和Naftilan等1988年和1989年先后分别发现A可诱导血管平滑肌的C-los和C-myc的表达.ShengM和Rivera等认为:A通过第二信使系统使CfoS和C-myc迅速活化并表达出称为转录因子的调节蛋白质.后者将信息传递到核内特定靶基因上的启动子和增强子,从而调节基因表达,即A通过膜上特异性受体蛋白质,G蛋白和效应器酶的信息传递使细胞内第二信使物质浓度变化而使C-fos和C-myc活化而表达出转录因子调节蛋白质使之实现对基因表达的调控.故认为:C-fos和C-myc编码的核蛋白转录因子可能起到第三信使的作用.它们是细胞生长,增殖以及功能改变的核内始动因子,原癌基因的异常表达往往可以引起以细胞异常增殖,肥大为特征的疾病如心肌肥大,高血压等.由此可见,A可能在一些心血管疾病的病理过程中也起着重要的作用u2l.3小结综上所述,A广泛的生物学效应是通过与相应受体结合而实现的.它与心肌细胞的特异性受体结合使心肌收缩力增强,心率增快,刺激心肌组织生长.与血管壁平滑肌受体结合.刺激平滑肌的分裂,增殖,收缩血管壁平滑肌.与神经组织的受体结合,刺激交感神经增加递质的释放;刺激下丘脑血管加压素的释放.与肾上腺皮质球状带的受体结合,使醛固酮分泌增加,与肾上腺皮质束状带结合,促进皮质醇的分泌.与肾上腺髓质嗜铬细胞受体结合,促进儿茶酚胺的分泌.这些作用的发挥或是通过磷酯酰肌醇途径改变膜上PKC或PLC(磷酯酶C)的活性,使胞浆内第二信使物质浓度改变以调节细胞的生理功能.或是通过改变核内原癌基因的表达水平影响细胞内调节蛋白质的表达而发挥其对机体的生物学效应.近年来在A发挥上述作用机制的研究方面虽然取得长足的进展,但还有一些环节有待进一步的深入探讨.参考文献1周衍椒.等.生理学.北京.人民卫生出版社.1989:1722尹艳茹.生理,1996;48(5):501-5063沈上.等.生理,1996;48(6):543-5504HidekiHirakataet,d1.CircRes.1990;66:8918995江明性.等.药理学.北京.人民卫生出版社.1998:1726KlausLindpainfnerketa1.CircRes.,1991;68:905-9217吴杨.国外医学.生理,病理科学与临床分册,1995;15(3):17717910四川生理科学杂志2000;22(3)8尹艳茹,杨钢.生理科学进展,1996;27(1):70-729NishizukaY.Science,1992;258:6O761410Jun.iehiSadoshimaeta1.CircRes,1993;73:413-42311陈伟红,等.生理,1995;47(1):59-6412JunichiSadoshimaeta1.CircRes.,1993;73:424-438糖皮质激素抗炎机制研究进展熊玉霞综述肖顺汉审校(泸州医学院药理教研室646000)糖皮质激素(glueoeortieoid,GC)是临床广泛使用的抗炎药物,其机理一直是研究的热点,近年来,随着分子生物学的发展和新技术的应用,特别是糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)分子克隆和测序成功后,这方面的研究取得了重大进展,本文就GC抗炎机理综述如下:1GC抗炎的基因调控机理1.1Gc的受体作用机制GC与胞浆内GR特异性结合并激活GR,形成GGGR复合物,迅速进入核内与染色体靶基因的糖皮质激素反应成分(glucocorticoidresponsiveelement,GI)或负性糖皮质激素反应成分(negativeGRE,nGRE)结合,调控靶基因的表达是GC抗炎的基本机制.GR属甾体激素受体超家族,广泛存在于各种组织细胞,但在各种组织细胞中其数量并不相同,GR的数量和功能状态对维持机体抗炎能力和对GC的敏感性密切相关,异常时增加机体炎症易感性,与炎症和自身免疫性疾病的发生发展密切相关【1-3.GR对不同亲和剂和拮抗剂的结合力并不相同,目前发现GR可分为对GC亲和力高的GR-H和对GC亲和力低的GRL两种,前者在生理浓度GC条件即可饱和,与GC发挥生理作用有关;后者介导药理剂量的GC发挥作用?5l.此外,还发现靶细胞膜存在GC结合位点,可能与GC的一些快速调节有关6.1.2GC对靶基因的多水平调控GC可直接或间接调节靶基因,其作用可发生在转录水平,也可发生在转录后水平,从目前的研究可综合归纳为3个水平的调控.1.2.1基因转录水平的调控激活的GR和DNA上的GRE结合并在靶基因启动子部位的转录因子(trarLscriptionfactor,TF)或转录调节蛋白的相互作用下,DNA和染色体的构象发生改变.使转录起始复合物分子重组,结合更为稳定,对RNA聚合酶敏感性增高,靶基因高水平转录;与nGRE结合后则阻碍TF与DNA的结合.前者通过促进抗炎因子基因的转录,如促脂皮素mRNA生成,后者则通过抑制致炎因子基因的转录来达到抗炎作用1,.1.2.2GR与TF在蛋白质.蛋白质水平