辽宁省高等学校优秀人才支持计划申请书.doc

申报领域:医疗卫生与临床 申请类别: A 辽宁省高等学校优秀人才支持计划申 请 书 申 请 人 ： 朱志图 专业技术职务： 副教授 申 报 层 次 ： 第二层次 所在学校： 辽宁医学院 通讯地址：辽宁医学院附属第一医院肿瘤科二病区 联系电话：申 请 日 期 ： 2011-8-1 辽宁省教育厅制填 写 说 明一、编写前要仔细阅读辽宁省高等学校优秀人才支持计划管理办法。二、编写要严肃认真、实事求是、内容翔实、文字精炼。三、“申请类别”分为：A类 国内申请人；B类 海外申请人。其中申请类别为B类的申请书，封面的“所在学校”指拟引进申请人的国内高校，“专业技术职务”指引进后拟聘的专业技术职务，四、“申报领域”包括：1.数学；2.物理；3.化学；4.化工；5.农业；6.林业；7.电子科学技术；8.计算机与通讯；9.生物与基础医学；10.医疗卫生与临床；11.药学；12.中医药；13.能源；14.资源；15.环境；16.传统材料；17.新材料；18.先进制造；19.管理科学与工程(含工商管理)；20.哲学、马克思主义、思想政治理论教育；21.经济学；22.法学；23.政治学、社会学、民族学；24.教育学、心理学；25.语言学、文学、新闻传播；26.历史学；27.艺术学、体育学。每份申请书选填其中之一。请在申请书、申请人清单上注明申报领域的具体类别，如“语言学、文学、新闻传播（文学）”。五、“专业技术职务”指受聘的专业技术工作岗位，如教授、副教授、研究员、副研究员等。六、“申报层次”指第一层次（“高校优秀科技人才支持计划”）；第二层次（“高校杰出青年学者成长计划”）。七、如无特殊说明，本表各栏不够填写时，可自行加页。八、申请书页面用A4纸，于左侧加软封面装订成册（请不要用塑料封面或塑料文件夹）。申请材料（包括附件）一般不超过40个页码。一、简表申请人姓 名朱志图性别男民族满出生年月1971年9月专业技术职务副教授行政职务病区主任最终学位及授予国家或地区及学校 博士沈阳中国医科大学获 研究方向消化道肿瘤的综合治疗电子邮箱所在工作单位（院、系、所、实验室、中心）辽宁医学院附属第一医院通讯地址及邮编辽宁省锦州市古塔区人民街五段二号 121000联系电人简历自大学填起起止年月地点学习、工作单位任职1990.9-1995.71995.7-2006.71999.9-2002.72003.9-2006.72006.9-至今辽宁省大连市辽宁省锦州市辽宁省沈阳市辽宁省沈阳市辽宁省锦州市大连医科大学锦州市中心医院中国医科大学中国医科大学辽宁医学院附属第一医院学士主治医师硕士博士 病区主任主要学术任职2011.4-2013.4 辽宁省肿瘤生物治疗专业委员会 常委2011.4-2013.4 辽宁省细胞生物学会普外生物细胞技术专业委员会 常委2009.5-至今 辽宁省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会 常委2007.5-至今 辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员 委员2008.5-至今 辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会委员 委员2009.5-至今 辽宁抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员 委员2009.5-至今 辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会 委员2009.5-至今 辽宁抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 委员2011.7-至今 中华医学会辽宁省分会内科学分会 委员二、主要教学和科研工作经历现任肿瘤教研室副主任，肿瘤二病区主任，硕士研究生导师，肿瘤学术带头人。熟练掌握了肿瘤内科实验室的基本日常管理工作，对肿瘤研究的分子生物学的相关技术能够熟练操作， 肿瘤细胞的凋亡与分化疗法一直是本人硕士和博士期间的研究方向，对国内外与此相关课题有着深厚的研究基础，本人熟练掌国外肿瘤医学科研前沿信息，研究生期间独立完成肿瘤细胞的凋亡及分化机理研究，并参与了辽宁省自然基金课题从蟾蜍毒素中开发新的抗肿瘤药物 的科研工作。本人课题之一于2006年蟾蜍灵增强ATRA对APL原代培养细胞的诱导分化作用荣获医科大学优秀论文，并入选中国优秀硕博士论文数据库，相关论文发表在国内知名核心期刊中国肿瘤临床及中华内科杂志上。2005年及2007年分别参加了由SFDA组织的抗肿瘤药物临床试验质量管理规范(GCP)培训，多次参与医科大学附属第一医院肿瘤内科的抗肿瘤新药GCP的临床监察工作并顺利通过SFDA的考核。2007年由本人申请组织我院肿瘤中心参与完成了（由中科院协和肿瘤医院牵头的全国20家权威肿瘤研究机构共同协作）抗肿瘤一类新药“重组人血管内皮抑制素”治疗非小细胞肺癌的大型IV期临床研究观察项目。多次组织参与完成了抗肿瘤药物的省内国内多中心IV期临床试验。为辽宁医学院附属第一医院抗肿瘤临床研究搭建更高的平台。系统的学习掌握了国外肿瘤医学信息学，并精通 Pubmed、EBM、Cochrane 、ScienceDirect 、Ovid 、Ingenta、EBSCO等诸多外文肿瘤医学文献数据库的即时文献查新，并在中国最著名的医学论坛“丁香园”担任肿瘤版的版主管理工作。学习工作期间利用此特长在中国医科大学肿瘤内科及辽宁医学院附属第一医院肿瘤内科建立了肿瘤医学信息检索平台，使科室相关人员能够及时掌握国内外肿瘤临床及科研工作的动态，并应用肿瘤循证医学来指导临床诊疗工作，为肿瘤内科发展奠定了一定的工作基础。全程参与肿瘤内科肺癌研究室的设计工作，参与指导发表了数篇相关论文。 近年来发表中华肿瘤杂志等国内专业核心期刊发表论文20余篇，其中通讯作者及第一作者共十余篇。参与省级科研立项4项，其中作为第一主持人申请省级科研立项2项。其中蟾蜍毒素诱导APL细胞凋亡及增强ATRA诱导分化分子机制研究20091051获得辽宁省科技厅博士启动基金3万元；蟾蜍毒素增强ATRA诱导APL细胞诱导分化分子机制的研究2009A470获得辽宁省教育厅高等学校基金4万元；与中国医科大学联合进行-胃癌分子标志物筛查在预后和疗效判定作用的研究获得经费资助获得辽宁省医学高峰建设工程项目（2010004）80万元，其中独立子课题获得10万资助。作为主要参与人顺利地完成了辽宁省临床医学重点专科建设项目非小细胞肺癌的综合治疗申报工作，此课题获得了辽宁省卫生厅资助重点专科的科研资金（20万，2007年）。三、目前正在承担的主要科研任务（不超过10项）项目编号项 目 名 称经费(万元)起止年月负责或参加项目来源2009A470蟾蜍毒素增强ATRA诱导APL细胞诱导分化分子机制的研究42009-2011负责辽宁省教育厅高等学校基金20091051蟾蜍毒素诱导APL细胞凋亡及增强ATRA诱导分化分子机制研究32009-2011负责辽宁省科技厅博士启动基金2010004胃癌分子标志物筛查在预后和疗效判定作用的研究102011-2013负责辽宁省医学高峰建设工程项目L2010283使用siRNA靶向Bcl-xl与顺铂联合治疗前列腺癌的研究42010-2012参加辽宁省教育厅高等学校基金L2010277CFLP对蟾蜍灵诱导直肠癌细胞凋亡机制的研究22010-2012参加辽宁省教育厅四、近五年主要创新成果、创新点及其科学意义、经济社会效益，国内外同行评价（需附相关证明复印件）本人近五年在核心期刊发表论文十余篇，2006年在中华内科杂志上发表的蟾蜍灵增强全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病原代培养细胞的诱导分化及同年在中国肿瘤杂志上发表的蟾蜍灵诱导NB4细胞凋亡及其分子机制的初步探讨首次报道了蟾蜍灵诱导白血病细胞凋亡可能与下调survivin的表达有关，蟾蜍灵可以增强ATRA诱导白血病细胞凋亡的能力，这有望减少临床上治疗白血病时ATRA的用量，减少ATRA的毒副反应，缩短达到CR时间，为其进一步应用与临床奠定了基础。2009年在肿瘤防治研究杂志上发表的负荷量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤转移性骨痛的疗效和安全性分析报道了伊班膦酸负荷量给药止痛起效快，不良反应轻，提高患者生活质量的同时可以减少吗啡的用量，为伊班膦酸在临床的推广起到了一定的作用，2009年在中华肿瘤杂志发表的沙利度胺预防非小细胞肺癌GP方案化疗所致延迟恶心呕吐的效果观察及2010年在中国药房杂志上发表的沙利度胺预防含顺铂方案化疗诱导的延迟性恶心呕吐的临床研究报道了沙利度胺可有效地预防由于化疗带来的延迟性恶心呕吐，为临床上预防化疗后的延迟性恶心呕吐提供了新选择。2010年在中国肺癌杂志上发表的蟾蜍灵对人非小细胞肺癌A549细胞增殖与凋亡的影响报道了蟾蜍灵以时间剂量关系抑制A549细胞增殖，诱导细胞凋亡，其机制可能与下调 Livin，活化caspase-3有关，为其应用于临床进一步奠定了基础。2010年在中国药房杂志上发表的重组人血管内皮抑制素联合IL-2灌注治疗恶性胸/腹腔积液的临床研究报道了恩度联合IL-2治疗恶性积液疗效肯定，患者耐受好，为临床治疗恶性积液带来了新的思路。2011年在中国药房杂志上发表的 GOLFIG-1方案治疗进展期大肠癌的临床疗效与免疫反应之间的关系报道了GOLFIG-1方案可提高进展期结肠癌患者的生存率，提出的化疗序贯生物治疗为进展期结肠癌的治疗提供了新理念。2011年在肿瘤防治研究杂志上发表的吉非替尼维持治疗老年肺腺癌的疗效研究报道了吉非替尼用于老年晚期肺腺癌的患者安全性好，可提高患者生存率，为老年晚期肺腺癌应用吉非替尼维持治疗提供了临床依据。五、近五年重要论著及被引用情况（列举不超过10篇、部，其中不超过5篇学术代表作可附复印件；人文社会科学被引情况仅限CSSCI）论文、专著名称年份学术期刊或出版社名称（影响因子）卷（期）页作（著）者名次他引次数蟾蜍灵增强全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病原代培养细胞的诱导分化2006中华内科杂志45（4 ） 314-17113蟾蜍灵诱导NB4细胞凋亡及其分子机制的初步探讨2006中国肿瘤临床33（11） 629-4316负荷量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤转移性骨痛的疗效和安全性分析2009肿瘤防治研究36(8)693-95通讯作者2吉非替尼维持治疗老年肺腺癌的疗效研究2011肿瘤防治研究38（4）444-46通讯作者沙利度胺预防非小细胞肺癌GP方案化疗所致延迟恶心呕吐的效果观察2009中华肿瘤杂志31（12）937-40通讯作者沙利度胺预防含顺铂方案化疗诱导的延迟性恶心呕吐的临床研究2010中国药房21（26）2464-651重组人血管内皮抑制素联合IL-2灌注治疗恶性胸/腹腔积液的临床研究2010中国药房21（34）3219-21通讯作者蟾蜍灵对人非小细胞肺癌A549细胞增殖与凋亡的影响2010中国肺癌杂志13（9）841-451GOLFIG-1方案治疗进展期大肠癌的临床疗效与免疫反应之间的关系2011中国药房22（26）2461-631靶向BCL-XL基因siRNA在前列腺癌增殖和凋亡的作用2011肿瘤防治研究38（5）509-11通讯作者六、近五年授权发明专利及转让情况（附授权专利证书复印件）专利名称授权专利号年份授权国家或地区本人名次经济效益（万元）元）七、近五年获奖目录（限填国际学术性奖励、国家级科研或教学奖励以及省部级科研成果一等奖以上或者相当的奖励，并附证书复印件）获奖项目名称 奖励类别（等级）授予单位获奖时间本人排名八、获资助后拟开展的主要研究内容、关键科技问题及预期成果主要研究内容结肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，在西方发达国家其发病率及致死率均居恶性肿瘤的第二位。在我国，随着饮食习惯的改变，结肠癌的发病率日渐增高，目前已成为最常见的恶性肿瘤和致死因素之一。手术切除仍然是治疗肠癌的最重要手段，然而多数患者确诊时已达晚期, 以化疗为主的综合治疗是治疗结肠癌的重要手段。近年来随着新一代化疗药物和分子靶向药物的开发应用 ,肠癌的治疗效果较前有所提高3,4，但疗效仍不能令人满意，且化疗药物带来的较大毒副反应以及由耐药导致的化疗失败一直是临床难题。因此不断有学者为提高结肠癌的治愈率，减少患者的死亡率而寻找对结肠癌治疗有效且毒性低的药物。蟾蜍毒素,来源于中华大蟾蜍和黑眶蟾蜍耳后腺及皮肤腺分泌之浆液，是中药蟾酥中提取的一种毒性配基, 近年来发现, 蟾蜍毒素也是抗肿瘤的有效成分。国内外研究证明蟾蜍毒素可以抑制HL-60等白血病细胞以及卵巢癌、胃癌等实体瘤细胞增殖并诱导其周期阻滞和凋亡。信号转导通路在蟾蜍毒素诱导细胞凋亡过程中的作用逐渐得到人们的重视，但这方面研究较少，且主要集中在MAPK、AKT信号转导通路上，目前尚无蟾蜍毒素诱导结肠癌细胞凋亡中与Jak-Stat3凋亡途径及相关蛋白survivin，caspase-3之间的关系的基础研究。细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的程序性死亡，是维持机体内环境稳定的重要机制。凋亡主要有两条途径，一是线粒体途径，二是死亡受体途径。线粒体途径在细胞凋亡中的作用成为目前研究的热点。线粒体途径受多个基因的调控，其中抑制凋亡的基因主要包括Bcl-2基因家族和凋亡抑制蛋白基因(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)家族， survivin是IAP家族中的重要成员之一, 主要在胚胎组织中表达，在大多数正常组织中不表达，但几乎在所有的恶性肿瘤中都能检测到survivin蛋白的表达。Survivin与肿瘤的发生、发展、恶性程度、预后和耐药密切相关，有可能成为肿瘤的早期诊断及治疗的新的靶点。Survivin可通过抑制促凋亡因子SMAC对Caspase家族的激活，导致肿瘤细胞抵抗凋亡 ，也可通过直接抑制Caspase-3和Caspase-7的激活阻断细胞的凋亡。Caspase是一组天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶，目前认为细胞凋亡发生机制最关键之一。Caspase-3是Caspase级联反应中下游的终末执行分子，活化的caspase-8, 9, 12均可激活caspase-3，通过破坏细胞核纤层, 直接导致细胞结构的破坏最终导致细胞凋亡。因此，Caspase-3 在细胞凋亡中发挥非常重要的作用,因此被称为死亡蛋白酶。线粒体凋亡途径受多种因素调节，Jak-Stat3 （Janus kinase -signal transducer and activator of transcription3）信号转导通路是膜受体信号向细胞内转导的重要途径，在维持细胞生存和抑制细胞凋亡中起关键作用。STAT3是STATs蛋白质家族中的一员, 近年来研究发现Stat3信号传导通路与细胞的增殖、分化及凋亡密切相关，在恶性肿瘤细胞中Stat3的激活模式发生了显著改变，表现为stat3异常表达和/或stat3信号转导通路持续激活，可导致细胞异常增殖或恶性转化，因此被定义为癌基因。细胞外的多种生长因子和炎性介质可使其磷酸化(P-STAT3)为活化状态, P-STAT3在多种恶性肿瘤中存在异常高表达。在结肠腺癌中, P-STAT3是肿瘤浸润程度和预后不良的一个重要相关因素M.A.Scheper、Kanda等研究表明抑制Stat3活化可降低胃癌，口腔鳞状细胞癌细胞株的Survivin蛋白的表达，促进癌细胞的凋亡。而向细胞中转入Survivin并稳定表达后，可逆转Stat3抑制剂诱导的促凋亡作用。Jak-Stat3有可能成为肿瘤治疗的新靶点。关键科技问题通过体外培养结肠癌细胞SW620，运用MTT、瑞氏-吉姆萨染色及流式细胞仪检测技术观察不同浓度蟾蜍灵联合JAKSTAT信号转导通路抑制剂AG490作用不同时间对结肠癌细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡率的影响，并通过采用Western-Blot法进一步研究蟾蜍灵在抑制增殖、诱导凋亡过程中对p-stat3、stat3、survivin和caspase-3蛋白的影响，及通过基因转染技术使survivin基因过度表达后，上述药物对结肠癌细胞SW620凋亡及相关因子表达的影响，阐述Jak-Stat3通路在蟾蜍灵抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡过程中的作用，探讨蟾蜍灵诱导结肠癌细胞凋亡的作用机制。预期成果（1）蟾蜍灵可以显著抑制结肠癌细胞SW620的增殖并诱导期凋亡，且有剂量