某药科大学技术项目转让(doc 94页).doc

1 1 抗真菌新药抗真菌新药 硫色 满 缩氨基硫脲类化合物 化学药品注册分类硫色 满 缩氨基硫脲类化合物 化学药品注册分类 1 1 适应症适应症 抗真菌抗真菌 项目简介项目简介 目前 世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主 该类药物的目前 世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主 该类药物的 作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成 从而达到抑制真菌作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成 从而达到抑制真菌 的目的 但是 严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗的目的 但是 严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗 真菌药物共同的缺陷 真菌药物共同的缺陷 最新的研究成果表明 真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程最新的研究成果表明 真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程 起重要作用 抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖 从而达到治疗真菌病的目起重要作用 抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖 从而达到治疗真菌病的目 的 本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点 拟通过对半胱氨酸蛋白的 本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点 拟通过对半胱氨酸蛋白 酶抑制剂的研究 开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物 酶抑制剂的研究 开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物 项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分 子抑制剂的设计及合成工作 发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结子抑制剂的设计及合成工作 发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结 构 其中脂构 其中脂 芳酮芳酮 醛醛 缩氨基硫脲类化合物的活性最高 缩氨基硫脲类化合物的活性最高 因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半 胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂 芳酮芳酮 醛醛 缩氨基硫脲的结构拼合起来 得到硫色满酮缩氨基硫脲的结构拼合起来 得到硫色满酮 缩氨基硫脲类化合物化合物 以期发现活性更高 具有新型作用机制的抗菌药物 缩氨基硫脲类化合物化合物 以期发现活性更高 具有新型作用机制的抗菌药物 项目已完成的工作内容项目已完成的工作内容 1 1 硫色 满 酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通 合成工艺已初步得到完 硫色 满 酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通 合成工艺已初步得到完 善 善 2 2 已设计并合成了 已设计并合成了 3030 余个硫色 满 酮缩氨基硫脲类化合物 确证了它们的化余个硫色 满 酮缩氨基硫脲类化合物 确证了它们的化 学结构 学结构 3 3 已完成了 已完成了 1515 个化合物的体外抗真菌活性的测定 初步发现其中的个化合物的体外抗真菌活性的测定 初步发现其中的 2 2 个化合物个化合物 活性较好 与对照药酮康唑相当 活性较好 与对照药酮康唑相当 下一步工作计划下一步工作计划 i i 继续新化合物的设计与合成 增加化合物的数量 力求发现抗真菌活性更高的新继续新化合物的设计与合成 增加化合物的数量 力求发现抗真菌活性更高的新 化合物 化合物 ii ii 继续进行化合物的体外抗真菌活性测试 根据测试结果对化合物的构效关系做初继续进行化合物的体外抗真菌活性测试 根据测试结果对化合物的构效关系做初 步研究 步研究 iii iii 申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利 申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利 第第 2 2 页页 共共 102102 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 iv iv 继续化合物的合成工艺研究 以降低化合物的制备成本 继续化合物的合成工艺研究 以降低化合物的制备成本 v v 对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性 对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性 AmesAmes 实验 为进一步开发性研究实验 为进一步开发性研究 创造条件 创造条件 vi vi 寻求合作伙伴和进一步的资金支持 对部分化合物进行开发性研究 寻求合作伙伴和进一步的资金支持 对部分化合物进行开发性研究 本项目的特色与创新之处本项目的特色与创新之处 本项目所要设计 合成的目标化合物结构目前还没有文献报道 以半胱氨酸蛋本项目所要设计 合成的目标化合物结构目前还没有文献报道 以半胱氨酸蛋 白酶作为抗真菌药物的作用靶点 通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也白酶作为抗真菌药物的作用靶点 通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也 属抗真菌药物研究的全新领域 因此 本项目的研究必将对我国研发具有自主知识属抗真菌药物研究的全新领域 因此 本项目的研究必将对我国研发具有自主知识 产权的抗真菌药物起到推动作用 产权的抗真菌药物起到推动作用 研究中的部分化合物可与国外相关单位合作 对其在其它方面的生物活性 如研究中的部分化合物可与国外相关单位合作 对其在其它方面的生物活性 如 抗菌 抗寄生虫等 进行研究 从而拓宽化合物研究领域 发现具有其它生物活性抗菌 抗寄生虫等 进行研究 从而拓宽化合物研究领域 发现具有其它生物活性 的新化合物 的新化合物 项目研究中应用的该类化合物的合成方法 合成工艺亦将对该类和相关化合物项目研究中应用的该类化合物的合成方法 合成工艺亦将对该类和相关化合物 的合成有指导和推动作用 的合成有指导和推动作用 转让方式转让方式 联合进行该项目的开发性研究 可采用阶段式投入 滚动开发 联合进行该项目的开发性研究 可采用阶段式投入 滚动开发 2 2 青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物 化学药品注册分类青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物 化学药品注册分类 1 1 适应症适应症 抗疟疾抗疟疾 项目简介项目简介 青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认 如二氢青蒿素 蒿甲醚 青蒿青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认 如二氢青蒿素 蒿甲醚 青蒿 琥酯等已在临床上得到广泛应用 然而青蒿素衍生物的结构相对复杂 其结构不稳琥酯等已在临床上得到广泛应用 然而青蒿素衍生物的结构相对复杂 其结构不稳 定 使得反应条件苛刻 合成成本较高 不利于其推广 青蒿酮是青蒿挥发油中的定 使得反应条件苛刻 合成成本较高 不利于其推广 青蒿酮是青蒿挥发油中的 主要成分主要成分 青蒿酮结构相对较简单 人工合成法较易获得 具有关资料报道青蒿酮结构相对较简单 人工合成法较易获得 具有关资料报道 青蒿酮青蒿酮 的药效比此前的抗疟药高的药效比此前的抗疟药高 2020 3030 倍 并有很好的耐药性 且该药起效快 倍 并有很好的耐药性 且该药起效快 有关病理学研究结果表明 半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫有关病理学研究结果表明 半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫 生命周期中的血红细胞降解的第一步 使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡 显然半生命周期中的血红细胞降解的第一步 使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡 显然半 胱氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同 因此选择半胱氨酸蛋白胱氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同 因此选择半胱氨酸蛋白 酶作为抗疟药研究的靶点 有望克服抗疟药的耐药性问题 酶作为抗疟药研究的靶点 有望克服抗疟药的耐药性问题 本项目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结本项目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结 构拼合起来 即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构 采用计算机辅助药物构拼合起来 即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构 采用计算机辅助药物 设计与药物化学相关知识相结合的方法 通过对其构效关系 抗疟活性的研究发现设计与药物化学相关知识相结合的方法 通过对其构效关系 抗疟活性的研究发现 抗疟活性更好的化合物 为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提抗疟活性更好的化合物 为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提 供研究基础 供研究基础 项目预期目标项目预期目标 1 1 项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域 项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域 2 2 化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利 并可申请国家新药基金的进一步资化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利 并可申请国家新药基金的进一步资 助 并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学依据 助 并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学依据 3 3 目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自 主知识产权的抗疟新药 主知识产权的抗疟新药 4 4 项目研究中应用的该类化合物的合成方法 合成工艺亦将对该类和相关化合物的项目研究中应用的该类化合物的合成方法 合成工艺亦将对该类和相关化合物的 合成有指导和推动作用 合成有指导和推动作用 5 5 研究中的部分化合物可与国外相关单位合作 共同研究它们对其它其他半胱氨酸研究中的部分化合物可与国外相关单位合作 共同研究它们对其它其他半胱氨酸 蛋白酶的抑制活性 从而拓宽化合物研究领域 发现具有其它生物活性的新化合物 蛋白酶的抑制活性 从而拓宽化合物研究领域 发现具有其它生物活性的新化合物 6 6 项目研究中应用的该类化合物的合成方法 合成工艺亦将对该类和相关化合物的项目研究中应用的该类化合物的合成方法 合成工艺亦将对该类和相关化合物的 合成有指导和推动作用 合成有指导和推动作用 转让方式转让方式 联合进行该项目的开发性研究 可采用阶段式投入 滚动开发 联合进行该项目的开发性研究 可采用阶段式投入 滚动开发 3 Mozavaptan3 Mozavaptan 化学药品注册分类 化学药品注册分类 1 1 适应症适应症 用于用于充血性或慢性心力衰竭充血性或慢性心力衰竭 项目简介项目简介 MozavaptanMozavaptan 为新型为新型 V2V2 受体拮抗剂 具有尿水排泄作用 能够提高血受体拮抗剂 具有尿水排泄作用 能够提高血 Na Na 浓度 浓度 产生有益的血液动力学变化 口服方便 没有药物快速减敏 高钠血症及明显的副产生有益的血液动力学变化 口服方便 没有药物快速减敏 高钠血症及明显的副 作用 治疗作用 治疗 CHFCHF 低钠血症是安全 有效的 前期研究已经显示低钠血症是安全 有效的 前期研究已经显示 AVPAVP 受体拮抗剂为受体拮抗剂为 CHFCHF 的治疗提供了一种新的有效方法 该药目前国外处于的治疗提供了一种新的有效方法 该药目前国外处于 IIIIII 期临床研究刚刚结束 期临床研究刚刚结束 取得的主要成果 取得的主要成果 在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成 MozavaptanMozavaptan 的工艺路线 通过对的工艺路线 通过对 MozavaptanMozavaptan 的合成工艺研究 取得以下成果 的合成工艺研究 取得以下成果 第第 4 4 页页 共共 102102 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 1 1 优化了关键中间体优化了关键中间体 N 2 N 2 甲氧基羰基苯基甲氧基羰基苯基 N 4 N 4 甲基苯磺酰氨基甲基苯磺酰氨基 丁酸乙丁酸乙 酯的合成工艺 考察了反应配比以及温度对反应的影响 并且对后处理进行了优化 酯的合成工艺 考察了反应配比以及温度对反应的影响 并且对后处理进行了优化 确定了以乙醚 石油醚的混合溶剂重结晶 使收率达确定了以乙醚 石油醚的混合溶剂重结晶 使收率达 75 75 比文献提高了 比文献提高了 16 16 2 2 完善了完善了 4 2 4 2 甲基苯甲酰氨基甲基苯甲酰氨基 苯甲酸甲酯 苯甲酸甲酯 4 2 4 2 甲基苯甲酰氨基甲基苯甲酰氨基 苯甲酸及苯甲酸及 4 2 4 2 甲基苯甲酰氨基甲基苯甲酰氨基 苯甲酰氯 首次报道其性质 为苯甲酰氯 首次报道其性质 为 MozavaptanMozavaptan 的合成开创了有的合成开创了有 益的探索 益的探索 3 3 4 4 溴丁酸乙酯的后处理中改变溴化氢气体的进气方式 显著提高了反应收率 溴丁酸乙酯的后处理中改变溴化氢气体的进气方式 显著提高了反应收率 在后处理中 使用乙酸乙酯代替溴乙烷 既降低了成本 又避免了副反应的发生 在后处理中 使用乙酸乙酯代替溴乙烷 既降低了成本 又避免了副反应的发生 转让方式转让方式 临床前研究资料或实验室合成工艺 临床前研究资料或实验室合成工艺 4 4 一类抗癌新药一类抗癌新药 血管生成抑制剂血管生成抑制剂 PTK787PTK787 化学药品注册分类 化学药品注册分类 1 1 适应症适应症 前列腺癌 结直肠癌 肾细胞癌 乳腺癌等的治疗 前列腺癌 结直肠癌 肾细胞癌 乳腺癌等的治疗 项目简介项目简介 PTK787PTK787 是由是由 NovartisNovartis 和和 ScheringSchering AGAG 合作开发的强效选择性合作开发的强效选择性 VEGFVEGF 受体酪氨酸受体酪氨酸 激酶抑制剂 目前处于激酶抑制剂 目前处于 期临床 用于前列腺癌 结直肠癌 肾细胞癌 乳腺癌等期临床 用于前列腺癌 结直肠癌 肾细胞癌 乳腺癌等 的治疗 的治疗 PTK787PTK787 耐受性很好 对动物体重和行为没有影响 组织学检验也没有观察耐受性很好 对动物体重和行为没有影响 组织学检验也没有观察 到可能的靶器官毒性 所有试验结果都证明到可能的靶器官毒性 所有试验结果都证明 PTK787PTK787 是一个强效安全 耐受性好 药是一个强效安全 耐受性好 药 代动力学性质优良的小分子代动力学性质优良的小分子 VEGFVEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 可以长期口服给药 受体酪氨酸激酶抑制剂 可以长期口服给药 PTK787PTK787 是目前临床研究进展最为迅速 安全有效的药物 本项目通过选择合成路线 是目前临床研究进展最为迅速 安全有效的药物 本项目通过选择合成路线 合成出合成出 PTK787PTK787 进行结构确证 并考察其合成工艺 最终使收率达到最佳 进行结构确证 并考察其合成工艺 最终使收率达到最佳 项目知识产权状况 是否申请专利 项目知识产权状况 是否申请专利 被世界专利被世界专利 WO98WO98 35 95835 958 涵盖 没有中国专利 涵盖 没有中国专利 生产使用条件生产使用条件 以苯并呋喃酮和以苯并呋喃酮和 4 4 吡啶甲醛为原料 经取代 肼解 氯代 胺解和成盐等反应 吡啶甲醛为原料 经取代 肼解 氯代 胺解和成盐等反应 得到得到 PTK787PTK787 总收率 总收率 26 0 26 0 市场及经济效益预测市场及经济效益预测 大量试验结果证明大量试验结果证明 PTK787PTK787 是一个强效安全 耐受性好 药代动力学性质优良的是一个强效安全 耐受性好 药代动力学性质优良的 小分子小分子 VEGFVEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 可以长期口服给药 且迄今没有中国专利 因受体酪氨酸激酶抑制剂 可以长期口服给药 且迄今没有中国专利 因 此 具有良好的市场前景及开发价值 此 具有良好的市场前景及开发价值 目前进度目前进度 已完成结构确证 质量标准 急性毒性研究等临床前研究工作 已完成结构确证 质量标准 急性毒性研究等临床前研究工作 5 5 氟酰褪黑素片氟酰褪黑素片 化学药品注册分类 化学药品注册分类 1 1 适应症适应症 肿瘤辅助药 免疫调节剂肿瘤辅助药 免疫调节剂 项目简介项目简介 氟酰褪黑素 经化学合成得到的化合物 该化合物经三步反应完成 总收率氟酰褪黑素 经化学合成得到的化合物 该化合物经三步反应完成 总收率 8 8 产品具有免疫调节活性 通过吞噬细胞吞噬功能测试 溶血素及溶血空斑实验 产品具有免疫调节活性 通过吞噬细胞吞噬功能测试 溶血素及溶血空斑实验 玫瑰花结实验 迟发超敏反应实验 以及淋巴细胞转化 白介素 玫瑰花结实验 迟发超敏反应实验 以及淋巴细胞转化 白介素 IIII 释放观察免疫释放观察免疫 功能 使用正常动物和环磷酰胺致免疫低下模型动物研究表明 氟酰褪黑素增强吞功能 使用正常动物和环磷酰胺致免疫低下模型动物研究表明 氟酰褪黑素增强吞 噬细胞的吞噬能力 提高小鼠循环抗体水平 对脾细胞中抗体生成反应均有明显的噬细胞的吞噬能力 提高小鼠循环抗体水平 对脾细胞中抗体生成反应均有明显的 促进作用 显著增加环磷酰胺抑制动物的循环抗体水平及小鼠脾细胞中抗体生成 促进作用 显著增加环磷酰胺抑制动物的循环抗体水平及小鼠脾细胞中抗体生成 对对 ConAConA 刺激的脾细胞增殖有易化作用 促进刺激的脾细胞增殖有易化作用 促进 IL 2IL 2 产生 提高玫瑰花环形成率 增产生 提高玫瑰花环形成率 增 强抗原诱导的迟发超敏反应 恢复环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠的玫瑰花环形成率强抗原诱导的迟发超敏反应 恢复环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠的玫瑰花环形成率 及迟发超敏反应水平 对免疫低下动物有很好的保护作用 因此 氟酰褪黑素有希及迟发超敏反应水平 对免疫低下动物有很好的保护作用 因此 氟酰褪黑素有希 望成为一个合成免疫调节剂 用于肿瘤 老年慢性气管炎 感冒等免疫低下疾病的望成为一个合成免疫调节剂 用于肿瘤 老年慢性气管炎 感冒等免疫低下疾病的 治疗 肿瘤 老年慢性气管炎 感冒等免疫低下疾病的人群每年有几亿人发病 急治疗 肿瘤 老年慢性气管炎 感冒等免疫低下疾病的人群每年有几亿人发病 急 需棉衣调节剂治疗 但目前由于缺少免疫调节剂 使得这些疾病得不有效的治疗 需棉衣调节剂治疗 但目前由于缺少免疫调节剂 使得这些疾病得不有效的治疗 临床上常用的免疫调节剂只有两类 一是生物制品 一是中药 如干扰素 白介素 临床上常用的免疫调节剂只有两类 一是生物制品 一是中药 如干扰素 白介素 黄芪多糖 香菇多糖等 这些药物要么贵 要么疗效不确实 要么给药途径不方便 黄芪多糖 香菇多糖等 这些药物要么贵 要么疗效不确实 要么给药途径不方便 不便于长期应用 氟酰褪黑素是化学合成免疫调节剂 价格便宜 效果确实 可以不便于长期应用 氟酰褪黑素是化学合成免疫调节剂 价格便宜 效果确实 可以 口服 其作用与干扰素 白介素相当 因此 其具有十分广阔的市场前景 口服 其作用与干扰素 白介素相当 因此 其具有十分广阔的市场前景 项目知识产权状况 是否申请专利 项目知识产权状况 是否申请专利 已申请专利已申请专利 生产使用条件生产使用条件 生产设备需要多功能反应罐和分离设备 片剂生产线 包装设备 制备工艺已生产设备需要多功能反应罐和分离设备 片剂生产线 包装设备 制备工艺已 经成熟 经成熟 市场及经济效益预测市场及经济效益预测 按每年有按每年有 10001000 万人服用万人服用 200200 天氟酰褪黑素 每天用天氟酰褪黑素 每天用 2 2 片 其用量每年就是片 其用量每年就是 4040 亿片 如果每片售价定亿片 如果每片售价定 2 2 元 则销售潜力为元 则销售潜力为 8080 亿元 其中 原料成本为亿元 其中 原料成本为 0 010 01 元 元 第第 6 6 页页 共共 102102 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 其他各种费用算其他各种费用算 0 190 19 元 则每片药的利润为元 则每片药的利润为 1 81 8 元 估计年利润为元 估计年利润为 3636 亿元 亿元 目前进度目前进度 完成合成工艺 制剂工艺 质量标准 药效 急毒研究 完成合成工艺 制剂工艺 质量标准 药效 急毒研究 报价报价 临床前资料的完成需研究经费临床前资料的完成需研究经费 500500 万元 万元 6 6 新型非甾体抗炎药新型非甾体抗炎药 DarbufeloneDarbufelone 原料药及制剂原料药及制剂 化学药品注册分类 化学药品注册分类 1 11 1 适应症适应症 用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎 用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎 项目简介项目简介 DarbufeloneDarbufelone 是美国是美国 Warner LambertWarner Lambert 公司研制的 用于治疗类风湿关节炎和骨公司研制的 用于治疗类风湿关节炎和骨 关节炎的一种新型非甾体抗炎药物 是一种关节炎的一种新型非甾体抗炎药物 是一种 5 5 脂氧化酶和环氧化酶脂氧化酶和环氧化酶 2 2 双重抑制剂 双重抑制剂 目前正处于目前正处于 期临床研究阶段 国外有专家预测 这种具有双重抑制作用的新药期临床研究阶段 国外有专家预测 这种具有双重抑制作用的新药 DarbufeloneDarbufelone 上市后的销售额将达到上市后的销售额将达到 3 3 亿美元 有望成为亿美元 有望成为 重磅炸弹型重磅炸弹型 药物 药物 炎症是一种常见病 多发病 对于炎症的治疗多选用非甾体抗炎药 炎症是一种常见病 多发病 对于炎症的治疗多选用非甾体抗炎药 NSAIDsNSAIDs 但长期应用但长期应用 NSAIDsNSAIDs 会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害 据统计 目前近会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害 据统计 目前近 25 25 的的 NSAIDsNSAIDs 治疗者会发生胃溃疡 在美国 每年有治疗者会发生胃溃疡 在美国 每年有 1010 万多人因此而住进医院 其中万多人因此而住进医院 其中 12 15 12 15 因该副作用而死亡 研究表明因该副作用而死亡 研究表明 NSAIDsNSAIDs 对炎症的有效治疗作用源于对环氧化对炎症的有效治疗作用源于对环氧化 酶酶 2 2 COX 2COX 2 的抑制 药物对 的抑制 药物对 COX 2COX 2 的选择性越强 胃肠安全性越高 的选择性越强 胃肠安全性越高 Warner Lambert 公司研制的公司研制的 Darbufelone 是是 5 5 脂氧化酶和环氧化酶脂氧化酶和环氧化酶 2 2 双重抑双重抑 制剂 是潜在的止痛和抗炎特性的花生四烯酸代谢抑制剂 在独立酶分析试验中 制剂 是潜在的止痛和抗炎特性的花生四烯酸代谢抑制剂 在独立酶分析试验中 DarbufeloneDarbufelone 对对 COX 2COX 2 的选择性是的选择性是 COX 1COX 1 的的 150150 倍 是一种长效的药物 健康人体的倍 是一种长效的药物 健康人体的 药代动力学表明药代动力学表明 Darbufelone 在给药在给药 100mg100mg 以下药代一级动力学呈线性关系 在以下药代一级动力学呈线性关系 在 1 1 5 5 1010 3030 5050 或或 100mg100mg 剂量下 剂量下 CmaxCmax 和和 AUC 0 AUC 0 值都与剂量成正比 分别是值都与剂量成正比 分别是 0 02 1 0ml l0 02 1 0ml l 和和 1 8 131mg h l 1 8 131mg h l 达峰时间达峰时间 tmaxtmax 是是 2 8 8 0h 2 8 8 0h 平均消除半衰期平均消除半衰期 t1 2t1 2 是是 95 6 139h95 6 139h Darbufelone 的胃肠道数据来自的胃肠道数据来自 b b 期研究 涉及期研究 涉及 259259 名类风湿性关节炎患者 名类风湿性关节炎患者 他们被随机指定分成四个治疗组他们被随机指定分成四个治疗组 每日一次服用每日一次服用 Darbufelone20mg 每日一次服用 每日一次服用 Darbufelone10mg 每日两次服用萘普生 每日两次服用萘普生 500mg500mg 或者服用安慰剂 胃十二指肠内窥 或者服用安慰剂 胃十二指肠内窥 镜观察表明 镜观察表明 10mg10mg DarbufeloneDarbufelone 组与安慰剂组相同 没有患者发生溃疡 相比之下 组与安慰剂组相同 没有患者发生溃疡 相比之下 在为期在为期 6 6 周的研究中 用萘普生治疗的患者周的研究中 用萘普生治疗的患者 4 4 名发生了胃溃疡 此药已于名发生了胃溃疡 此药已于 20012001 年进年进 入入 期临床 期临床 项目知识产权状况 是否申请专利 项目知识产权状况 是否申请专利 可以申请合成工艺中国专利 可以申请合成工艺中国专利 生产使用条件生产使用条件 无高温 高压 催化氢化等苛刻条件 无高温 高压 催化氢化等苛刻条件 市场及经济效益预测市场及经济效益预测 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药 NSAIDsNSAIDs 是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物 临床上广 是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物 临床上广 泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗 近几年发展起来的泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗 近几年发展起来的 COX 2COX 2 选择性抑制剂有效地降选择性抑制剂有效地降 低低 NSAIDsNSAIDs 的胃肠道副作用 是一类新型的的胃肠道副作用 是一类新型的 NSAIDsNSAIDs NSAIDsNSAIDs 主要是通过抑制主要是通过抑制 COXCOX 进而阻断进而阻断 PGsPGs 生合成过程来实现其抗炎作用的 选生合成过程来实现其抗炎作用的 选 择性抑制剂择性抑制剂 COX 2COX 2 能有效地治疗炎症 同时避免或减轻由于抑制维持人体正常生理能有效地治疗炎症 同时避免或减轻由于抑制维持人体正常生理 功能所必需的功能所必需的 COX 1COX 1 而导致的副作用 据来自而导致的副作用 据来自 DecisionDecision ResoucesResouces 的报告的报告 非甾体非甾体 抗炎药市场展望抗炎药市场展望 的预测 在的预测 在 1998 20081998 2008 年的十年间最新一代的非甾体抗炎药选择年的十年间最新一代的非甾体抗炎药选择 性性 COX 2COX 2 抑制剂的销售额 在世界的七个领先市场 美国 英国 日本 德国 法抑制剂的销售额 在世界的七个领先市场 美国 英国 日本 德国 法 国 意大利和西班牙 将促进整个非甾体抗炎药品种类的增长 每年将增长国 意大利和西班牙 将促进整个非甾体抗炎药品种类的增长 每年将增长 11 9 11 9 将从将从 19981998 年的年的 38 038 0 亿美元上升到亿美元上升到 20082008 年的年的 116 8116 8 亿美元 增加亿美元 增加 208 208 而常规的非 而常规的非 甾体抗炎药的销售额将从甾体抗炎药的销售额将从 19981998 年的年的 28 028 0 亿下降到亿下降到 20082008 年的年的 19 219 2 亿美元 目前国亿美元 目前国 外上市的外上市的 COX 2COX 2 抑制剂有抑制剂有 MerckMerck 公司的公司的 VioxxVioxx rofecoxibrofecoxib 有报道 有报道 20002000 年该药销年该药销 售额达售额达 3 73 7 亿美元 亿美元 SearleSearle 公司的公司的 CelebrexCelebrex CelecoxibCelecoxib 的 的 20002000 年销售额增长了年销售额增长了 78 78 达 达 2626 亿美元 这两个药被广泛视为巨型炸弹型药物 除此之外 关节炎最多亿美元 这两个药被广泛视为巨型炸弹型药物 除此之外 关节炎最多 处方的是萘普生 双氯灭痛 布洛芬 有报道目前正处于处方的是萘普生 双氯灭痛 布洛芬 有报道目前正处于 期临床的期临床的 COX 2COX 2 和和 5 5 脂脂 氧合酶双重抑制剂氧合酶双重抑制剂 DarbufeloneDarbufelone 对其他酶系统的附加作用可以提供比特异性对其他酶系统的附加作用可以提供比特异性 COX 2COX 2 抑制剂如抑制剂如 CelebrexCelebrex 和和 VioxxVioxx 更强的作用 有望成为重磅炸弹型药物 受市场利益的更强的作用 有望成为重磅炸弹型药物 受市场利益的 驱使 驱使 MerckMerck 公司准备推出第二代公司准备推出第二代 COX 2COX 2 抑制剂 目前我国市场销售的非甾体抗炎药抑制剂 目前我国市场销售的非甾体抗炎药 大约有大约有 1818 个品种 属于个品种 属于 COX 2COX 2 抑制剂的有美洛喜康 尼美舒利等 销售形势看好 抑制剂的有美洛喜康 尼美舒利等 销售形势看好 目前进度目前进度 我们利用一年多的时间打通了我们利用一年多的时间打通了 DarbufeloneDarbufelone 的合成路线 并且完善了工艺条件 的合成路线 并且完善了工艺条件 制备了足够量的样品 目前已经完成临床前的药效 一般药理 急毒 致突变 制制备了足够量的样品 目前已经完成临床前的药效 一般药理 急毒 致突变 制 剂 质量标准 正在进行生殖毒性 药代 长毒等方面的研究工作 寻求合作企业剂 质量标准 正在进行生殖毒性 药代 长毒等方面的研究工作 寻求合作企业 共同开发该项目 共同开发该项目 第第 8 8 页页 共共 102102 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 7 7 泰妥拉唑原料药及制剂 化学药品注册分类泰妥拉唑原料药及制剂 化学药品注册分类 1 11 1 适应症适应症 H H K K ATP ATP 酶抑制剂 用于治疗消化性溃疡 包括胃溃疡 十二指肠溃疡 吻合酶抑制剂 用于治疗消化性溃疡 包括胃溃疡 十二指肠溃疡 吻合 性溃疡 反流性食管炎 佐一艾氏综合症等疾患 性溃疡 反流性食管炎 佐一艾氏综合症等疾患 项目简介项目简介 泰妥拉唑是一种新型胃泰妥拉唑是一种新型胃 H H K K ATP ATP 酶抑制剂酶抑制剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 PPI PPI 该药由日本东 该药由日本东 京田边公司 日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发 已在日本提交上市申请 京田边公司 日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发 已在日本提交上市申请 消化性溃疡是一种常见的多发病消化性溃疡是一种常见的多发病 包括 世界性分布 估计约有包括 世界性分布 估计约有 10 12 10 12 人口一生人口一生 中患过此病 美国每年有中患过此病 美国每年有 400400 万人次患消化性溃疡万人次患消化性溃疡 主要是由吸烟 饮酒 情绪紧张 主要是由吸烟 饮酒 情绪紧张 药物刺激引起 八十年代末推出一种新型抗溃疡药物药物刺激引起 八十年代末推出一种新型抗溃疡药物 即即 H H K K ATP ATP 酶抑制剂酶抑制剂 它作它作 用于胃酸分泌的最后一个环节用于胃酸分泌的最后一个环节 H H K K ATP ATP 酶酶 因此可以抑制组胺 胃泌素和乙酰胆碱因此可以抑制组胺 胃泌素和乙酰胆碱 刺激膜受体产生酸 相继有抗溃疡药奥美拉唑刺激膜受体产生酸 相继有抗溃疡药奥美拉唑 Omeprazole Omeprazole 兰索拉唑兰索拉唑 LansoprazoleLansoprazole 泮妥拉唑钠问世 其中以奥美拉唑最为畅销 泮妥拉唑钠问世 其中以奥美拉唑最为畅销 开发泰妥拉唑具有以下几方面优势 开发泰妥拉唑具有以下几方面优势 H H K K ATP ATP 酶抑制剂与传统的抗酸剂 抗酶抑制剂与传统的抗酸剂 抗 胆碱能药物及组胺胆碱能药物及组胺 H H2 2受体相比 具有疗效高受体相比 具有疗效高 起效快 作用范围广 副作用小等优起效快 作用范围广 副作用小等优 点点 特别是该药治愈率高 治疗周期短 可以消除难治性溃疡危象 本品和奥美拉唑特别是该药治愈率高 治疗周期短 可以消除难治性溃疡危象 本品和奥美拉唑 一样 对消化性溃疡较组胺一样 对消化性溃疡较组胺 H H2 2受体拮抗剂有受体拮抗剂有 明显优势的疗效明显优势的疗效 可能成为溃疡病的 可能成为溃疡病的 一线治疗药 一线治疗药 本品药理研究结果表明 口服给药泰妥拉唑本品药理研究结果表明 口服给药泰妥拉唑 0 2mg Kg0 2mg Kg 7 7 天比奥美拉天比奥美拉 唑和兰索拉唑更显著 更有效地抑制组胺诱导的胃酸分泌 其抑酸活性为奥美拉唑唑和兰索拉唑更显著 更有效地抑制组胺诱导的胃酸分泌 其抑酸活性为奥美拉唑 的的 7 7 倍 一项旨在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示 在倍 一项旨在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示 在 60 60 相对 相对 湿度湿度 75 75 的条件下考察的条件下考察 8 8 天 奥美拉唑分解后只剩下天 奥美拉唑分解后只剩下 30 30 有效成分 而泰妥拉唑这一有效成分 而泰妥拉唑这一 数据为数据为 77 77 因此开发泰妥拉唑 其良好的稳定性弥补了奥美拉唑这一缺陷 因此开发泰妥拉唑 其良好的稳定性弥补了奥美拉唑这一缺陷 本品本品 价格便宜 适合国内大规模生产和使用 依据该合成路线 原料立足于国内 合成价格便宜 适合国内大规模生产和使用 依据该合成路线 原料立足于国内 合成 原料成本较低 约原料成本较低 约 2000020000 元元 Kg Kg 实验室小试成本核算实验室小试成本核算 制剂成本大约 制剂成本大约 0 150 15 元元 片片 含含 10mg 10mg 片片 日日 奥美拉唑的服用剂量为奥美拉唑的服用剂量为 20mg 20mg 片片 日日 在我国现售价为在我国现售价为 1717 元元 片 相片 相 比较开发该药可取得较大的经济效益和社会效益 比较开发该药可取得较大的经济效益和社会效益 项目知识产权状况 是否申请专利 项目知识产权状况 是否申请专利 可以申请合成工艺中国专利 可以申请合成工艺中国专利 生产使用条件生产使用条件 无高温 高压 催化氢化等苛刻条件 无高温 高压 催化氢化等苛刻条件 市场及经济效益预测市场及经济效益预测 有专家预测胃溃疡总的发病率约占人口的有专家预测胃溃疡总的发病率约占人口的 10 20 10 20 由于该药与同类药相比 由于该药与同类药相比 其抑其抑 制制 H H K K ATP ATP 酶活性更强酶活性更强 对各种消化性溃疡均有效对各种消化性溃疡均有效 其稳定性较同类药明显提高 因其稳定性较同类药明显提高 因 此此药具有巨大的市场前景 此此药具有巨大的市场前景 1 1 国际市场 国际市场 美国消化性溃疡病患者约美国消化性溃疡病患者约 10 10 美国发病率男性为 美国发病率男性为 10 10 女性为女性为 5 5 年发病年发病 400400 万万 人次 德国溃疡病患者约人次 德国溃疡病患者约 12 3 12 3 现已批准上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑 现已批准上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑 19881988 年上市 年上市 兰索拉唑 兰索拉唑 19921992 年上市 年上市 泮妥拉唑 泮妥拉唑 19941994 年上市 以及雷贝拉唑 年上市 以及雷贝拉唑 19981998 年上市 年上市 这类药物一经上市即迅速成为抗消化性溃疡的主力军 欧美一些国家把质 这类药物一经上市即迅速成为抗消化性溃疡的主力军 欧美一些国家把质 子泵抑制剂药作为消化性溃疡的首选药 据国外资料报告 子泵抑制剂药作为消化性溃疡的首选药 据国外资料报告 ASTRAASTRA 公司的质子泵抑制公司的质子泵抑制 剂奥美拉唑 商品名为洛赛克 剂奥美拉唑 商品名为洛赛克 19961996 年即成为世界头号畅销药 销售额达年即成为世界头号畅销药 销售额达 3434 亿美亿美 元 元 20012001 年销售额达年销售额达 6060 亿美元 泰妥拉唑作为奥美拉唑更新换代产品 各方面表现亿美元 泰妥拉唑作为奥美拉唑更新换代产品 各方面表现 出了独特的优势 因此开发新型的质子泵抑制剂泰妥拉唑具有良好的市场前景 出了独特的优势 因此开发新型的质子泵抑制剂泰妥拉唑具有良好的市场前景 2 2 国内市场 国内市场 我国根据少数地区调研 消化性溃疡发病率我国根据少数地区调研 消化性溃疡发病率 4 54 4 54 随着我国社会发展 随着我国社会发展 环境变环境变 迁迁 人口结构以及人们生活方式的变化人口结构以及人们生活方式的变化 主要因吸烟 饮酒 情绪紧张 药物刺激等主要因吸烟 饮酒 情绪紧张 药物刺激等 引起的消化性溃疡发病率逐渐增高引起的消化性溃疡发病率逐渐增高 成为一种常见病和多发病成为一种常见病和多发病 给患者带来极大的痛给患者带来极大的痛 苦苦 导致患者生活质量下降导致患者生活质量下降 我国上海市居民消化性溃疡的发病率为我国上海市居民消化性溃疡的发病率为 4 54 4 54 占上海居占上海居 民胃肠疾病发生率民胃肠疾病发生率 30 23 30 23 北京 四川 辽宁等省市消化系统疾病发生率为 北京 四川 辽宁等省市消化系统疾病发生率为 23 66 23 66 基于这些原因 基于这些原因 消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到重视消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到重视 因此开发生产因此开发生产 安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注 并成为目前药物研究开发的热点和重点之并成为目前药物研究开发的热点和重点之 一 在我国质子泵抑制剂药物奥美拉唑和兰索拉唑已被列入国家基本药物 相信各一 在我国质子泵抑制剂药物奥美拉唑和兰索拉唑已被列入国家基本药物 相信各 方面表现出了独特优势的泰妥拉唑会具有很好的市场前景 方面表现出了独特优势的泰妥拉唑会具有很好的市场前景 目前进度目前进度 已制备足够量样品 完成了药理毒理 质量标准研究 稳定性考察 制剂研究已制备足够量样品 完成了药理毒理 质量标准研究 稳定性考察 制剂研究 等工作 正在优化合成工艺条件 寻求合作企业共同开发该项目 等工作 正在优化合成工艺条件 寻求合作企业共同开发该项目 8 8 新复方降糖药 化学药品注册分类新复方降糖药 化学药品注册分类 1 31 3 适应症适应症 糖尿病糖尿病 第第 1010 页页 共共 102102 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 项目简介项目简介 糖尿病是严重威胁人民健康的常见病和多发病 无论在发达国家还是在发展中糖尿病是严重威胁人民健康的常见病和多发病 无论在发达国家还是在发展中 国家 糖尿病的发病率都在逐年上升 从世界卫生组织公布的数据来看 国家 糖尿病的发病率都在逐年上升 从世界卫生组织公布的数据来看 19951995 年全年全 球糖尿病患者仅球糖尿病患者仅 30003000 万人左右 而到了万人左右 而到了 19971997 年已增至年已增至 1 351 35 亿 且据权威人士预测 亿 且据权威人士预测 到到 20102010 年将达到年将达到 2 42 4 亿 患者增幅最快的地区为亚洲和非洲 我国现有患者亿 患者增幅最快的地区为亚洲和非洲 我国现有患者 30003000 多万 每年还要新增数百万 多万 每年还要新增数百万 糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病现已成为世 糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病现已成为世 界各国密切关注的重大公共卫生问题之一 糖尿病已成为全球范围内继心血管和肿界各国密切关注的重大公共卫生问题之一 糖尿病已成为全球范围内继心血管和肿 瘤疾病之后的瘤疾病之后的 第三号杀手第三号杀手 因此 研制和开发新的治疗糖尿病的药物是当前医药 因此 研制和开发新的治疗糖尿病的药物是当前医药 界的重点之一 界的重点之一 糖尿病大致可分为两种类型 糖尿病大致可分为两种类型 型糖尿病型糖尿病 为胰岛素依赖性疾病 是因为胰为胰岛素依赖性疾病 是因为胰 岛素分泌不足引起的 必须补充胰岛素以维持血糖正常 岛素分泌不足引起的 必须补充胰岛素以维持血糖正常 型糖尿病型糖尿病 是非胰岛是非胰岛 素依赖性疾病 患者的胰岛素分泌水平并不低 因为体内的胰岛素抵抗作用致使胰素依赖性疾病 患者的胰岛素分泌水平并不低 因为体内的胰岛素抵抗作用致使胰 岛素的敏感性下降 不能与受体正常结合发挥调节血糖的作用 后者占患者总数的岛素的敏感性下降 不能与受体正常结合发挥调节血糖的作用 后者占患者总数的 85 85 以上 必须依靠非胰岛素类降糖药物治疗 双胍类降糖药如二甲双胍 苯乙双胍以上 必须依靠非胰岛素类降糖药物治疗 双胍类降糖药如二甲双胍 苯乙双胍 等是临床上常用的首选药物 但是 这类药物对肝 肾等器官有毒性 限制了它的等是临床上常用的首选药物 但是 这类药物对肝 肾等器官有毒性 限制了它的 应用范围 同时患有肝肾功能疾病的患者不宜服用 其他患者长期服用也受限制 应用范围 同时患有肝肾功能疾病的患者不宜服用 其他患者长期服用也受限制 该类药物价格便宜深受患者欢迎 降低其毒副作用以满足患者长期服用的需求 是该类药物价格便宜深受患者欢迎 降低其毒副作用以满足患者长期服用的需求 是 当务之急 当务之急 本发明将具有细胞保护作用的天然成分牛磺酸 现已经可以合成 本发明将具有细胞保护作用的天然成分牛磺酸 现已经可以合成 与降糖 与降糖 药物二甲双胍 药物二甲双胍 组合成复方制剂 组合成复方制剂 新复方降糖药 新复方降糖药 MTMT MTMT 具有降血糖 增加胰具有降血糖 增加胰 岛素敏感性的作用 并与二甲双胍比较 增加胰岛素敏感性能力强于二甲双胍 降岛素敏感性的作用 并与二甲双胍比较 增加胰岛素敏感性能力强于二甲双胍 降 血糖效果优于二甲双胍 对胆固醇 甘油三脂的调节作用也强于二甲双胍 血糖效果优于二甲双胍 对胆固醇 甘油三脂的调节作用也强于二甲双胍 MTMT 对四对四 氧嘧啶所致糖尿病大鼠氧嘧啶所致糖尿病大鼠 胰岛细胞的病理组织学研究 通过观察病理切片 结果表胰岛细胞的病理组织学研究 通过观察病理切片 结果表 明 它对四氧嘧啶所致的明 它对四氧嘧啶所致的 胰岛细胞损伤有一定的修复作用 此作用是目前市售的胰岛细胞损伤有一定的修复作用 此作用是目前市售的 降糖药中所不具备的作用 以上结果表明 降糖药中所不具备的作用 以上结果表明 MTMT 有可能成为具有治疗糖尿病作用的一有可能成为具有治疗糖尿病作用的一 类新药 新复方降糖药是一个快速降糖药物 类新药 新复方降糖药是一个快速降糖药物 灌胃和静脉注射两条给药途径的急性毒性试验结果表明 复方降糖制剂低于单灌胃和静脉注射两条给药途径的急性毒性试验结果表明 复方降糖制剂低于单 方制剂 有显著性差异 方制剂 有显著性差异 复方制剂九个月复方制剂九个月 BeagleBeagle 犬长期毒性试验没有发现与药物有关的毒性反应 犬长期毒性试验没有发现与药物有关的毒性反应 由于二甲双胍疗效确切 使用人群广 其新的制剂不断涌现 如一日一次的控由于二甲双胍疗效确切 使用人群广 其新的制剂不断涌现 如一日一次的控 释制剂 新的组方等 最近美国的研究结果表明 那些有多囊卵巢症的妇女 如果释制剂 新的组方等 最近美国的研究结果表明 那些有多囊卵巢症的妇女 如果 服用二甲双胍 她們患上妊娠糖尿症的几率 从服用二甲双胍 她們患上妊娠糖尿症的几率 从 31 31 降至降至 3535 整整十倍 這個研究 整整十倍 這個研究 还有一个很重要的发现 即是二甲双胍沒有导致胎儿发育不正常 也沒有胎儿因为还有一个很重要的发现 即是二甲双胍沒有导致胎儿发育不正常 也沒有胎儿因为 妈妈服用二甲双胍而血糖过低 证明二甲双胍适用于怀孕妇女 妈妈服用二甲双胍而血糖过低 证明二甲双胍适用于