CN101961324A一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法

CN101961324A一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法 (10)申请公布号101961324A (43)申请公布日xx.02.02101961324A*101961324A* (21)申请号xx10277529.X (22)申请日xx.09.10A61K9/52(xx.01)A61K31/455(xx.01)A61K47/32(xx.01)A61K47/38(xx.01)A61P3/06(xx.01)A61P9/10(xx.01)A61P9/00(xx.01)A61P9/12(xx.01)A61P3/04(xx.01) (71)申请人武汉药谷生物工程有限公司地址430070湖北省武汉市洪山区雄楚大道书城路15号 (72)发明人胡汉昆颜锵周利娟 (54)发明名称一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法 (57)摘要本发明提供了一种依托贝特缓释微丸胶囊的处方及制备方法，处方中包括主药及肠溶材料。 采用肠溶的甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸乙纤维素的乙醇或乙醇-丙酮溶液起模，将依托贝特包制成具有缓释特性的小丸，然后将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊内。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页101961325A1/1页21.一种依托贝特缓释微丸胶囊的处方及制备方法。 2.权利要求1所述的处方由依托贝特及其辅料组成。 3.权利要求2所述的辅料为甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸乙纤维素。 4.权利要求1所述的制备方法为首先将淀粉和蔗糖混匀，采用肠溶的甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸乙纤维素的乙醇或乙醇-丙酮溶液起模，制成粒经为300-600m的丸心，再在其外包以依托贝特，黏合剂为乙醇，最后再在外面包以甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸乙纤维素的肠溶薄膜衣。 5.权利要求1所述的依托贝特缓释微丸中依托贝特的含量在80-98。 6.权利要求1所述的依托贝特缓释微丸胶囊每粒含依托贝特200-600mg。 权利要求书101961324A101961325A1/3页3一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法0001技术领域本发明属于药物制剂领域，涉及一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法。 0002背景技术依托贝特(Etofbrate)，由德国Merz公司研发的苯氧乙酸类和烟酸类血脂调节药，为安妥明和烟酸的复合物，是一种广谱高效率的调节血脂新药。 服后在体内分解为安妥明和烟酸迅速产生作用，且作用持久，其特点是能抑制胆固醇和甘油三酯的合成，增加固醇类的排泄，临床主要用于降低血浆甘油三酯，适用于高血脂症(严重的原发性和继发性高血脂症)，动脉搏粥样硬化，脑血管及末端血管障碍，血管及视网膜血管病变，预防中风、心脏病变、心肌更塞、高血压、高血脂肥胖症、血液循环障碍等。 依托贝特既可降低血中甘油三酯浓度，又可提高高密度酯蛋白浓度，降低低密度酯蛋白浓度。 0003依托贝特化学结构式00040005分子式C18H18ClNO5，分子量363.79，依托贝特难溶于水。 0006US5957764公开了一种制备依托贝特硬胶囊的方法，即将依托贝特加丙酮制成14-20目的湿粒子，除去丙酮后，再筛分出300-1000m的干粒子，再在其外包以一定比例的依托贝特与聚乙二醇的混合物料，黏合剂采用依托贝特的冷丙酮饱和溶液，至粒径达到400-2000m的小丸，可以在0#胶囊中装入500mg依托贝特。 而EP0625351B1公开了一种采用虫胶包衣制备依托贝特迟释制剂的方法，先将依托贝特与蔗糖、淀粉混合后，加虫胶的乙醇溶液制成125-800m的干粒子，然后再在其外包以依托贝特，黏合剂采用乙醇，得到630-1250m的小丸，再在其外包以肠溶的虫胶，最后装入0#胶囊中。 这种制备方法可以得到依托贝特含量达96以上的小丸，从而可以将其装入0#胶囊中。 0007美国专利的方法因采用丙酮制粒，对环境影响较大，而且制得的胶囊的缓释效果较差；欧洲专利的方法虽然可以将500mg装入0#胶囊中，但采用虫胶作为肠溶包衣材料存在包衣膜释药不稳，长时间放置有可能造成肠液中不溶，且包衣过程中工艺较难控制。 0008发明内容本发明的目的正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种与上述两种方法不同的制备依托贝特缓释胶囊的处方及方法。 0009首先将淀粉和蔗糖混匀，采用肠溶的甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸乙纤维素的乙醇或乙醇-丙酮溶液起模，制成粒经为300-600m的丸心，再在其外包以依托贝特，黏合剂为乙醇，最后再在外面包以甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸乙纤维素的肠溶薄膜衣，最终的小丸中依托贝特的含量可以在80-98。 每粒依托贝特缓释微丸胶囊含依托贝特200-600mg，优选每粒含依托贝特500mg。 0010本发明制备的依托贝特缓释胶囊包衣膜释药稳定，工艺易于控制。 血药浓度平稳，更安全有限，生物利用度高，产品服用次数少，服用更方便。 0011具体实施方式以下实施例仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明进说明书101961324A101961325A2/3页4一步的限制。 0012实施例1依托贝特缓释胶囊的制备0013步骤 (1)取蔗糖3.15kg和淀粉1.05kg混匀，置于离心造粒机中，加5邻苯二甲酸乙纤维素溶液起模，筛分出粒经为300-600m的粒子作为丸心。 0014步骤 (2)将5.5kg丸心置于离心造粒机中，以乙醇为润湿剂，以依托贝特为干粉向丸心上载药，至粒径达630-1250m，再采用5邻苯二甲酸乙纤维素溶液包衣至满足肠溶要求。 小丸中依托贝特的含量在80-98。 0015步骤 (3)装囊，将上述颗粒装入2#-00#胶囊中。 0016实施例2依托贝特缓释胶囊的制备0017步骤 (1)取蔗糖3.15kg和淀粉1.05kg混匀，置于离心造粒机中，乙醇起模，筛分出粒经为300-600m的粒子作为丸心。 0018步骤 (2)将5.5kg丸心置于离心造粒机中，以乙醇为润湿剂，以依托贝特为干粉向丸心上载药，至粒径达630-1250m，再采用5邻苯二甲酸乙纤维素溶液包衣至满足肠溶要求。 小丸中依托贝特的含量在80-98。 0019步骤 (3)装囊，将上述颗粒装入2#-00#胶囊中。 0020实施例3依托贝特缓释胶囊的制备0021步骤 (1)取蔗糖3.15kg和淀粉1.05kg混匀，置于离心造粒机中，加5聚丙烯酸树脂乙醇溶液起模，筛分出粒经为300-600m的粒子作为丸心。 0022步骤 (2)将5.5kg丸心置于离心造粒机中，以乙醇为润湿剂，以依托贝特为干粉向丸心上载药，至粒径达630-1250m，再采用加5聚丙烯酸树脂乙醇溶液包衣至满足肠溶要求。 小丸中依托贝特的含量在80-98。 0023步骤 (3)装囊，将上述颗粒装入2#-00#胶囊中。 0024实施例4依托贝特缓释胶囊的制备0025步骤 (1)取蔗糖3.15kg和淀粉1.05kg混匀，置于离心造粒机中，加5甲基丙烯酸甲酯共聚物乙醇溶液起模，筛分出粒经为300-600m的粒子作为丸心。 0026步骤 (2)将5.5kg丸心置于离心造粒机中，以乙醇为润湿剂，以依托贝特为干粉向丸心上载药，至粒径达630-1250m，再采用5甲基丙烯酸甲酯共聚物乙醇溶液包衣至满足肠溶要求。 小丸中依托贝特的含量在80-98。 0027步骤 (3)装囊，将上述颗粒装入2#-00#胶囊中。 0028实施例5依托贝特缓释胶囊的制备0029步骤 (1)取蔗糖3.15kg和淀粉1.05kg混匀，置于离心造粒机中，加5L30D水分散体起模，筛分出粒经为300-600m的粒子作为丸心。 0030步骤 (2)将5.5kg丸心置于离心造粒机中，以乙醇为润湿剂，以依托贝特为干粉向丸心上载药，至粒径达630-1250m，再采用5L30D水分散体包衣至满足肠溶要求。 小丸中依托贝特的含量在80-98。 0031步骤 (3)装囊，将上述颗粒装入2#-00#胶囊中。 0032实施例6依托贝特缓释胶囊的制备0033步骤 (1)取蔗糖3.15kg和淀粉1.05kg混匀，置于离心造粒机中，加5E50D水分散体起模，筛分出粒经为300-600m的粒子作为丸心。 说明书101961324A101961325A3/3页50034步骤 (2)将5.5kg丸心置于离心造粒机中，以乙醇为润湿剂，以依托贝特为干粉向丸心上载药，至粒径达630-1250m，再采用5E50D水分散体包衣至满足肠溶要求。 小丸中依托贝特的含量在80-98。 0035步骤 (3)装囊，将上述颗粒装入2#-00#胶囊中。 0036对本发明的依托贝特缓释胶囊进行了体外释放度试验，结果如下0037效果实施例1依托贝特缓释胶囊的体外释放度试验0038取本品，照释放度测定法(中国药典xx年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经 1、 4、7小时时分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充0.1mol/L的盐酸溶液10ml，精密量取滤液1ml置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。 另精密称取依托贝特对照品适量，用溶出介质制成每1ml中约含33g的溶液。 分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典xx年版二部附录IV A)，在262nm的波长处分别测定吸收度，计算每粒在不同时间的释放量，本品每粒在 1、4与7小时时的释放量应分别相应为标示量的20-40、50-75、75以上。 试验结果0039产品1小时释放量()4小时释放量()7