CN104379147A制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法

CN104379147A制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号xx80030483.3 (22)申请日xx.03.2810-xx-0040433xx.04.18KRA61K31/52(xx.01)A61K31/513(xx.01)A61K9/20(xx.01)A61K47/38(xx.01) (71)申请人第一药品株式会社地址韩国首尔 (72)发明人崔旻寿金升柱 (74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司7xx代理人刘鸿林张晓威 (54)发明名称制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法 (57)摘要本发明提供制备用于口服给药的恩替卡韦制剂的方法，所述方法包括以下步骤(A)将恩替卡韦微粉化到1-60m的粒径；(B)将微粉化的恩替卡韦和药物添加剂混合，以形成药物组合物；和(C)通过直接压缩或干法造粒压缩将所述药物组合物压缩成型。 可通过本发明的制备方法，通过简单的工艺制备具有优良的含量均一性和乙型肝炎治疗效果的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日xx.12.10 (86)PCT国际申请的申请数据PCT/KRxx/002571xx.03.28 (87)PCT国际申请的公布数据WOxx/157754KOxx.10.24 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书8页附图2页 (10)申请公布号104379147A (43)申请公布日xx.02.25104379147A1/1页21.制备用于口服给药的恩替卡韦制剂的方法，所述方法包括以下步骤(A)将恩替卡韦微粉化到1-60m的粒径；(B)将微粉化的恩替卡韦和药物添加剂混合，以形成药物组合物；和(C)通过直接压缩或干法造粒压缩将所述药物组合物压缩成型。 2.权利要求1所述的方法，其中步骤(A)中的微粉化的恩替卡韦的粒径为1-10m。 3.权利要求1所述的方法，其中所述药物添加剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。 4.权利要求3所述的方法，其中在步骤(B)中，将0.01-10重量的微粉化的恩替卡韦与65-95重量的稀释剂、1-10重量的粘合剂、1-10重量的崩解剂和0.1-5重量的润滑剂混合。 5.权利要求3所述的方法，其中所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、硅酸酐、磷酸钙、糊精、葡萄糖、葡聚糖、甘露醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖以及它们的混合物，其中所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄原胶以及它们的混合物，其中所述崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、谷物淀粉以及它们的混合物，并且其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆以及它们的混合物。 6.权利要求5所述的方法，其中所述稀释剂是乳糖、硅化微晶纤维素或它们的混合物，所述粘合剂是共聚维酮，所述崩解剂是交聚维酮，并且所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。 7.权利要求1所述的方法，其进一步包括将压缩成型的制品包衣的步骤(D)。 8.权利要求1所述的方法，其中所述用于口服给药的制剂是片剂。 9.权利要求1所述的方法，其中在通过所述制备方法制备的所述用于口服给药的制剂中，恩替卡韦的含量的相对标准偏差(R.S.D.)为6.25或更小。 10.用于口服给药的恩替卡韦制剂，其通过权利要求1-9中任一项所述的方法制备。 11.权利要求10所述的用于口服给药的恩替卡韦制剂，其中每用于口服给药的制剂的恩替卡韦的含量为0.5-1.0mg。 权利要求书104379147A21/8页3制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法技术领域0001本发明涉及制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法。 背景技术0002恩替卡韦由下式1的1S-(1,3,4)-2-氨基-1,9-二氢-9-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮表示，并且由于其对动物和人类的抗病毒活性而作为慢性乙型肝炎的治疗剂被广泛知晓。 0003式100040005恩替卡韦作为乙型肝炎的治疗剂的用途公开在美国专利第5206244号中，其中描述了用于口服或肠胃外给药的有效抗病毒剂量可能为约1.0-50mg/kg体重，并且所期望的剂量可以每天以适当的间隔给药若干次。 0006相应地，韩国专利第10-0757155号公开了可用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和其制备方法，所述制备方法通过含有低剂量的恩替卡韦来实现，所述低剂量的恩替卡韦没有高剂量方案可能导致的不希望的副作用。 0007然而，上文提到的韩国专利公开了当通过简单地混合活性成分和赋形剂制备含有约10mg或更小的量的恩替卡韦的药物组合物(特别是片剂和胶囊剂)时，所制备的此类组合物不能具有良好的含量均一性，并且传统的造粒方法不适于制备在低剂量下具有活性的产品。 0008因此，根据上述韩国专利，所述组合物是通过将恩替卡韦溶解在溶剂中并将溶液喷雾涂覆到赋形剂的表面上来配制。 详细地说，上述韩国专利公开了制备低剂量恩替卡韦制剂(如图1所示意性地显示的)的方法，所述方法包括以下步骤 (1)溶解恩替卡韦， (2)涂覆到赋形剂的表面上(结合)， (3)干燥， (4)造粒， (5)后混合， (6)压缩，和 (7)包衣过程。 0009然而，上述制备工艺包括几个步骤，因此，它非常复杂并且需要额外的设备，就时间和成本而言，这是不利的。 此外，所述制备工艺的缺点在于，需要调节用作溶剂的水的pH值，以使水难溶性的恩替卡韦溶解。 0010因此，需要开发通过简单的工艺制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法，所述制剂具有与现有技术制剂相当的优良的含量均一性。 说明书104379147A32/8页40011同时，常规的压缩成型方法一般可以分为直接压缩和造粒压缩。 0012在这些方法中，直接压缩(DC)是直接压缩通过将作为活性成分的晶体或粉末与例如稀释剂、粘合剂、崩解剂等的添加剂混合而制备的均匀干燥混合物的方法，并且其优点在于，它是最简单的制备固体口服制剂的方法，它不需要额外的设备。 0013相比之下，造粒压缩是如下所述的方法通过将活性物质与药物添加剂混合来制备颗粒，然后压缩混合物，并且通常在不容易确保混合均一性时或在药物组合物具有差流动性或低粘合性时使用。 造粒压缩可分为干法造粒和湿法造粒。 干法造粒是如下所述的方法研磨和粒化通过干法造粒形成的块和片状材料，并将粒状材料与润滑剂混合，然后压缩。 湿法造粒是如下所述的方法向活性剂添加稀释剂、崩解剂等，通过向混合物中添加粘合溶液形成颗粒，干燥所述颗粒，并使用造粒机使颗粒的大小恒定，然后压缩。 然而，湿法造粒压缩是最复杂的工艺，其产率低并且需要最多的时间和成本，但在低剂量恩替卡韦制剂的情况下被用来确保良好的含量均一性，如在韩国专利第10-0757155号中所公开的。 0014因此，本申请发明人发明了制备用于口服给药的含有低剂量恩替卡韦的制剂的方法，所述方法可以在使用上述直接压缩或干法造粒压缩的情况下解决含量均一性的问题并且具有与现有技术制剂相当的药理活性。 发明内容0015【技术问题】0016本发明的目的是提供通过简化的工艺制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法，所述制剂在经济上优于通过常规方法制备的其它制剂。 0017本发明的另一个目的是提供制备具有优良的含量均一性的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法。 0018【技术方案】0019本发明提供制备用于口服给药的恩替卡韦制剂的方法，所述方法包括以下步骤(A)将恩替卡韦微粉化到1-60m的粒径；(B)将微粉化的恩替卡韦和药物添加剂混合，以形成药物组合物；和(C)通过直接压缩或干法造粒压缩将所述药物组合物压缩成型。 0020优选的是，所述微粉化的恩替卡韦的粒径为1-10m。 0021所述药物添加剂可包括稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。 特别地，在步骤(B)中，可将0.01-10重量的微粉化的恩替卡韦与65-95重量的稀释剂、1-10重量的粘合剂、1-10重量的崩解剂和0.1-5重量的润滑剂混合。 0022所述稀释剂可以选自乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、硅酸酐、磷酸钙、糊精、葡萄糖、葡聚糖、甘露醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖以及它们的混合物，优选乳糖、硅化微晶纤维素或它们的混合物。 0023所述粘合剂可以选自聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄原胶以及它们的混合物，优选共聚维酮。 0024所述崩解剂可以选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、谷物淀粉以及它们的混合物，优选交聚维酮。 0025所述润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠、说明书104379147A43/8页5泊洛沙姆以及它们的混合物，优选硬脂酰富马酸钠。 0026本发明的方法可进一步包括将步骤(C)中形成的压缩成型的制品包衣的步骤，优选薄膜包衣。 0027优选的是，通过所述制备方法制备的所述用于口服给药的制剂中，恩替卡韦的含量的相对标准偏差(R.S.D.)为6.25或更小。 0028此外，本发明提供通过本发明的制备方法制备的用于口服给药的恩替卡韦制剂。 0029优选的是，每用于口服给药的制剂的恩替卡韦的含量为0.5-1.0mg。 0030【有益效果】0031根据本发明的制备方法，可通过简单的工艺经济地制备具有优良的含量均一性的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂。 附图说明0032图1是示出了根据现有技术被涂覆在赋形剂的表面上的恩替卡韦的示意图。 0033图2是示出了根据本发明与赋形剂混合的微粉化的恩替卡韦的示意图。 0034图3是示出了实施例1和比较例1中的PK分布的比较的图。 具体实施方式0035在下文中，对本发明进行了详细描述。 0036制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法0037本发明提供制备用于口服给药的制剂的方法，所述制剂含有低剂量的恩替卡韦，以最大限度地减少在给药高剂量的恩替卡韦时可能造成的副作用。 0038特别地，当使用简单混合活性成分与赋形剂等的常规方法时，难以实现良好的含量均一性，因此需要复杂的制备工艺。 然而，根据本发明，可通过简单的工艺制备具有优良的含量均一性的低剂量恩替卡韦制剂。 0039用于口服给药的制剂可包括所有用于口服给药的制剂，例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等，其中，优选片剂。 0040将含有低剂量恩替卡韦的药物组合物配制成片剂的示意性制备方法可包括以下步骤0041(A)将恩替卡韦微粉化；0042(B)将微粉化的恩替卡韦与药物添加剂混合；0043(C)将混合物压缩成型；和0044(D)将压缩成型的制品包衣。 0045步骤(A)微粉化步骤0046步骤(A)是在与药物添加剂混合之前将用于治疗慢性乙型肝炎的活性成分恩替卡韦微粉化，以确保最终产品的含量均一性的步骤。 0047在步骤(A)中所用的恩替卡韦可通过常规方法合成并使用，或可商购。 此外，可以使用恩替卡韦的水合物或盐。 0048所述微粉化步骤可以按照常规的研磨工艺或微粉化工艺来进行。 例如，恩替卡韦可通过空气喷射磨机、锤磨机、筛磨机、细冲击式磨机、球磨机、振动磨机、高压均质器或喷说明书104379147A54/8页6雾干燥器等进行微粉化。 0049优选的是，在步骤(A)中微粉化的恩替卡韦的粒径在1-60m的范围内。 在该粒径范围内，即使在通过直接压缩或干法造粒压缩配制颗粒(这将在下文进一步描述)时，所述制剂也表现出足以用于商业用途的含量均一性。 0050而且，更优选的是，所述微粉化的恩替卡韦的粒径为1-10m。 在该粒径范围内，含量均一性相当于或优于将恩替卡韦溶解并涂覆在崩解剂等的表面上的现有技术。 0051步骤(B)混合步骤0052步骤(B)是通过混合在步骤(A)中微粉化的恩替卡韦与常用的药物添加剂制备药物组合物的步骤。 0053在步骤(B)中，由于将所述微粉化的恩替卡韦与具有较大粒径的药物添加剂混合，所以，休止角减小，这有利于混合过程，并且在制备例如胶囊剂、片剂等的最终产品后，所述组合物的流动性得到提高，这有利于制备具有均一含量的制剂。 此外，由于混合过程得到促进，所以，活性成分恩替卡韦的损失低，并且产率高。 0054在以与步骤(A)和步骤(B)的顺序相反的顺序将所述恩替卡韦和所述药物添加剂混合然后微粉化的情况下，难以测定主要成分和所述添加剂各自的粒径，并且需要进行额外的含量试验以测定各成分的损失。 此外，由于主要成分与所述添加剂的混合未得到促进并且流动性不佳，所以，在压缩或包封期间重量偏差增加。 在低剂量恩替卡韦制剂的情况下，需要进行微粉化，其是首先将恩替卡韦微粉化然后混合的情况的几十到几百倍，导致时间和经济损失。 0055在最终获得的用于口服给药的恩替卡韦制剂中，优选的是，含有低剂量的恩替卡韦，因此优选的是，在步骤(B)中，将所述微粉化的恩替卡韦和所述药物添加剂分别以0.01-10重量和90-99.99重量的量混合。 0056所述药物添加剂可包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。 0057在所述药物组合物中含有所有上述药物添加剂的情况下，可将0.01-10重量的微粉化的恩替卡韦、65-95重量的稀释剂、1-10重量的粘合剂、1-10重量的崩解剂和0.1-5重量的润滑剂混合在一起。 0058所述稀释剂可以选自乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、硅酸酐、磷酸钙、糊精、葡萄糖、葡聚糖、甘露醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖以及它们的混合物，其中，优选乳糖、硅化微晶纤维素或它们的混合物。 此外，优选的是，所述稀释剂的粒径为50-300m。 0059所述粘合剂可以选自聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄原胶以及它们的混合物，其中，优选共聚维酮。 0060所述崩解剂可以选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、谷物淀粉以及它们的混合物，其中，优选交聚维酮。 0061所述润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物，其中，优选硬脂酰富马酸钠。 0062步骤(C)压缩成型步骤0063步骤(C)是通过直接压缩或干法造粒压缩将在步骤(B)中制备的药物组合物压缩成型的步骤。 说明书104379147A65/8页70064直接压缩可以使用旋转式压缩机进行，并且当使用旋转式压缩机时，直接压缩可以在30-90KN的压力下进行。 0065与湿法造粒压缩不同，直接压缩消除了溶解和粒化主要成分的步骤，从而简化了用于口服给药的制剂的整体制备工艺。 因此，与现有技术相比，可节省总制备时间，并且可经济地获得本发明的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂。 0066此外，由于干法造粒压缩可以在步骤(B)中通过压缩研磨，然后压缩来配制混合物，所以，与湿法造粒压缩不同，消除了溶解主要成分的步骤，从而简化了制备工艺。 0067即使在步骤(C)中使用直接压缩或干法造粒压缩进行压缩成型，也可以通过在步骤(A)中微粉化恩替卡韦来制备具有优良的含量均一性的用于口服给药的制剂。 在步骤(A)到(C)之后，所制备的压缩成型制品具有低的恩替卡韦损失和高产率。 0068步骤(D)包衣步骤0069步骤(D)是将在步骤(C)中制备的压缩成型的制品包衣，以保护所述制剂、改善其外观和控制其活性性能的步骤。 0070包衣步骤可以通过糖包衣、薄膜包衣、肠溶包衣、缓释包衣进行，其中，优选薄膜包衣。 0071作为薄膜包衣剂，可以使用将通常使用的HPC、HPMC、CMC等溶解或分散在水中的纤维素衍生物。 0072包衣步骤可以通过常规方法进行，并且其实例可包括锅包衣、流化床包衣和从压涂覆。 0073用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂0074本发明提供通过上述制备方法制备的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂。 0075尽管本发明的用于口服给药的制剂是通过直接压缩或干法造粒压缩简单地制备的，但所述用于口服给药的制剂中恩替卡韦的含量的相对标准偏差(R.S.D.)为6.25或更小，因此所述用于口服给药的制剂具有适于商业化的优良的含量均一性。 0076此外，所述用于口服给药的制剂的生物利用度与现有技术的用作慢性乙型肝炎的治疗剂的用于口服给药的制剂相当，因此可以商业化。 0077在通过本发明的制备方法制备的用于口服给药的制剂中，所包含的微粉化的恩替卡韦的量可以为每用于口服给药的制剂0.001-25mg、优选0.1-10mg、更优选0.5-1.0mg。 0078所述含有例如0.001-25mg的低剂量的恩替卡韦的用于口服给药的制剂可每天给药一次，以治疗成年患者的乙型肝炎病毒感染。 成年患者被定义为约16岁或更大并且体重约50kg或更高的患者。 0079此外，每天给药的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂可以更少次数地给药于特定患者。 例如，用每天给药的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂治疗并且乙型肝炎病毒感染目前已经被抑制的患者可通过维持方案进行保护以避免共感染。 根据此类维持方案，所述用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的给药频率可小于每天一次。 例如，每三天、每四天或每周给药一次可能就足够。 0080此外，本发明的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂可以与用于乙型肝炎病毒感染的其它治疗剂组合给药。 其它治疗剂可包括去羟肌苷、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、泛昔洛韦、(2R,4R)-4-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羟甲说明书104379147A76/8页8基-1,3-二氧戊环(DAPD)、乙型肝炎免疫调节蛋白(Enzo Biochem的EHT899)、恩曲他滨、1-(2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A，-天花粉蛋白)、epavudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韦林、替诺福韦(PMPA)、2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L(-)-5-氟胞苷L(-)Fd4C等。 0081当所述用于乙型肝炎病毒感染的其它治疗剂适于口服给药时，它们可以与低剂量的恩替卡韦组合在单个片剂或胶囊剂中。 如果所述其它治疗剂与恩替卡韦不相容，例如，如果给药方式不同或如果给药频率不同，那么所述其它治疗剂可以单独给药。 向患者给药的所述其它治疗剂的量可为在单一疗法中常用的量，或为由治疗医生所确定的降低的量。 分开的剂型可根据预定的时间表同时或依次给药。 0082此外，本发明的含有低剂量恩替卡韦的用于口服给药的制剂可用于治疗共感染的患者。 共感染的患者是还感染了除乙型肝炎以外的任何其它病毒或非病毒疾病的患者。 特别地，此类治疗可用于共感染丙型肝炎或HIV的乙型肝炎患者。 优选的是，用本发明的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂与其它药物活性剂的组合治疗此类共感染的患者。 例如，除了用利巴韦林和干扰素的方案治疗以外，还可用本发明的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂治疗共感染乙型肝炎和丙型肝炎的患者。 0083所述用于口服给药的制剂可包括所有用于口服给药的制剂，例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等，其中，优选片剂或胶囊剂，最优选片剂。 0084接下来，将提供优选的实施例和实验例以更好地理解本发明。 然而，提供以下实施例和实验例仅为了帮助本发明的一般理解，并且本发明并不受以下实施例和实验例限制。 0085实施例1使用微粉化的恩替卡韦制备低剂量恩替卡韦片0086 (1)恩替卡韦的微粉化0087将521g恩替卡韦一水合物置于空气喷射磨机(JE-HJ-03，JE Powder)中，并在25的温度、0.1的湿度、2.5g/min的SA加载速率以及在喷嘴1处7kg/m3且在喷嘴2处6kg/m3的空气流速的条件下研磨一次，由此将恩替卡韦一水合物微粉化。 0088平均粒径4m0089产率960090 (2)混合0091将31.95g(恩替卡韦30g)上述步骤 (1)中的微粉化的恩替卡韦一水合物、270g共聚维酮、420g交聚维酮、7500g乳糖水合物和3600g硅化微晶纤维素通过40目筛进行筛分，然后使用鼓式混合机(JIM-BM101，JEIL MachineryCo.)在27rpm下混合15分钟。 将120g硬脂酰富马酸钠通过40目筛进行筛分，并与混合物在27rpm下混合3分钟。 0092 (3)压缩成型0093使用旋转式压缩机(Ht-P22A-3，HATA)将上述步骤 (2)中的混合物压缩成三角形，由此制备片剂。 0094 (4)薄膜包衣0095将360g包衣剂Opadry溶解在含有2880g乙醇和720g纯净水的溶剂中，然后通过100目筛进行筛分，由此制备包衣溶液。 使用包衣机(SFC-60F，Sejong PharmatechCo.Ltd.)，用所述包衣溶液，将在上述步骤 (3)中压缩的片剂包衣。 0096实施例1中在薄包衣覆步骤之前所使用的成分的含量在下表1中示出说明书104379147A87/8页90097表10098成分含量(重量)重量/片恩替卡韦(4m)0.251mg乳糖63.00252mg硅化微晶纤维素30.00120mg共聚维酮2.259mg交聚维酮3.5014mg硬脂酰富马酸钠1.004mg0099实施例2使用微粉化的恩替卡韦制备低剂量恩替卡韦片0100以与实施例1中相同的方法制备片剂，不同之处在于，在微粉化步骤中，将恩替卡韦微粉化到52.89m。 0101实施例3使用微粉化的恩替卡韦制备低剂量恩替卡韦片0102以与实施例1中相同的方法制备片剂，不同之处在于，在微粉化步骤中，将恩替卡韦微粉化到21.45m。 0103实施例4使用微粉化的恩替卡韦制备低剂量恩替卡韦片0104以与实施例1中相同的方法制备片剂，不同之处在于，在微粉化步骤中，将恩替卡韦微粉化到1.07m。 0105比较例1使用现有技术制备低剂量恩替卡韦片0106按照韩国专利第10-075