CN101730529A用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物

CN101730529A用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物 (10)申请公布号101730529A (43)申请公布日xx.06.09101730529A*101730529A* (21)申请号xx80047272.5 (22)申请日xx.12.2160/916,488xx.05.07USPCT/IBxx/004262xx.12.22WOA61K31/10(xx.01)A61P3/08(xx.01)A61P3/10(xx.01) (71)申请人贝鲁斯健康（国际）有限公司地址瑞士洛桑 (72)发明人温迪霍克帕维尔哈姆特 (74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人陶贻丰郑霞 (54)发明名称用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物 (57)摘要本文公开了用于预防或治疗胰腺疾病(包括糖尿病(例如1型和/或2型糖尿病)的方法、化合物和组合物。 本发明一般包括向受治疗者施用1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，例如1，3-丙烷二磺酸钠盐。 本发明还涉及用于改善或至少稳定胰腺功能和用于预防和/或治疗代谢综合征及其组成部分的方法、化合物和组合物。 本发明进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常以及更特别地用于降低有相应需要患者(包括糖尿病患者)的有害血脂水平(特别是胆固醇和甘油三酯)的水平的方法、化合物和组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日xx.06.19 (86)PCT申请的申请数据PCT/IBxx/004088xx.12.21 (87)PCT申请的公布数据WOxx/078176ENxx.07.03 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书30页附图8页101730529A1/2页21.一种用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的胰腺疾病的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym(I)其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；且当m为2时t为1。 2.如权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者患有高血糖。 3.如权利要求1所述的方法，其中所述胰腺疾病是糖尿病。 4.如权利要求3所述的方法，其中所述糖尿病伴随代谢综合征的特征。 5.如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括施用第二种物质。 6.如权利要求5所述的方法，其中所述第二种物质是双缩胍或磺酰脲。 7.如权利要求6所述的方法，其中所述第二种物质是二甲双胍。 8.如权利要求7所述的方法，其中所述方法进一步包括施用磺酰脲。 9.一种用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的代谢综合征的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym(I)其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；且当m为2时t为1。 10.一种用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的糖尿病的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym(I)其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；且当m为2时t为1。 11.如权利要求10所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病。 12.如权利要求11所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。 13.如权利要求10至12任一项所述的方法，其中所述糖尿病伴随代谢综合征的特征。 14.如权利要求10所述的方法，其中所述方法在所述受治疗者中正面影响至少一个胰腺功能参数，所述胰腺功能参数为胰岛的大小、生长和/或分泌活性，-细胞的大小、生长和/或分泌活性；胰岛素分泌、胰岛素血液水平、或血糖水平。 15.如权利要求1或10所述的方法，其中所述方法通过防止胰岛的损耗或刺激胰岛的新生来恢复或改善胰腺功能。 16.如权利要求14所述的方法，其中所述胰腺功能通过测定血清胰岛素水平、通过测定糖血、通过测定利尿、通过测定血钾、通过胰腺的成像或通过对胰腺进行组织学检查来评价。 17.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述化合物是1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐。 18.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述化合物是1，3-丙烷二磺酸二钠权利要求书101730529A2/2页3盐。 19.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有淀粉样变性病。 20.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有AA-淀粉样变性病。 21.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有IAPP-淀粉样变性病。 22.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有肾脏疾病。 23.如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有肾病(例如糖尿病肾病)。 24.3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的胰腺疾病的用途。 25.3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的代谢综合征的用途。 26.3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的糖尿病的用途。 27.3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的具有代谢综合征特征的糖尿病的用途。 28.一种防止或减少有相应需要的受治疗者的蛋白尿的方法，该方法包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。 29.一种在有相应需要的受治疗者中增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素敏感性的方法，其包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。 30.一种降低有相应需要的受治疗者的胰岛素抵抗的方法，该方法包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。 31.一种降低有相应需要的受治疗者的高血糖的方法，该方法包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。 32.一种通过施用有效量的1，3-丙烷二磺酸来推迟用胰岛素治疗糖尿病患者的需要的方法。 权利要求书101730529A1/30页4用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物0001相关申请0002本申请根据35USC119(e)要求xx年5月7日提交的美国临时申请60/916,488的优先权，并且根据35USC365(a)要求xx年12月22日提交的PCT/IBxx/004262的优先权，两者都通过引用并入本文。 本申请还涉及xx年12月22日提交的美国专利申请第11/643,946号，其通过引用并入本文。 发明领域0003本发明还涉及用于预防或治疗肾脏疾病并发症的方法、化合物和组合物。 本发明进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常、肾脏疾病的常见并发症、慢性肾病和肾病的方法、化合物和组合物。 本发明的化合物、方法和组合物也用于预防或治疗胰腺疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢疾病(包括血脂异常和通常所说的代谢综合征)、微血管和大血管疾病以及其他与糖尿病相关的病况。 本发明进一步涉及通过防止胰岛和/或-细胞的损耗或刺激其新生和稳定胰腺的胰岛素分泌功能来恢复或改善胰腺功能的方法、化合物和组合物。 0004发明背景0005糖尿病是由多种因素造成的，并且其特征为在空腹状态血糖水平的升高(高血糖)。 有两种公认的糖尿病形式1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(其中患者产生很少或不产生胰岛素)和2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(其中患者产生胰岛素，但同时显示高血糖)。 1型糖尿病一般用经由注射施用的外源胰岛素来治疗。 然而，2型糖尿病患者常常呈现“胰岛素抵抗”，以致在主要的胰岛素-敏感组织(即肌肉、肝和脂肪组织)中胰岛素在刺激葡萄糖和脂类代谢中的作用被削弱并导致高血糖。 0006糖尿病中发生的持续的或不受控制的高血糖与增加的发病率和早期死亡率相关。 异常的葡萄糖体内平衡也直接和间接地与肥胖、高血压以及脂类、脂蛋白和脱脂载脂蛋白代谢的改变相关。 2型糖尿病患者处于增加的心血管并发症的危险，如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、视网膜病变还有神经病。 患有胰岛素抵抗但未发展2型糖尿病的许多患者也处于发展被称为“综合征X”或“代谢综合征”的综合征的危险。 代谢综合征的特征为胰岛素抵抗以及腹型肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL(高密度脂蛋白)和高VLDL(极低密度脂蛋白)、高甘油三酯血症和高尿酸血症。 无论他们是否发展明显的糖尿病，这些患者处于增加的发展心血管并发症的危险。 0007当前对糖尿病的治疗包括刺激胰腺细胞产生更多胰岛素的诸如磺酰脲或美格列奈的药物，以及当这些药物不起作用时注射胰岛素。 然而，这可导致危险低水平的血糖，并且最终发生增加水平的胰岛素抵抗。 双胍的作用依赖于肝性糖异生的减少、减少的从胃肠道的葡萄糖的吸收、以及增加的胰岛素敏感性，但是其可引起不舒服的胃肠副作用。 降低胰岛素敏感性的特定物质是噻唑烷二酮或TZD，其通过与细胞核内的一类受体分子PPAR(过氧化物增殖物激活受体)结合起作用，但TZD具有严重的副作用，包括增加的心力衰竭发病率和体重增加。 因此，一直需要治疗糖尿病和相关病况的新方法。 0008肾脏疾病涉及肾的正常生理和功能的改变。 肾脏疾病可由多种急性和慢性病况和说明书101730529A2/30页5事件引起，包括物理、化学或生物损伤、伤害或外伤、诸如例如高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、狼疮、镰形细胞贫血症和各种炎性和自身免疫病、HIV-相关肾病等的疾患。 肾脏疾病可导致衰退的肾功能、高血压和肾衰竭，严重损害生活质量，有时需要透析，在某些情况下需要肾移植。 0009糖尿病肾病(也称为Kimmelstiel-Wilson综合征和毛细血管间肾小球肾炎)是由肾小球中的毛细血管疾病引起的进行性肾病。 其特征为由于长期的糖尿病的结节性肾小球硬化，并且是在许多西方国家透析的主要原因。 在患有慢性糖尿病的患者中可观察到该综合征。 该病是进行性的，在最初病变后两或三年可引起死亡，并且在女性中更常见。 在美国糖尿病肾病是慢性肾衰竭和终末期肾病最普遍的原因。 同时患有1型和2型糖尿病的人处于危险。 如果血糖水平控制得不好，则危险更高。 然而一旦发展了肾病，最大的发展速率可见于对血压控制得不好的患者。 0010糖尿病肾病是临床上定义明确的，其特征为蛋白尿、高血压、水肿和肾功能不全。 对糖尿病肾病的治疗选择是有限的。 当前的治疗主要集中于如下改善疾病的并发症1)控制血压(ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)；2)血糖生成值的控制；和3)脂蛋白饮食、运动或其他生活方式的改变。 然而，对更好的药物和治疗有重要的需要，因为当前的治疗可能对肾功能的进行性衰退影响有限，患者仍然发展到肾脏替代疗法(透析或肾移植)。 0011高脂血症是糖尿病肾病的主要并发症，并且是糖尿病中肾脏疾病发展的决定因素。 高脂血症是糖尿病肾病的致病因素，涉及高脂血症的治疗性干预的临床研究暗示该方法在至少减缓糖尿病肾脏疾病的发展上的重要性(Rosario和Prabhakar (xx)，Current DiabetesReports，6455-462)。 因此，需要在糖尿病患者中调控血脂水平，更特别地降低有害血脂水平(特别是胆固醇和甘油三酯)的水平的方法和化合物。 0012胰腺胰岛是机体唯一的胰岛素产生器官。 然而，他们的再生能力有限。 这种有限的再生能力连同对凋亡破坏的易感性使哺乳动物倾向于发展糖尿病。 因此需要可刺激胰岛再生或预防其凋亡以预防或改善糖尿病症状的产品。 还需要用于以下的化合物和组合物 (1)恢复有相应需要的个体的-细胞的质量和功能； (2)预防或治疗有相应需要的个体的1型糖尿病； (3)预防或治疗有相应需要的个体的成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)； (4)通过保持或增加功能性胰岛素-产生细胞(例如，-细胞)的数目来治疗2型糖尿病和/或 (5)降低对胰岛素的抵抗和/或增加胰岛素敏感性。 0013发明概述0014本发明涉及用于预防和/或治疗血脂异常，以及更特别地用于降低在肾脏疾病并发症、血管和心血管病、肥胖和类似疾病中涉及的血脂水平的方法、化合物和组合物。 0015本发明进一步涉及用于预防和/或治疗高血糖，以及更特别地用于降低在糖尿病、肥胖和类似疾病中涉及的血糖水平的方法、化合物和组合物。 0016在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的肾脏疾病并发症的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者0017Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym (1)0018其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；而当m为2时说明书101730529A3/30页6t为1；其中所述受治疗者未患有淀粉样变性病。 0019在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的血脂异常的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者0020Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym (1)0021其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；而当m为2时t为1。 0022在另一方面，本发明涉及降低有相应需要的受治疗者的血脂水平的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者0023Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym (1)0024其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；而当m为2时t为1。 0025在一些实施方案中，本发明涉及方法和药物组合物，其包括使用选自由以下组成的组的治疗有效量化合物1，2-乙烷二磺酸、1，2-乙二醇双(硫酸氢酯)、1，3-丙二醇双(硫酸氢酯)、2-磺甲基-1，4-丁烷二磺酸及其药学可接受的盐。 0026本发明还涉及通过将式(I)的化合物施用于需要此类治疗的患者来预防和/或治疗血脂相关病况的化合物、方法和组合物。 0027在另一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗有相应需要的受治疗者的胰腺疾病的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者0028Y-(CH2)n-(CH)t-CH2Ym (1)0029其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为 1、 2、3或4；当m为1时t为0；而当m为2时t为1；其中所述受治疗者未患有淀粉样变性病。 0030在优选实施方案中，施用式(I)的化合物具有下述药物作用的任一种(i)响应于食物而增加血液中循环的胰岛素水平，(ii)在选择组织(例如，脂肪、肌肉和肝)中降低对胰岛素的抵抗和/或增加胰岛素敏感性，(iii)增加胰腺细胞的胰岛素分泌，(iv)增加-细胞和/或胰岛的新生和/或胰岛的再生或防止它们被凋亡破坏，(v)防止-细胞的凋亡，和(vi)稳定、恢复和/或改善胰腺功能，以及更特别地稳定、恢复和/或改善-细胞的大小、生长和/或功能。 0031在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的高血糖的方法，其包括将有效量的如上文定义的式(I)的化合物施用于所述受治疗者。 在另一个实施方案中，本发明包括用于预防或治疗与不希望的高糖血、或不希望的低循环水平的胰岛素、和/或胰腺细胞的低胰岛素分泌直接相关的疾患、和/或恢复其靶器官对其对葡萄糖利用的作用的敏感性的方法。 在另一个相关的方面，本发明涉及降低有相应需要的受治疗者的血糖水平的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者。 优选地疾患为糖尿病，例如1型和/或2型糖尿病。 更优选地，方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，例如二钠盐)施用于受治疗者，以致稳定肾功能或推迟肾脏疾病的发展。 说明书101730529A4/30页70032在另一方面，本发明的实施方案提供了用于治疗患有糖尿病的受治疗者的方法，其包括将根据本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于有相应需要的受治疗者。 0033本发明涉及通过将根据本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于受治疗者而在受治疗者中产生胰岛细胞和胰岛素。 0034本发明还涉及使用根据本发明的化合物或组合物来产生新的-细胞和/或防止它们的破坏以用于治疗患有糖尿病的患者的方法。 本发明的一个相关方面涉及用于在受治疗者的胰腺中产生胰岛细胞的方法。 本发明的另一个相关方面涉及通过诱导功能性-细胞的形成而在受治疗者中产生胰岛素的方法。 本发明的另一个相关方面涉及通过减少-细胞的损害、凋亡或死亡和/或通过减轻胰岛的机能障碍而在受治疗者中产生胰岛素的方法。 本发明的另一个相关方面涉及在选择的组织(例如，脂肪、肌肉和肝)中降低对胰岛素的抵抗和/或增加胰岛素敏感性的方法。 本发明的另一方面涉及治疗需要胰岛新生的患者的糖尿病的方法，其包括将根据本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于有相应需要的受治疗者。 0035在另一方面，本发明涉及减少胰岛素缺乏糖尿病患者中胰岛素利用的方法，方法包括施用本发明的化合物或组合物，例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐。 在另一方面，本发明涉及通过施用治疗有效量的本发明的化合物而推迟用胰岛素治疗糖尿病患者的需要的方法。 0036在另一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗有相应需要的受治疗者的代谢综合征的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于所述受治疗者。 0037在另一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗有相应需要的受治疗者的具有代谢综合征特征的糖尿病的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于所述受治疗者。 0038在一些实施方案中，方法包括施用本发明的化合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)和第二种物质。 在一方面，第二种物质是抗糖尿病药物。 在另一方面，第二种物质选自双缩胍和磺酰脲，例如，二甲双胍，或二甲双胍与磺酰脲。 在一个实施方案中，方法包括施用本发明的化合物，并允许施用比如果单独施用更低剂量的第二种物质，以致副作用被降低。 在另一个实施方案中，获得了对血糖水平改善的控制。 在另一个实施方案中，方法进一步提供了对代谢综合征的一种或多种症状或特征的治疗或预防。 0039在一些实施方案中，本发明涉及在非患有淀粉样变性病(例如，AA淀粉样变性病、IAPP相关淀粉样变性病)的受治疗者和/或非患有肾病(例如，糖尿病肾病)的受治疗者的受治疗者中的上文确定的方法。 0040在一方面，本发明涉及通过施用式I的化合物来治疗糖尿病。 在一个实施方案中，此类治疗不包括治疗其中式I的化合物被用在肾病变的糖尿病患者。 在另一个实施方案中，此类治疗不包括治疗为治疗肾脏疾病的目的而被施用式I的化合物的糖尿病患者。 在另一个实施方案中，糖尿病患者没有另外为了任何目的而经受用式I的化合物的治疗，例如，为治疗肾脏疾病、肾病或淀粉样变性病等。 在另一个实施方案中，此类治疗包括由于为了治疗肾脏疾病(例如，肾病)用式I的化合物治疗所述患者而治疗糖尿病患者的糖尿病。 说明书101730529A5/30页80041一旦阅读了下文更充分阐述的本发明的细节，本发明的这些以及其他的目的、优势和特征对本领域的技术人员将变得明显。 附图说明0042图中的星号(*)用来在其中治疗和对照大鼠之间的差异为统计学显著的特定图中显示结果。 0043图1为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内施用于Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的1，3-丙烷二磺酸的每日剂量的线图。 0044图2A为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值血清肌酸酐的线图。 0045图2B为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值体重校正的肌酸酐清除率的线图。 0046图3为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值尿蛋白含量的线图。 0047图4A为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值血清尿酸的线图。 0048图4B为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值体重校正的尿酸清除率的线图。 0049图5为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值血清钾水平(血钾)的线图。 0050图6A为显示了根据实施例11(a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值血清甘油三酯的线图。 0051图6B为显示了根据实施例11(a)的在第10周和第12周的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值血清胆固醇的柱状图。 0052图7为显示了根据实施例11(a)的在12周后的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的肾小球总分的柱状图。 类别(-)没有总分；(-/+)轻度总分；(+)轻度至中等总分；(+)中等总分。 0053图8为显示了根据实施例11(b)的在12周后的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的通过RIA测定的饱食血清胰岛素分布的盒式图。 盒图的下限代表了第25百分位数，而上限代表了第75百分位数。 上面和下面的须线指示第90和第10百分位数，而中值和平均值分别由实线和虚线表示。 0054图9A为显示了根据实施例11(b)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的平均(SEM)血糖水平(己糖激酶(HK)II方法)的线图。 0055图9B为显示了根据实施例11(b)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值毛细血管血糖水平(血糖测定试剂盒)的线图。 0056图10为显示了根据实施例11(b)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值利尿的线图。 0057图11为显示了根据实施例11(b)的在12周的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的在胰腺组织学期间计数的每个视野的胰岛数分布的盒式图。 盒图的下限代说明书101730529A6/30页9表了第25百分位数，而上限代表了第75百分位数。 上面和下面的须线指示第90和第10百分位数，而中值和平均值分别由实线和虚线表示。 0058发明详述0059术语“肾脏疾病”、“肾脏病”或“肾病”意指肾脏正常生理和功能的任何改变。 其可由多种急性和慢性病况和事件引起，所述病况和事件包括物理、化学或生物损伤、伤害、外伤、或疾患，诸如例如高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、狼疮、镰形细胞贫血症和各种炎性、感染性和自身免疫病、HIV-相关肾病等。 该术语包括但不限于诸如以下的疾患和病况肾移植、肾病；慢性肾病(CKD)；肾小球肾炎；遗传性疾患，诸如多囊肾病；肾肥大(一个或两个肾的极度肥大)；肾病综合征；终末期肾病(ESRD)；急性和慢性肾衰竭；间质病；肾炎；硬化，即由包括例如由于疾患或损伤的炎症的原因引起的组织和/或血管硬结或变硬；肾纤维化和瘢痕形成；肾相关增殖疾病；和其他原发性或继发性生肾病况。 还包括与肾衰竭和导管置入后透析相关的纤维化(例如，腹膜和血管通路纤维化)。 0060肾脏疾病或肾病一般也定义为“肾病(nephropathy)”或“肾病(nephropathies)”。 术语“肾病(nephropathy)”或“肾病(nephropathies)”包括肾脏的所有临床病理学改变，其可导致肾纤维化和/或肾小球疾患(例如肾小球硬化、肾小球肾炎)和/或慢性肾功能不全，并可引起终末期肾病和/或肾衰竭。 本发明的一些方面涉及用于预防和/或治疗以下的组合物及其用途高血压肾病、糖尿病肾病和其他类型的肾病，诸如镇痛剂肾病、免疫介导的肾小球病(例如IgA肾病或伯格氏病、狼疮肾炎)、缺血性肾病、HIV-相关肾病、膜性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、造影剂诱导的肾病、中毒性肾病、镇痛剂诱导的肾毒性、顺铂肾病、移植肾病和其他形式的肾小球异常或损伤；肾小球毛细血管损伤(肾小管纤维化)。 在一些实施方案中，术语“肾病(nephropathy)”或“肾病(nephropathies)”特定地指其中受治疗者的尿液中存在蛋白(即蛋白尿)和/或存在肾功能不全的疾病或疾患。 0061术语“纤维化”指纤维组织的异常加工或纤维样或纤维状退化。 纤维化可由各种损伤或疾患引起，并且常常产生于与各种器官的移植相关的慢性移植排斥。 纤维化一般涉及胞外基质组分的异常产生、积累或沉积，包括例如胶原蛋白和纤连蛋白的过量产生和增加的沉积。 如本文所用，术语“肾脏纤维化”或“肾纤维化”或“肾脏的纤维化”指与胞外基质组分(特别是胶原蛋白)的过量产生或异常沉积相关的疾患或疾病，其导致肾功能退化或受损。 0062“胰腺”意指大而细长的总状分枝腺体，横置于胃的后方、脾和十二指肠之间的位置。 胰腺主要由内分泌部分(内分泌部)和外分泌部分(外分泌部)组成。 含有胰岛的内分泌部产生并分泌包括胰岛素的蛋白直接进入血流。 外分泌部含有分泌单元，产生并分泌含有蛋白消化所必需的酶的胰液进入十二指肠。 0063“胰岛细胞”意指具有与激素产生细胞类似表型的细胞，其正常包含胰腺胰岛，并且一般特征为表达正常区别胰腺胰岛中的细胞与其他胰腺细胞的标志物，诸如胰岛素、胰高血糖素、促生长素抑制素、胰多肽、胰岛淀粉样多肽(IAPP或支链淀粉)。 0064“-细胞(beta-cell)或-细胞(-cell)”意指具有特征为表达正常区别-细胞与其他胰岛细胞的标志物(诸如胰岛素、Nkx6.1或葡糖激酶)的表型的胰岛细胞。 术语“胰腺疾病”、“胰腺疾患”或“-细胞相关疾患”意指胰腺正常生理和/或功能的任何说明书101730529A7/30页10改变。 如本文所用，其更特别地指涉及产生和/或分泌胰岛素和维持适当血糖水平的胰腺的内分泌功能。 这些术语还包括直接或间接与不希望的高糖血或不希望的低水平血液胰岛素相关的所有临床病理学病况或疾患。 其可由多种急性和慢性病况和事件引起，包括物理、化学或生物损伤、伤害、外伤、或疾患，诸如例如1型糖尿病、2型糖尿病、青年发病的成年型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、妊娠期糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、肾脏疾病等。 术语“胰腺疾病”、“胰腺疾患”或“-细胞相关疾患”还包括但不限于其中需要防止胰岛和/或-细胞损耗或刺激其新生、稳定胰腺的胰岛素分泌功能的疾患和病况(例如，1型和2型糖尿病)。 本发明的化合物和组合物用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的糖尿病肾病。 糖尿病肾病是临床上定义明确的病理学，其特征为蛋白尿、高血压、水肿和肾功能不全。 糖尿病肾病的特点方面包括肾小球硬化、血管结构的改变和肾小管间质病。 糖尿病肾病的第一个临床证据常常是尿液中清蛋白尿的存在，例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿。 0065如已知，一般糖尿病肾病的特征如下1)肾小球硬化、2)血管结构的改变，主要在小微动脉，和3)肾小球间质病。 糖尿病肾病的最大特点为肾小球损伤，可通过血管系膜的增大和通过基底膜的增厚来检查，其常常看起来像整个肾小球的弥漫性瘢痕挛缩。 糖尿病肾病的第一个临床证据为清蛋白尿或蛋白尿的存在。 当尿液中清蛋白的量低于或等于300mg/天时称为微量清蛋白尿，而当尿液中蛋白总量高于1g/天时称为蛋白尿。 在本发明上下文中，HIV相关肾病的症状或并发症的预防、减轻或消除指在其发生前防止HIV-相关肾病的发生(例如，如果治疗随着HIV最初临床指征(诸如含有CD4细胞的减少)的显现而开始)、消除已有的HIVAN(例如，通过肾功能参数恢复正常来确定)、或由HIVAN现有病况严重程度的降低表明的疾患的不希望的症状的减轻。 不希望的症状的减轻可例如通过与治疗前的功能相比肾功能的改善来确定。 此类医治可明显推迟肾衰竭的发病(包括透析或移植)或明显降低肾功能衰退的速率，其例如由蛋白尿的增加速率减缓或血清肌酸酐的升高速率减缓、或由肌酸酐清除率参数或GFR的下降或HIVAN引起的至少一种症状或并发症(包括住院率或死亡率)的减轻来确定。 0066本发明进一步涉及用于预防和/或治疗肾脏疾病并发症的方法、化合物和组合物。 术语“肾脏疾病并发症”指与肾脏疾病、健康状况、事故、或在变得严重的肾脏疾病期间发生的负反应相关的继发性病况。 “肾脏疾病并发症”通常与经受症状或病理改变的受治疗者中肾脏疾患增加的严重程度相关，所述症状或病理改变可变得遍及整个机体或影响其他器官系统。 如本文所用，术语“肾脏疾病并发症”包括但不限于血管病(例如高血压、大血管并发症、微血管并发症等)、心血管病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉病、充血性心力衰竭、中风、绞痛、缺血性心脏病、心肌梗塞等)、糖尿病血脂异常、高脂血症(例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症)、代谢综合征、肥胖、贫血、水肿、胰腺炎、骨骼脆弱、差营养健康和神经损害。 0067本发明进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常的方法、化合物和组合物。 齐语“血脂异常(dyslipidemias)”或“血脂异常(dyslipidemia)”包括直接或间接与不希望的高或低水平、和/或不希望的比例的任何循环血脂和/或脂蛋白相关的所有临床病理学病况或疾患，包括但不限于以下的水平或比例甘油三酯、胆固醇、ApoB、LpA、高密度脂蛋白(HDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDLC)、低密度脂蛋白胆固说明书101730529A8/30页11醇(LDLC)、中密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和游离脂肪酸。 0068术语血脂异常包含脂蛋白代谢的疾病，包括脂蛋白过量产生或缺乏、高脂血症(例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症等)、糖尿病血脂异常和还有其中血脂水平为致病因素的其他疾患和病况，包括但不限于血管病(例如高血压、大血管并发症、微血管并发症等)、心血管病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉病、充血性心力衰竭、中风、绞痛、缺血性心脏病、心肌梗塞等)、代谢综合征和肥胖。 0069在另一方面，化合物用于预防或治疗肾病(例如，糖尿病肾病)。 方法一般包括将如本文所述的本发明的化合物施用于受治疗者。 例如，在一个实施方案中，化合物是1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐。 在一个实施方案中，肾病是糖尿病肾病。 在一个实施方案中，施用本发明的化合物可导致改善的肾功能。 在一个实施方案中，施用本发明的化合物可导致减少的清蛋白的尿排泄。 在另一个实施方案中，施用本发明的化合物可导致增加的肌酸酐清除率和/或尿酸清除率。 0070本发明还涉及用于预防和/或治疗(包括逆转和治愈)患有胰腺疾病的哺乳动物(包括人和动物)的方法、化合物和药物组合物。 更特别地，本文的方法、化合物和组合物用于预防和/或治疗患有由以下引起或与以下相关的疾患或病况的人糖尿病(例如，1型、2型、LADA、青年发病的成年型糖尿病、成年型糖尿病和妊娠期糖尿病)、高血糖、胰岛素不足、-细胞功能不全或类似疾患或病况，其中没有足够的胰岛素以保持血糖水平(例如胰腺衰竭)。 在一些实施方案中，施用本发明的化合物可导致改善的胰腺功能。 在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗非患有淀粉样变性病(例如，AA淀粉样变性病、IAPP相关淀粉样变性病)的受治疗者和/或非患有肾病(例如，糖尿病肾病或胰岛素抵抗)的受治疗者的受治疗者的胰腺疾病。 0071在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有胰岛素依赖性糖尿病(即I型或IDDM)的患者。 0072在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有非胰岛素糖尿病(即II型或NI-DDM)的患者。 0073本发明的方法包括将预防或治疗有效量的如本文定义的化合物或药物组合物施用于有相应需要的哺乳动物(例如，人类患者或动物)。 0074大多数胰岛素依赖性糖尿病患者至少每天需要胰岛素注射。 当前推荐每天多剂量的胰岛素以获得对疾患的充分控制，并且胰岛素的施用是由频繁血糖监测的结果指示的，监测是糖尿病患者为了最佳的疾患管理所需的另一活动，其例如多达每日5次地进行。 在另一方面，本发明涉及降低胰岛素缺乏糖尿病患者中胰岛素利用的方法，方法包括施用本发明的化合物或组合物。 根据该实施方案，作为此类施用的结果，糖尿病开始减轻，以致治疗前施予糖尿病患者的胰岛素的标准剂量被减少，如在治疗期间和之后通过监测(例如通过患者的自我监测)获得的血糖水平所确定。 由于根据本发明的成功治疗导致的糖尿病的减轻可由降低的空腹血糖水平以及响应于食用糖的膳食激发的升高血糖的降低水平和持续时间来指示。 在另一个相关方面，本发明涉及在需要胰岛素的受治疗者中提高胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抵抗的方法，方法包括施用本发明的化合物或组合物。 因此，在优选实施方案中，与施用本发明的化合物或组合物之前糖尿病患者中的利用相比，施用本发明的化合物或组合物后胰岛素的递送被减少到低于约75、或低于约50、或低于约10或说明书101730529A9/30页12低于约1。 在其他优选实施方案中，胰岛素施用被从例如每天5次注射减少到每天2次注射；从每天2次注射减少到每天1次注射；从每天1次注射减少到不注射，如通过监测血糖水平获得的数据所指示。 0075在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括评估受治疗者的一种或多种下述参数的步骤 (1)胰岛素血液水平； (2)血糖水平； (3)体重。 例如，在一个实施方案中，方法包括以约每天1次或少于约每天1次的间隔时间来监测血糖水平；和以根据患者的血糖水平调整的剂量将组合物反复施用于患者。 当治疗糖尿病患者时，药学领域的普通技术人员熟悉调整胰岛素的剂量以适应空腹后和其他生理条件下的血糖水平。 0076在另一方面，本发明涉及用于在受治疗者中提高胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抵抗的方法，方法包括施用本发明的化合物或组合物。 0077在另一方面，本发明涉及用于控制或降低有相应需要的受治疗者的高血钾的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于所述受治疗者。 在一个实施方案中，施用本发明的化合物或组合物增加了钾的排泄。 0078在另一方面，本发明涉及用于控制、缓解或减轻有相应需要的受治疗者的心血管并发症的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于所述受治疗者。 在一个实施方案中，施用本发明的化合物或组合物增加了尿酸的排泄和/或降低了血清中的尿酸。 0079在优选实施方案中，1，3-丙烷二磺酸和/或1，3-丙烷二磺酸钠盐被施用于受治疗者。 其他适合的盐包括但不限于锂、钾、钙、镁、甲磺酸、三烷基铵和铝盐。 0080术语“受治疗者”包括其中可出现肾脏疾病或肾病、或易患肾脏疾病或肾病的活体生物。 术语“受治疗者”包括动物(例如，哺乳动物，例如猫、狗、马、猪、奶牛、山羊、绵羊，啮齿类动物，例如小鼠或大鼠、家兔、松鼠、熊，灵长类动物(例如黑猩猩、猴、大猩猩和人)，以及鸡、鸭、北京鸭、鹅及其转基因种。 优选地，受治疗者是哺乳动物。 更优选地，受治疗者是人。 0081在一些实施方案中，受治疗者是患有或易患肾小球滤过问题(例如糖尿病肾病)和/或肾衰竭的人类患者。 在一些实施方案中，受治疗者是患有或易患血脂异常(包括但不限于糖尿病血脂异常、高脂血症)、血管和心血管病、代谢综合征X和肥胖的人类患者。 0082在一些实施方案中，受治疗者可患有诸如例如糖尿病、HIV、晚期进行性肾病和纤维化肾病和/或本文所述的任何疾患/疾病的疾病。 在一方面，受治疗者未患有淀粉样变性病。 在一方面，受治疗者未患有淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变性病。 在另一个实施方案中，受治疗者患有淀粉样变性病。 在另一个实施方案中，受治疗者患有淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变性病。 0083在一些实施方案中，肾脏疾患与淀粉样蛋白无关，并且受治疗者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。 在一些实施方案中，肾病与淀粉样蛋白无关，并且受治疗者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。 在一些实施方案中，糖尿病肾病与淀粉样蛋白无关，并且受治疗者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。 在一些实施方案中，肾脏疾病并发症与淀粉样蛋白无关，并且受治疗说明书101730529A10/30页13者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。 在特定的实施方案中，在所有本发明的方法中，受治疗者未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。 在特定的实施方案中，在所有本发明的方法中，受治疗者未患有AA淀粉样变性病。 在特定的实施方案中，在所有本发明的方法中，受治疗者未患有IAPP相关淀粉样变性病。 在一些实施方案中，受治疗者可表现蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)。 在一些实施方案中，受治疗者的肾从血液清除毒素(诸如尿素、尿酸和肌酸酐)的能力变差。 在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者肌酸酐清除率的下降减少了至少0. 5、 1、 2、 5、 10、15或20ml/min/1.73m2/年。 在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者