CN101854903A阿魏酸白藜芦醇酯化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法

CN101854903A阿魏酸白藜芦醇酯化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法 (10)申请公布号101854903A (43)申请公布日xx.10.06101854903A*101854903A* (21)申请号xx80115718.8 (22)申请日xx.09.0460/970943xx.09.08US61/029600xx.02.19USA61K8/34(xx.01)A61K8/97(xx.01)A61Q19/00(xx.01)A61K31/05(xx.01) (71)申请人ELC管理有限责任公司地址美国纽约州 (72)发明人D布拉特斯库F莫罕马迪J泽基诺F达内什亚 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司7xx代理人李进林毅斌 (54)发明名称阿魏酸白藜芦醇酯化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法 (57)摘要本发明涉及化妆品组合物，所述化妆品组合物包含在局部使用可接受载体中的阿魏酸白藜芦醇酯。 此类组合物用于皮肤增白和抗老化应用特别有效，并且具有极佳的颜色稳定性和延长的保存期限。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日xx.05.07 (86)PCT申请的申请数据PCT/USxx/075210xx.09.04 (87)PCT申请的公布数据WOxx/032896ENxx.03.12 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书36页附图5页*101854903A*101854903A101854903A101854905A1/2页21.一种具有下式的化合物其中X、Y和Z独立选自氢或阿魏酰基，条件是X、Y和Z中至少一个为阿魏酰基。 2.权利要求1的化合物，所述化合物选自3-阿魏酸酯基-5，4-二羟基茋、5-阿魏酸酯基-3，4-二羟基茋、4-阿魏酸酯基-3，5-二羟基茋、3，5-二阿魏酸酯基-4-羟基茋、3，4-二阿魏酸酯基-5-羟基茋、4，5-二阿魏酸酯基-3-羟基茋和3，5，4-三阿魏酸酯基-羟基茋。 3.一种局部用化妆品或药用组合物，所述组合物包含化妆上可接受的载体中的阿魏酸白藜芦醇酯。 4.权利要求3的化妆品组合物，其中所述阿魏酸白藜芦醇酯选自单阿魏酸白藜芦醇酯、二阿魏酸白藜芦醇酯、三阿魏酸白藜芦醇酯及其混合物。 5.权利要求3的化妆品组合物，其中阿魏酸白藜芦醇酯以化妆品组合物全部重量约0.001重量至约20重量的量存在。 6.权利要求3的化妆品组合物，其中阿魏酸白藜芦醇酯通过一种或多种囊泡、微球、纳米球、胶囊或其混合物包封。 7.权利要求3的化妆品组合物，其中所述化妆上可接受的载体为包含水相和油相的乳液。 8.权利要求7的化妆品组合物，其中阿魏酸白藜芦醇酯分散或溶解于乳液的水相中。 9.权利要求7的化妆品组合物，其中阿魏酸白藜芦醇酯分散或溶解于乳液的油相中。 10.权利要求3的化妆品组合物，其中所述化妆上可接受的载体无水。 11.权利要求3的化妆品组合物，所述化妆品组合物包括含阿魏酸白藜芦醇酯的发酵提取物，所述发酵提取物显示与未发酵阿魏酸白藜芦醇酯比较增强的生物活性。 12.权利要求3的化妆品组合物，所述化妆品组合物还包含结构剂。 13.权利要求12的化妆品组合物，其中所述结构剂为选自硅橡胶、非乳化聚硅氧烷弹性体、聚硅氧烷蜡、高熔点蜡、聚酰胺、聚硅氧烷聚酰胺及其混合物的油相结构剂。 14.权利要求12的化妆品组合物，其中所述结构剂为选自多糖、丙烯酸酯聚合物和共聚物、高分子量聚乙二醇(PEG)、聚甘油及其混合物的水相结构剂。 15.权利要求3的化妆品组合物，所述化妆品组合物还包含至少一种不挥发性聚硅氧烷，所述不挥发性聚硅氧烷具有在20小于约1mm汞柱的蒸气压，并且选自苯基聚三甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和鲸蜡基聚二甲基硅氧烷。 16.权利要求3的化妆品组合物，所述化妆品组合物还包含至少一种选自聚二甲基硅氧烷共聚醇、烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇和乳化聚硅氧烷弹性体的聚硅氧烷表面活性剂。 17.权利要求3的化妆品组合物，所述化妆品组合物还包含至少一种线型或支化挥发性或近挥发性聚硅氧烷。 权利要求书101854903A101854905A2/2页318.权利要求3的化妆品组合物，所述化妆品组合物还包含选自颜料、粉末及其混合物的颗粒。 19.一种皮肤增白、防止或减轻皮肤老化和/或减少皮肤中活性氧类物质的方法，所述方法包括向皮肤施加局部用组合物，所述局部用组合物包含在化妆上可接受的载体中的阿魏酸白藜芦醇酯。 20.权利要求19的方法，其中所述化妆品组合物施加到具有过度色素沉着的选择皮肤区域，以在此类选择区域减少过度色素沉着。 21.权利要求19的方法，其中所述化妆品组合物施加到面部皮肤上，以在上面取得皮肤增白、抗老化和抗氧化效果。 22.一种化妆品组合物，所述化妆品组合物包含在化妆上可接受的载体中的白藜芦醇与脂族或芳族羧酸的酯，其中所述成分酸具有皮肤增白效果。 23.权利要求22的化妆品组合物，其中所述羧酸选自阿魏酸、肉桂酸、乙醇酸、葡糖酸、柠檬酸、乳酸、壬二酸、羟基取代的苯甲酸、龙胆酸、羟基辛酸、亚油酸、水杨酸、5-辛酰基水杨酸、凝血酸及其衍生物。 24.一种皮肤增白、防止或减轻皮肤老化和/或减少皮肤中活性氧类物质的方法，所述方法包括向皮肤施加化妆品组合物，所述化妆品组合物包含在局部可接受的载体中的白藜芦醇与脂族或芳族羧酸的酯。 25.权利要求24的方法，其中所述化妆品组合物施加到具有过度色素沉着的选择皮肤区域，以在此类选择区域减少过度色素沉着。 26.权利要求24的方法，其中所述化妆品组合物施加到面部皮肤上，以取得皮肤增白、抗老化和/或单线态氧清除特性。 权利要求书101854903A101854905A1/36页4阿魏酸白藜芦醇酯化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法发明领域0001本发明涉及新的化合物和包含此类新化合物的化妆品或药用组合物。 更具体地讲，本发明涉及阿魏酸白藜芦醇酯化合物和用于得到皮肤增白(lightening)、抗老化和抗氧化效果的在化妆品或药学上可接受的载体中包含此类化合物的组合物。 本发明的组合物不仅显示极佳的皮肤增白、抗老化和抗氧化效果，而且显示令人惊讶和出乎意料的颜色稳定性和延长的保存期限。 0002发明背景0003人的皮肤颜色不同，这表明存在个体差异，即使是在种族群体内。 皮肤的外表主要由黑色素决定，黑色素是在表皮的基细胞中发现的黑素细胞产生的色素。 0004黑色素是从氨基酸酪氨酸衍生的各种化合物的水不溶性聚合物。 它是在人的皮肤和毛发中发现的两种色素之一，并增加肤色的棕色；另一种色素为胡萝卜素，胡萝卜素贡献黄色。 黑色素反应的合成由酪氨酸酶催化。 酪氨酸酶只发现于一种特殊类型的细胞(黑素细胞)中，在此细胞中，黑色素发现于膜结合体中，也称为黑素体。 在人皮肤中发现的色素沉着的不同色调和程度与黑素细胞和其他细胞内黑素体的数量、大小和分布直接相关。 除了在色素沉着中的作用外，吸收紫外光的黑色素在皮肤曝露于太阳的有害射线时起保护作用。 也就是响应紫外光刺激产生的黑色素造成皮肤晒黑。 0005虽然皮肤中的黑色素不均匀分布(例如，以斑或痣的形式)被一些人认为是美丽皮肤的定义特征，如“美人斑”，但另一方面，寻求使这些皮肤的变黑区域增白的人通常感觉很不满意。 即使是在皮肤均匀黑色的情况下，也经常需要使皮肤全面增白。 0006具有不同皮肤增白机制和效果的各类增白剂已知。 例如，酪氨酸酶抑制剂如曲酸，干扰皮肤黑素细胞中黑色素的合成，因此减少皮肤中黑色素的总量。 某些漂白剂，如过氧化氢、氢醌、4-异丙基邻苯二酚和氢醌单苄基醚，通过分解或还原皮肤中已形成的黑色素使皮肤增白。 某些去死皮细胞素(exfoliant)，如抗坏血酸、水杨酸和乳酸，也已用作增白剂，并且它们通过使皮肤表层脱落达到皮肤增白效果。 另外，已知属于酵母属的酵母提取物或活酵母显示黑色素分解或黑色素抑制效果，因此已用于增白组合物。 0007白藜芦醇，也称为3，5，4-三羟基茋，是在红葡萄、覆盆子、蓝莓和某些其他浆果或提取物中发现的多羟基取代的化合物。 已有报告，白藜芦醇显示多种抗癌、抗病毒、抗老化、皮肤增白和抗氧化效果，并且已加入到多种化妆品制剂，如护肤软膏。 然而，使用白藜芦醇的一个问题是一般在化妆品制剂中不稳定。 因此，如果用于化妆品配方，则只能以很少量使用。 如果以太大量存在，白藜芦醇就会水解，并使它加入的化妆品制剂变色。 0008阿魏酸很久就由于其在皮肤上的皮肤增白和抗氧化效果为人们所认识。 然而，阿魏酸在相对较低温度容易经历不合乎需要的分解，并且缺乏长期稳定性。 因此，由于与产品稳定性和保存期限相关的问题，已证明将阿魏酸配入化妆品组合物一般困难。 0009本发明的一个目的是提供一些新化合物，这些化合物不仅具有增强的皮肤增白、抗老化和抗氧化效果，而且具有显著增加的颜色稳定性和延长的保存期限，所述化合物可说明书101854903A101854905A2/36页5很容易配制成用于局部、口服、透皮、静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内(intrastemal)、皮下、关节内、鼻内、舌下、经肺或直肠给予的各种化妆品或药用组合物。 0010本发明的另一个目的是提供商业上可接受的美观且稳定的化妆品组合物。 0011发明概述0012一方面，本发明涉及具有下式的化合物00130014其中X、Y和Z独立选自氢或阿魏酰基，条件是X、Y和Z中至少一个为阿魏酰基。 0015另一方面，本发明涉及一种化妆品或药用组合物，所述化妆品或药用组合物包含在化妆品或药学上可接受的载体中的阿魏酸白藜芦醇酯。 0016另一方面，本发明涉及皮肤增白、防止或减轻皮肤老化和/或减少皮肤中活性氧类物质的方法，所述方法包括向皮肤施加一种化妆品或药用组合物，所述化妆品或药用组合物包含在化妆品或药学上可接受的载体中的阿魏酸白藜芦醇酯。 0017还另一方面，本发明涉及一种化妆品或药用组合物，所述化妆品或药用组合物包含在化妆品或药学上可接受载体中的白藜芦醇和脂族或芳族羧酸的酯。 0018还另一方面，本发明涉及皮肤增白、防止或减轻皮肤老化和/或减少皮肤中活性氧类物质(例如，用单线态氧清除能力)的方法，所述方法包括向皮肤施加一种化妆品或药用组合物，所述化妆品或药用组合物包含在化妆品或药学上可接受载体中的白藜芦醇和脂族或芳族羧酸的酯。 0019通过以下描述、实施例和权利要求，本发明的其他方面和目的将变得更加显而易见。 0020附图简述0021图1为与未处理NHEK细胞培养物(对照)或用白藜芦醇处理的NHEK细胞培养物比较，用不同浓度阿魏酸白藜芦醇酯处理的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)细胞培养物中内源性活性氧类物质(ROS)的相对水平的图。 0022图2为与未处理NHEK细胞培养物(对照)或用白藜芦醇处理的NHEK细胞培养物比较，用不同浓度阿魏酸白藜芦醇酯(RF)处理的NHEK细胞培养物中相对细胞生存能力的图。 0023图3为在只暴露于甲基乙二醛(MG)或暴露于甲基乙二醛与UV光的组合(UV+MG)之前和之后，用不同浓度阿魏酸白藜芦醇酯处理的NHEK细胞培养物的相对细胞生存能力的图。 0024图4为在只暴露于甲基乙二醛(MG)或暴露于甲基乙二醛与UV光的组合(UV+MG)之前和之后，用不同浓度白藜芦醇处理的NHEK细胞培养物的相对细胞生存能力的图。 0025图5为在只暴露于甲基乙二醛(MG)或暴露于甲基乙二醛与UV光的组合(UV+MG)之前和之后，用不同浓度阿魏酸处理的NHEK细胞培养物的相对细胞生存能力的图。 说明书101854903A101854905A3/36页60026发明详述及其优选的实施方案0027本发明的组合物可以为液体、固体或半固体形式。 它可以为水基，即除了水相结构剂外，还包含水或其他极性非水溶剂，如一元、二元或多元醇、二醇或以下称为湿润剂的成分。 在组合物为水基组合物形式的情况下，组合物可包含全部组合物重量约0.0001至99重量，优选约0.5至90重量，更优选约0.5至85重量的阿魏酸白藜芦醇酯。 或者，本发明的组合物可具有油包水或水包油乳液形式，即包含油相和水相两者。 在此情况下，水的量可以为全部组合物重量约0.1至99重量，优选约5至85重量，更优选约7至75重量。 油的量优选为全部组合物重量约1至95重量，优选约5至85重量，更优选约7至65重量。 更具体地讲，阿魏酸白藜芦醇酯可溶解或分散于乳液的水相或油相。 另外，本发明的组合物可以为非水或无水形式。 在阿魏酸白藜芦醇酯溶解或分散于极性非水溶剂(如乙醇、丙二醇、丁二醇)或非极性油等时，形成无水组合物。 0028本发明的组合物可以为专门为局部应用于皮肤或角质表面(如唇、脸、手、眼皮)或其他身体表面设计的化妆品或药用组合物。 示例性局部用化妆品组合物可包括各种有色化妆品，如口红、腮红、眼影膏、眼线膏、唇线笔和指甲油；各种皮肤治疗产品，如软膏剂、洗剂、乳清、凝胶、雾剂和调色剂；及各种用后洗净产品，如清洁剂、喷雾剂、面膜和调理剂。 或者，本发明的组合物可以为适合局部给予的药用组合物，所述组合物包括液体或半液体制剂，如涂抹剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，或适合对眼、耳或鼻给予的滴剂。 0029本发明的化妆品或药用组合物也可设计用于 (1)透皮给予，例如以储库和多孔膜类型或固体基质种类的贴剂形式； (2)口服给予，例如以片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、混悬剂或液体的形式；或 (3)胃肠外注射，例如以生理学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂和用于重组成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂的形式。 应注意，前述仅为本发明的示例，而不是要使本发明限于所公开的释放机制。 对本领域的技术人员来讲显而易见的差异和变化将在本发明的范围和本质内，本发明的范围和本质由附加的权利要求限定。 0030I.阿魏酸白藜芦醇酯0031本发明的阿魏酸白藜芦醇酯化合物具有以下通式00320033其中X、Y和Z为氢或具有下式的阿魏酰基0034说明书101854903A101854905A4/36页70035条件是X、Y和Z中至少一个为阿魏酰基。 0036因此，本发明的阿魏酸白藜芦醇酯可包括 (1)单阿魏酸酯，如3-阿魏酸酯基-5，4-二羟基茋、5-阿魏酸酯基-3，4-二羟基茋和4-阿魏酸酯基-3，5-二羟基茋； (2)二阿魏酸酯，如3，5-二阿魏酸酯基-4-羟基茋、3，4-二阿魏酸酯基-5-羟基茋和4，5-二阿魏酸酯基-3-羟基茋； (3)三阿魏酸酯，即3，5，4-三阿魏酸酯基-羟基茋，和 (4)单阿魏酸酯、二阿魏酸酯和/或三阿魏酸酯的混合物。 本发明的化妆品组合物优选但不必须包括单阿魏酸酯、二阿魏酸酯和/或三阿魏酸酯的混合物。 0037与白藜芦醇或阿魏酸或其简单混合物比较，本发明的阿魏酸白藜芦醇酯具有显著提高的颜色稳定性和延长的保存期限。 虽然不受任何具体理论约束，但相信在施加到人皮肤后，上述阿魏酸白藜芦醇酯可很容易被人皮肤中的内源性酯酶水解，以释放活性白藜芦醇和阿魏酸。 另外，由于酶促水解反应为限速过程，因此，白藜芦醇和阿魏酸随时间从本发明的化妆品组合物缓慢释放，以达到延时皮肤增白效果。 0038本发明的阿魏酸白藜芦醇酯可通过在本领域熟知的各种方法合成。 例如，通过白藜芦醇和阿魏酸之间的液相酯化反应，可生成阿魏酸白藜芦醇酯，其中用液相酸作为催化剂，如硫酸、磷酸、磺酸或对甲苯磺酸。 作为另一个实例，可在偶合剂和弱亲核性碱性催化剂存在下，通过白藜芦醇和阿魏酸之间的缩合反应生成阿魏酸白藜芦醇酯。 偶合剂，如二环己基碳二亚胺，用于通过使阿魏酸转化成酐等同物使其活化。 碱性催化剂，如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，用于催化白藜芦醇的羟基和阿魏酸酐的羧酸基团之间的反应。 作为还另一个实例，可在碱性水溶液中通过熟知的肖特-鲍曼反应使白藜芦醇与阿魏酸的相对更活性的衍生物(例如，阿魏酰氯或阿魏酸的酐形式)反应，以生成阿魏酸白藜芦醇酯。 此碱性水溶液一般包含碱，碱作为催化剂，也作为反应生成的无机酸副产物(例如在使用阿魏酰氯时为HCl)的阱。 具体地讲，吡啶可用于使白藜芦醇溶解或分散，因为它能够同时作为反应溶剂、催化剂和反应释放的酸的阱。 当使用吡啶时，反应可很容易在环境温度在充分搅拌下进行。 作为还另一个实例，可首先使白藜芦醇溶解或分散于含氯化溶剂的液体介质，如氯仿或二氯甲烷，随后在有机碱(如DMAP)存在下加入低沸点的脂族叔胺(例如，三乙胺或TEA)。 然后，可在相对较低温度(例如，小于40)并且在搅拌下，将阿魏酰氯缓慢引入混合物，以生成阿魏酸白藜芦醇酯。 0039优选但不必须，使用对甲苯磺酸作为催化剂，通过白藜芦醇和阿魏酸之间的液相酯化反应，生成在本发明中使用的阿魏酸白藜芦醇酯。 0040阿魏酸白藜芦醇酯可以全部组合物重量约0.001至95重量，优选约0.005至90重量，更优选约0.1至20重量存在。 说明书101854903A101854905A5/36页80041本发明的阿魏酸白藜芦醇酯的生物活性可通过生物转化过程进一步增强或提高，例如，通过在合适的需氧条件下，在酵母或其他合适的微生物存在下温育阿魏酸白藜芦醇酯足够时间。 生物转化过程可采取以下两种方法之一。 第一种方法是这样一种方法，其中微生物不仅与本发明的阿魏酸白藜芦醇酯一起温育，而且与传统的培养营养物一起温育，这提供不仅适合使微生物进行所需生物转化而且适合使其繁殖的条件。 第二种优选的方法是只在阿魏酸白藜芦醇酯存在而阿魏酸白藜芦醇酯以外的任何附加营养物基本不存在下，在含水环境温育微生物。 在此处理方法中，微生物不繁殖，而是只参加阿魏酸白藜芦醇酯的分解代谢处理。 定期监测生物转化的生物活性平稳阶段迹象，例如pH的稳定，然后使系统温度提高至约30-50，优选约40-45，保持至少约24小时。 在一个实施方案中，然后使温度简短升至90-95，保持约5-10分钟，这使微生物破裂，从而释放细胞内含物。 或者，可通过超声处理将细胞破坏。 然后使整个系统冷却到室温，并以逐渐减小的孔径过滤，以除去酵母碎片，留下阿魏酸白藜芦醇酯的发酵提取物，与未发酵的阿魏酸白藜芦醇酯比较，这种提取物具有提高的生物活性水平。 这种阿魏酸白藜芦醇酯的生物转化所用的微生物可以为一般用于生物转化用途的任何微生物。 特别有用的微生物为标准酿造酵母，即酿酒酵母(Saharomyces cerevisiae)。 然而，也可使用其他需氧微生物，包括但不限于构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、裂殖酵母(Saharomyces pombe)、水生栖热菌(Thermus aquaticus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、蓝细菌或古细菌。 0042阿魏酸白藜芦醇酯优选但不必需包封在一种或多种囊泡、微球、纳米球、胶囊或其混合物中。 这些囊泡、微球、纳米球或胶囊形成一种透皮释放系统，用于将阿魏酸白藜芦醇酯通过表皮层更有效地释放至皮肤的真皮层。 另外，这些释放系统可提供阿魏酸白藜芦醇酯在活性部位(例如，在皮肤的真皮层中)的靶向释放和持续释放。 0043脂质体，是由含水核包封在一个或多个脂质层组成的微观囊泡，可用于包封阿魏酸白藜芦醇酯，以促进其释放至真皮。 天然存在的膜脂质，如磷脂和鞘磷脂，已广泛用于形成脂质体。 最近也已研发了能够在加入水溶液时自发形成脂质体的某些合成的脂质。 例如，二酰基甘油-聚乙二醇(PEG)化合物，如PEG-12甘油二肉豆蔻酸酯、PEG-12甘油二油酸酯、PEG-23甘油二棕榈酸酯、PEG-12甘油二硬脂酸酯和PEG-23二硬脂酸酯，已用于自发形成非磷脂基脂质体，例如更详细描述于美国专利7,150, 883、6,958,160和6,610,322，其内容出于所有目的全文通过引用结合到本文中。 此类非磷脂基脂质体可以商品名QuSomes TM购自Corwood Laboratories(Hauppauge，NY)。 0044由生物相容性(更优选生物可降解)材料形成的微球和/或纳米球也可用于包封本发明的阿魏酸白藜芦醇酯，以达到靶向释放和/或持续释放。 本文所用术语“生物相容性”是指对材料、组合物、结构或制品接触的活组织或活系统基本没有毒性或有害作用并且在此类活组织或系统中基本不产生免疫应答的任何材料、组合物、结构或制品。 更具体地讲，所述材料、组合物、结构或制品对接触材料、组合物、结构或制品的活组织或活系统的细胞的生长和任何其他所需性质基本没有有害作用。 试验材料、组合物、结构或制品的生物相容性的方法一般在本领域熟知。 本文所用术语“生物可降解”是指通过活生物体中酶的作用、水解反应和/或类似机制随时间降解的任何材料、组合物、结构或制品。 0045例如，出于所有目的全文通过引用结合到本文的美国专利申请公布xx/0109894描述用于形成疏水性纳米球的具有优良生物相容性和足够隔离性质的各种基质物质。 此类说明书101854903A101854905A6/36页9基质物质包括例如天然蜡、合成蜡、脂肪、脂肪酸及其衍生物、甘油酯物质、磷脂、类固醇、生育酚及其衍生物、氢化油或衍生油。 专利还描述能够用于形成pH敏感或盐敏感微球的各种pH和盐敏感基质物质。 示例性pH和盐敏感基质物质包括但不限于具有氨基取代基的丙烯酸酯聚合物的共聚物、丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物(如碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯)、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、其他邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸氢聚乙酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、酸式邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-马来酸-聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、缩甲醛化明胶、谷蛋白、虫胶、萨罗、角蛋白、角蛋白山达脂-妥卢香脂(sandarac-tolu)、氨化虫胶、水杨酸苯并苯酯、乙酸偏苯三酸纤维素、与虫胶混合的乙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、氧化的纤维素、聚丙烯酸衍生物(如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物)、甲基丙烯酸及其酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。 另外，美国专利申请公布xx/0109894描述用各种水溶性聚合物形成水敏感性微球。 示例性水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、水溶性纤维素、聚乙烯醇(PVA)、乙烯-马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚环氧乙烷、水溶性聚酰胺或聚酯、丙烯酸的共聚物或均聚物(如聚丙烯酸)、聚苯乙烯-丙烯酸共聚物或淀粉衍生物、聚乙烯醇、多糖、水胶体、天然胶、蛋白质及其混合物。 此类纳米球、微球或纳米球和微球的组合可以商品名SalSeal TM、HydroSal TM、NanoSal TM和MultiSal TM购自Salvona Technology(Dayton，NJ)。 0046透明质酸，是天然存在于所有生活有机体的粘多糖，可配制成用于包封本发明的阿魏酸白藜芦醇酯的微球。 具体地讲，美国专利6,969,531，其内容出于所有目的全文通过引用结合到本文中，描述通过对分子内和分子间交联在葡糖醛酸部位用同双官能交联剂官能化的透明质酸形成的微球。 购自BASF(Florham Park，NJ)的此类透明质酸填充微球最初以脱水态提供并释放到皮肤上。 一旦与皮肤水分接触，这些微球就重新水合，并且体积膨胀，以帮助伸展皮肤的皮层，从而达到减皱效果。 0047也可用环糊精及其衍生物形成胶束或纳米颗粒，用于包封本发明的阿魏酸白藜芦醇酯。 具体地讲，美国专利6,524,595，其内容出于所有目的全文通过引用结合到本文中，描述一类非羟基烷基化的环糊精衍生物，可用所述衍生物形成具有极佳组织或膜渗透性质的纳米颗粒，用于靶向释放其中包封的活性成分。 此类环糊精基纳米颗粒可以商品名购自BASF(Florham Park，NJ)。 0048也可用脱氧核糖核酸(DNA)分子、核糖核酸(RNA)分子或寡核苷酸形成用于包封本发明的阿魏酸白藜芦醇酯的微球或微囊。 此类生物聚合物对UV辐射敏感，因此，可用于形成在UV辐射时靶向释放活性成分的UV敏感性微球或微囊，如美国专利申请公布xx/0121019所述，其内容出于所有目的全文通过引用结合到本文中。 此类UV敏感性释放系统可以商品名UV购自BASF(Florham Park，NJ)。 0049美国专利5,736,161描述一种释放系统，所述释放系统包括具有阳离子多糖涂层的可胶凝水胶体核。 水胶体核可包含例如二氧化硅或淀粉的物质，而阳离子多糖涂层可由糊精或其衍生物形成。 这种释放系统可以商品名Thermospheres-15购自LipoTec(Barcelona，Spain)。 说明书101854903A101854905A7/36页100050也可用以商品名和购自BASF(Florham Park，NJ)的各种生物聚合物基微球包封和释放本发明的阿魏酸白藜芦醇酯。 0051II.其他白藜芦醇酯0052除了阿魏酸白藜芦醇酯外，本发明的化妆品或药用组合物还可利用衍生自白藜芦醇和显示与阿魏酸相似皮肤增白和/或抗氧化效果的其他羧酸的其他白藜芦醇酯。 例如，本发明的组合物可包括白藜芦醇与已知用于增白或其他用途的一种或多种羧酸的酯，这些酸包括但不限于肉桂酸、乙醇酸、硫辛酸、葡糖酸、柠檬酸、乳酸、壬二酸、羟基取代的苯甲酸、龙胆酸(genistic acid)、羟基辛酸、亚油酸、水杨酸、5-辛酰基水杨酸、凝血酸及其衍生物。 除了以上所述的阿魏酸白藜芦醇酯外，这些其他白藜芦醇酯也可用于本发明的组合物。 0053III.其他成分0054本发明的化妆品或药用组合物可包含其他成分，包括结构剂、油、防腐剂、湿润剂等。 组合物可以为无水形式，或者为乳液、凝胶、乳清、溶液或混悬液的形式。 如果为乳液形式，则油包水或水包油乳液适用。 如果为含水形式，则水可以全部组合物重量约0.1至99重量，优选约0.5至90重量，更优选约1至85重量的量存在。 0055A.水相结构剂0056在本发明的局部用组合物包含水相的情况下，组合物可包含至少一种水相结构剂，即增加组合物水相粘度或稠度的试剂。 水相结构剂与制剂中的阿魏酸白藜芦醇酯化合物和其他成分相容。 适合范围为全部组合物重量约0.01至30重量，优选约0.1至20重量，更优选约0.5至15重量。 此类试剂的实例包括各种丙烯酸酯基增稠剂、天然或合成胶、多糖等。 00571.多糖0058各种多糖可以为合适的水相增稠剂。 此类多糖的实例包括天然衍生的物质，如琼脂、琼脂糖、产碱杆菌多糖(alicaligenespolysaharide)、藻胶、藻酸、阿拉伯胶、支链淀粉、甲壳质、葡聚糖、肉桂胶(cassia gum)、纤维素胶、明胶、结冷胶、透明质酸、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、果胶、菌类植物胶(sclerotiumgum)、黄原胶、果胶、海藻糖(trehelose)、明胶等。 00592.丙烯酸酯聚合物0060例如，适合使用由单体A和B组成的丙烯酸类聚合物增稠剂，其中A选自丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物；B选自丙烯酸C1-22烷基酯、甲基丙烯酸C1-22烷基酯及其混合物。 在一个实施方案中，A单体包括一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸，B单体选自丙烯酸C1-10烷基酯最优选C1-4烷基酯、甲基丙烯酸C1-10烷基酯最优选C1-4烷基酯及其混合物。 最优选B单体为丙烯酸甲酯或乙酯或甲基丙烯酸甲酯或乙酯中的一种或多种。 丙烯酸类共聚物可在水溶液中提供，水溶液具有聚合物重量约10至60重量，优选20至50重量，更优选25至45重量的固体含量，其余为水。 丙烯酸类共聚物的组成可包括约0.1至99份A单体和约0.1至99份B单体。 丙烯酸类聚合物溶液包括Seppic，Inc.以商品名Capigel销售的那些。 0061为A、B和C单体的共聚物的丙烯酸类聚合物增稠剂也适用，其中A和B如上定义，C具有以下通式说明书101854903A101854905A8/36页1100620063其中Z为-(CH2)m，其中m为1-10，n为2-3，o为2-200，并且R为C10-30直链或支链烷基。 以上第二增稠剂的实例为其中A和B如上定义，C为CO，并且其中n、o和R如上定义的共聚物。 此类第二增稠剂的实例包括丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物，由Rohm&Haas以商品名Acrysol ICS-1销售。 0064含至少一个亲水性单元和至少一个含脂肪链的烯丙基醚单元的丙烯酸酯基阴离子两亲性聚合物也适用。 优选以下那些其中亲水性单元包含烯属不饱和阴离子单体，更特别是乙烯基羧酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸或其混合物，且其中包含脂肪链的烯丙基醚单元相应于式CH2CRCH2OB nR的单体，其中R表示H或CH3，B表示亚乙基氧基，n为0或1至100的整数，R表示烃基，该烃基选自含8至30个碳原子，优选10至24个碳原子，甚至更特别是12至18个碳原子的烷基、芳基烷基、芳基、烷基芳基和环烷基。 更优选在此情况下，R表示H，n等于10，R表示硬脂基(C18)。 此类型的阴离子两亲性聚合物描述并制备于美国专利4,677,152和4,702,844，所述专利均全文通过引用结合到本文中。 在这些阴离子两亲性聚合物中，聚合物由20至60重量丙烯酸和/或甲基丙烯酸、5至60重量甲基丙烯酸低级烷基酯、2至50重量上述含脂肪链的烯丙基醚和0至1重量交联剂组成，所述交联剂为熟知的可共聚多烯不饱和单体，例如邻苯二甲酸二烯丙酯、(甲基)丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸(聚)乙二醇酯和亚甲基双丙烯酰胺。 此类聚合物的一个市售实例为甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、硬脂醇的聚乙二醇(具有10个EO单元)醚或steareth-10的交联三元共聚物，特别是Allied Colloids公司以商品名SALCARE SC80和SALCARE SC90售出的那些产品，这些产品为含30甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯和steareth-10烯丙基醚(40/50/10)的交联三元共聚物的含水乳液。 0065同样适合为丙烯酸酯共聚物，如聚丙烯酸酯-3，为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基苯乙烯、异氰酸异丙酯和PEG-40山嵛酸酯单体的共聚物；聚丙烯酸酯-10，为丙烯酰二甲基牛磺酸钠、丙烯酸钠、丙烯酰胺和乙烯基吡咯烷酮单体的共聚物；或聚丙烯酸酯-11，为丙烯酰二甲基丙烯酰二甲基牛磺酸钠、丙烯酸钠、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸丁酯和丙烯酰胺单体的共聚物。 0066同样适合为这些交联的丙烯酸酯基聚合物，其中一个或多个丙烯酸基可具有取代长链烷基(如6- 40、10-30等)基团，例如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，这是丙烯酸C10-30烷基酯和一种或多种以下单体的共聚物丙烯酸、甲基丙烯酸或其与蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交联的简单酯之一。 此类聚合物一般以Carbopol或Pemulen商品名售出，并具有CTFA名称卡波姆。 0067特别适合作为水相增稠剂的为Clariant以Aristoflex商标销售的丙烯酸酯基聚合物增稠剂，如Aristoflex AVC，为丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物；为相同聚合物的Aristoflex AVL已发现于在一种混合物中分散的AVC，所述混合物包含辛酸/癸酸甘油三酯、trilaureth-4和聚甘油-2倍半异硬脂酸酯；或Aristoflex HMB，为丙烯酰二甲基牛磺酸铵/beheh-25甲基丙烯酸酯交联聚合物等。 00683.高分子量PEG或聚甘油说明书101854903A101854905A9/36页120069其中聚合度为1,000至200,000的各种聚乙二醇(PEG)衍生物也适合作为水相增稠剂。 此类成分由名称“PEG”指示，随后为以千计的聚合度，如PEG-45M，表示具有45,000个重复环氧乙烷单元的PEG。 合适PEG衍生物的实例包括PEG2M、5M、7M、9M、14M、20M、23M、25M、45M、65M、90M、115M、160M、180M等。 0070为重复甘油部分的聚甘油同样适合，其中重复部分数为15至200，优选约20-100。 适合聚甘油的实例包括具有CFTA名称聚甘油- 20、聚甘油-40等的那些。 0071B.油相结构剂0072在组合物为乳液或无水形式时，在化妆品组合物的油相中可任选存在各种油相结构剂。 术语“油相结构剂”是指增加油相粘度或结构的可溶于或可分散于油相的成分或成分的组合。 0073油相结构剂与白藜芦醇衍生物和其余制剂成分相容。 术语“相容”是指油相结构剂和白藜芦醇衍生物能够配制成一般稳定的化妆品。 结构剂可以足够量存在，以提供具有增加粘度的液体组合物、半固体或在某些情况下可自支持的固体组合物。 结构剂自身可以液体、半固体或固体形式存在。 结构剂的建议范围为全部组合物重量约0.01至70重量，优选约0.05至50重量，更优选约0.1至35重量。 合适的油相结构剂包括聚硅氧烷基或有机物质基的那些结构剂。 它们可以为合成、天然或两者组合的聚合物或非聚合物。 00741.聚硅氧烷结构剂0075各种油相结构剂可以为聚硅氧烷基，如聚硅氧烷弹性体、硅橡胶、聚硅氧烷蜡、具有一定聚合度的线型聚硅氧烷(所述聚合度提供具有一定粘度的聚硅氧烷，使得在掺入到化妆品组合物时能够增加油相的粘度)。 聚硅氧烷结构剂的实例包括但不限于0076(a).聚硅氧烷弹性体0077适用于本发明的组合物的聚硅氧烷弹性体包括由加成反应-固化，通过含SiH的二有机硅氧烷和具有末端烯不饱和的有机聚硅氧烷或-二烯烃在铂金属催化剂存在下反应生成的那些弹性体。 此类弹性体也可通过其他反应方法生成，例如在有机锡化合物存在下，通过羟基封端的二有机聚硅氧烷和含SiH的二有机聚硅氧烷或-二烯之间的脱氢反应，将有机聚硅氧烷组合物缩合-固化；或者，在有机锡化合物或钛酸酯存在下，利用羟基封端的二有机聚硅氧烷和可水解有机硅氧烷之间的缩合反应，将有机聚硅氧烷组合物缩合-固化；在有机过氧化物催化剂存在下热固化的有机聚硅氧烷组合物过氧化物-固化。 0078可适用的一类弹性体通过加成反应固化在各分子中具有至少2个低级烯基的有机聚硅氧烷或-二烯；和在各分子中具有至少2个硅连接的氢原子的有机聚硅氧烷；和铂类型催化剂制备。 虽然低级烯基(如乙烯基)可存在于分子中的任何位置，但优选末端烯不饱和键在一个或两个分子末端上。 此组分的分子结构可以为直链、支化直链、环状或网状。 这些有机聚硅氧烷以下列为例甲基乙烯基硅氧烷、甲基乙烯基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基聚硅氧烷、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的甲基(3，3，3-三氟丙基)说明书101854903A101854905A10/36页13聚硅氧烷和二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基(3，3，-三氟丙基)硅氧烷共聚物、癸二烯、辛二烯、庚二烯、己二烯、戊二烯或丁二烯或丙二烯。 0079使用上述催化剂，通过在催化下二甲基甲基氢硅氧烷中的硅连接氢原子与硅氧烷或-二烯的加成反应进行固化。 为了形成高度交联结构，甲基氢硅氧烷必须在各分子中包含至少2个硅连接的氢原子，以优化作为交联剂的作用。 0080催化剂用于硅连接的氢原子和烯基的加成反应，具体实例为氯铂酸(可溶于醇或酮，并且此溶液任选老化)、氯铂酸-烯烃络合物、氯铂酸-烯基硅氧烷络合物、氯铂酸-二酮络合物、铂黑和载体负载的铂。 0081用于本发明的组合物的适合聚硅氧烷弹性体的实例可以为粉末状，或者分散或溶解于溶剂中，如挥发性或不挥发性聚硅氧烷或聚硅氧烷相容的溶媒(如链烷烃或酯)。 聚硅氧烷弹性体粉末的实例包括乙烯基二甲基聚硅氧烷/甲基聚硅氧烷硅倍半氧烷交联聚合物，如Shin-Etsu的KSP- 100、KSP- 101、KSP- 102、KSP- 103、KSP- 104、KSP-105；包含氟代烷基的混合聚硅氧烷粉末，如Shin-Etsu的KSP-200，这是一种氟聚硅氧烷弹性体；和含苯基的混合聚硅氧烷粉末，如Shin-Etsu的KSP-300，这是一种苯基取代的聚硅氧烷弹性体；及Dow Coming的DC9506。 分散于聚硅氧烷相容性溶媒的聚硅氧烷弹性体粉末的实例包括二甲基聚硅氧烷/乙烯基二甲基聚硅氧烷交联聚合物，由多家供应商提供，包括Dow CorningCorporation以商品名9040或9041提供的产品，GE Silicones以商品名SFE839提供的产品，或Shin-Etsu Silicones以商品名KSG-15，16，18提供的产品。 KSG-15具有CTFA名称环五硅氧烷/二甲基聚硅氧烷/乙烯基二甲基聚硅氧烷交联聚合物。 KSG-18具有INCI名称苯基三甲基聚硅氧烷/二甲基聚硅氧烷/苯基乙烯基二甲基聚硅氧烷交联聚合物。 聚硅氧烷弹性体也可从Grant Industries以商标Gransil购得。 具有长链烷基取代的聚硅氧烷弹性体也适用，如月桂基二甲基聚硅氧烷/乙烯基二甲基聚硅氧烷交联聚合物，由Shin Etsu以商品名KSG- 31、KSG- 32、KSG- 41、KSG- 42、KSG-43和KSG-44提供。 可用于本发明的交联有机聚硅氧烷弹性体及其制备方法进一步描述于1990年11月13日授予Sakuta等的美国专利4,970,252；1998年6月2日授予Kilgour等的美国专利5,760,116；1997年8月5日授予Schulz，Jr.等的美国专利5,654,362；和转让给Pola KaseiKogyo KK的日本专利申请JP61-18708，各专利均全文通过引用结合到本文中。 0082(b).硅橡胶0083一种或多种硅橡胶也适合用作油相结构剂。 术语“胶”是指一种聚硅氧烷聚合物，所述聚硅氧烷聚合物具有足以提供具有胶状结构的聚硅氧烷的聚合度。 在某些情况下，可使形成胶的聚硅氧烷聚合物交联。 硅橡胶一般具有在25约500,000至100百万cst，优选约600,000至20百万cst，更优选约600,000至12百万cst的粘度。 本文提到的所有范围包括所有子范围，例如550,000；925,000；3.5百万。 0084在组合物中使用的硅橡胶包括但不限于以下通式的那些化合物00850086其中R1至R9各自独立为具有1至30个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；X为OH或说明书101854903A101854905A11/36页14C1-30烷基或乙烯基；其中x、y或z可以为0，条件是x、y或z不多于两个在任何一次为0，并且x、y和z应使得硅橡胶具有在25至少约500,000cst，最高约100百分cst的粘度。 优选其中R为甲基或OH。 0087此类硅橡胶可以纯态购自多家聚硅氧烷制造商，包括Wacker-Chemie或Dow Corning等。 此类硅橡胶包括Wacker-Belsil以商品名CM 3092、Wacker-Belsil1000或Wacker-Belsil DM3096销售的那些。 其中X为OH的硅橡胶也称为二甲基聚硅氧烷醇，可自Dow CorningCorporation以商品名1401获得。 硅橡