CN104523774A一种肿节风咀嚼片及其制备方法

CN104523774A一种肿节风咀嚼片及其制备方法 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号xx10763905.4 (22)申请日xx.12.11A61K36/185(xx.01)A61K9/20(xx.01)A61K47/26(xx.01)A61K47/32(xx.01) (71)申请人石家庄市华新药业有限责任公司地址050500河北省石家庄市灵寿县南环东路（城东工业园区） (72)发明人张硕张云王敏郭卿郭瑜马海波吴少聪 (74)专利代理机构河北东尚律师事务所13124代理人李国聪 (54)发明名称一种肿节风咀嚼片及其制备方法 (57)摘要本发明涉及一种肿节风咀嚼片及其制备方法，其由以下重量份成分制备而成肿节风30003200份，填充剂210230份，粘合剂515份，矫味剂48份，润滑剂15份，其中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖或L-阿拉伯糖中的一种或多种，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为微粉硅胶。 本发明还提供所述制剂的制备方法。 本发明可解决目前肿节风片片重大吞咽困难的问题，改善药物口感，同时改变现有提取和制剂方法和工艺欠科学，不能最大程度发挥肿节风药效的问题。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书6页 (10)申请公布号104523774A (43)申请公布日xx.04.22104523774A1/1页21.一种肿节风咀嚼片，其特征在于由以下重量份的成分制备而成肿节风30003200份，填充剂210230份，粘合剂515份，矫味剂48份，润滑剂15份，其中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖或L-阿拉伯糖中的一种或多种，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为微粉硅胶。 2.如权利要求1所述的肿节风咀嚼片，其特征在于由以下重量份的成分制备而成肿节风3125份，填充剂220份，粘合剂10份，矫味剂6份，润滑剂3份。 3.如权利要求1或2所述的肿节风咀嚼片，其特征在于所述填充剂为甘露醇乳糖L-阿拉伯糖重量比为9:7:6的混合物。 4.如权利要求1或2所述的肿节风咀嚼片，其特征在于所述矫味剂为桔子香精。 5.如权利要求1或2所述的肿节风咀嚼片，其特征在于按照以下制备方法制备而成步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；步骤二步骤一所得的肿节风提取物与填充剂、矫味剂充分混合，用510的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，5060干燥12小时，16目整粒备用；步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入润滑剂混合均匀，压片，即得。 6.如权利要求5所述的肿节风咀嚼片，其特征在于所述制备方法中，步骤一的具体操作方法为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次45小时，第二次、第三次分别为12小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.1-1.15g/cm3的稠膏，减压干燥成干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物。 7.如权利要求1或2所述肿节风咀嚼片的制备方法，其特征在于包括如下步骤步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；步骤二步骤一所得的肿节风提取物与填充剂和矫味剂充分混合，用5的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，5060干燥12小时，16目筛整粒备用；步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入润滑剂混合均匀，压片。 8.如权利要求7所述的肿节风咀嚼片的制备方法，其特征在于所述步骤一的具体操作为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次45小时，第二次、第三次分别为12小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.1-1.15g/cm3的稠膏，减压干燥成干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物。 权利要求书104523774A21/6页3一种肿节风咀嚼片及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种咀嚼片及其制备方法，具体的涉及一种肿节风咀嚼片及其制备方法，属于医药技术领域，背景技术0002肿节风，别名草珊瑚、九节茶、九节风、接骨莲、抗肿号等，为金粟兰科植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai的干燥全株。 叶含香豆酮、内酯、黄酮、酚类、氰甙、挥发油及大蒜鞣酸；果实含蹄纹天竺素鼠李葡糖。 主要成分为挥发油(油中有乙酸芳樟酯等)、琥珀酸、延胡索酸、香豆酮、黄酮甙、内酯、鞣酸等。 0003肿节风具有祛风通络、活血化瘀功能，并具有抗菌、消炎作用，具有清热解毒，消肿散结的功效，用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎属热毒壅盛证候者，并可用于癌症辅助治疗。 0004肿节风具有以下药理作用0005抗菌消炎作用，肿节风具有广谱抗菌作用，其中对金黄色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌为极敏，对金葡耐药株、鲍氏痢疾杆菌C-2型、伤寒杆菌H 901、副伤寒甲型为高敏，对弗氏痢疾杆菌型、大肠杆菌、绿脓杆菌也有一定作用。 肿节风中延胡索酸对甲链球菌、卡他球菌、链球菌、流感杆菌、肺炎双球菌有中敏至高敏的抑制作用。 肿节风对巴豆油所致的不鼠耳廓炎症、角叉菜胶所致大鼠足跖炎症以及小鼠棉球内芽肿有显著的抑制作用。 此外，也能明显减轻醋酸所致的腹痛和抑制细菌的生长。 0006抗癌作用，肿节风精提物和总挥发油有明显的抗S180和W256瘤株的作用，其中小鼠腹腔注射粗提物0.25g/kg，对S180的抑制率为4249.4(P0.001)，对大鼠W256的抑制率为39.0(P0.01)，腹腔注射挥发油成分乙酸芳樟酯1mg/kg，对S180的抑制率为45.3(P0.001)。 肿节风总黄酮对艾氏腹水癌细胞中核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)含量有抑制作用。 0007肿节风临床上与其他中药配伍，用于抗肿瘤、抗炎、治疗急性上呼吸道感染、治疗血小板减少、治疗消化系统疾病、治疗口腔疾患、治疗银屑病等，均得到满意的疗效，但由于传统提取方法认识水平所限，尚未对提取工艺进行深入科学研究，其疗效未达到最优化，因此单独成药效果一般，在临床使用中没有优势。 0008国内现有肿节风咀嚼片有肿节风注射液、肿节风胶囊及肿节风片。 已上市肿节风片片重500750mg，片型大不利于吞咽，尤其是对于咽喉肿痛患者服药带来更大痛苦。 发明内容0009本发明在肿节风片的基础上进行改进，目的在于解决目前肿节风片片重大吞咽困难的问题，改善药物口感，同时改变现有提取和制剂方法和工艺欠科学，不能最大程度发挥肿节风药效的问题，提供一种服用方便、口感好、毒副作用小、药效改善、起效迅速、有利于药物疗效发挥的肿节风咀嚼片，并提供其制备方法。 0010为解决上述问题，本发明的技术方案为说明书104523774A32/6页40011一种肿节风咀嚼片，其由以下重量份的成分制备而成肿节风30003200份，填充剂210230份，粘合剂515份，矫味剂48份，润滑剂15份，其中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖或L-阿拉伯糖中的一种或多种，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为微粉硅胶。 0012优选地，本发明所述的肿节风咀嚼片，其由以下重量份的成分制备而成肿节风3125份，填充剂220份，粘合剂10份，矫味剂6份，润滑剂3份。 0013进一步优选地，本发明所述的肿节风咀嚼片，其中，所述填充剂为甘露醇乳糖L-阿拉伯糖重量比为9:7:6的混合物。 0014优选地，本发明所述的肿节风咀嚼片，其中，所述矫味剂为桔子香精。 0015优选地，本发明所述的肿节风咀嚼片，其按照以下制备方法制备而成0016步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；0017步骤二步骤一所得的肿节风提取物与填充剂、矫味剂充分混合，用510的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，5060干燥12小时，16目整粒备用；0018步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入润滑剂混合均匀，压片，即得。 0019优选地，本发明所述的肿节风咀嚼片，其中，所述制备方法中，步骤一的具体操作方法为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次45小时，第二次、第三次分别为12小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.11.15g/cm3的稠膏，减压干燥成干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物。 0020本发明还提供所述肿节风咀嚼片的制备方法，其包括如下步骤0021步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；0022步骤二步骤一所得的肿节风提取物与填充剂和矫味剂充分混合，用5的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，5060干燥12小时，16目筛整粒备用；0023步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入润滑剂混合均匀，压片。 0024进一步地，本发明所述的肿节风咀嚼片的制备方法，其中，所述步骤一的具体操作为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次45小时，第二次、第三次分别为12小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.11.15g/cm3的稠膏，减压干燥成干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物。 0025本发明的优良效果在于0026 1、本发明的肿节风咀嚼片，在现有肿节风片的基础上进行改造而得，其在肿节风传统提取工艺上进行了改进，第一，通过考察提取溶剂的种类和加入量，确定了最优的提取方案，第二，在水提过程中收集挥发油，保证了挥发性非水溶性成分的充分保留，突破了传统工艺的限制，意外地发现所制得咀嚼片药效与普通片剂相比明显提高。 0027 2、本发明通过考察填充剂种类和数量的考察，优选了填充剂的种类和加入比例，最终优选甘露醇、乳糖和L-阿拉伯糖，其中，甘露醇可为咀嚼片带来清凉口感，乳糖可压性好，L-阿拉伯糖具甜味，此外，对于崩解剂进行了考察，对于咀嚼片来说，崩解剂的选择至关说明书104523774A43/6页5重要，如果选择不合理可能导致药物在口中不崩化，影响口感和药效发挥，发明人在肿节风咀嚼片的研究中意外地发现，L-阿拉伯糖在肿节风咀嚼片中能产生崩解剂样作用，替代其他崩解剂产生了优良的效果，与其他崩解剂相比，能产生更好的崩解作用，经反复试验，发明人将甘露醇、乳糖和L-阿拉伯糖三者按照9:7:6混合后，所得片剂外观光滑，口感好，崩解效果好，压片收率高。 另外，本发明考察了不同粘合剂的效果，最终确定510的聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂制颗粒，所得片剂的崩解、溶出度理想。 本发明加入矫味剂以改善口感，优选桔子香精，增加方便性和患者顺应性，尤其适合咽喉肿痛患者服用。 0028 3、本发明肿节风咀嚼片，通过大鼠耳部炎症模型的药效学评价试验表明本发明肿节风咀嚼片抗炎效果优于上市片剂，结果具有显著性差异。 0029 4、本发明肿节风咀嚼片，通过急性毒性和致突变性研究表明肿节风小鼠经口LD50测定属无毒范围，小鼠精子畸形试验、小鼠骨髓细胞微核试验、Ames试验均为阴性，未发现致突变性。 本发明肿节风咀嚼片对大、小鼠急性经口半数致死量(LD50)，雌雄两性均大于10g/kgB.W.，属实际无毒。 具体实施方式0030本发明通过以下实施例具体实施，以下实施例可以用于解释本发明但不作为本发明保护范围的限定。 0031实施例10032按照以下处方备料0033肿节风3125g，甘露醇90g，乳糖70g，L-阿拉伯糖60g，聚乙烯吡咯烷酮10g，桔子香精6g，微粉硅胶3g。 0034制法0035步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；其中，肿节风的提取过程为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次4小时，第 二、三次分别1.5小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.11.15g/cm3的稠膏，减压干燥成干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物；0036步骤二步骤一所得的肿节风提取物与甘露醇、乳糖、L-阿拉伯糖和桔子香精充分混合，用5的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，55干燥2小时，16目筛整粒备用；0037步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入微粉硅胶混合均匀，压片。 0038实施例20039按照以下处方备料0040肿节风3100g，甘露醇170g，乳糖150g，聚乙烯吡咯烷酮10g，桔子香精6g，微粉硅胶3g。 0041制法0042步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；其中，肿节风的提取过程为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次5小时，第二次和第三次各1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.11.15g/cm3的稠膏，减压干燥成说明书104523774A54/6页6干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物；0043步骤二步骤一所得的肿节风提取物与甘露醇、乳糖和桔子香精充分混合，用5的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，60干燥1小时，16目筛整粒备用；0044步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入微粉硅胶混合均匀，压片。 0045实施例30046按照以下处方备料0047肿节风3200g，乳糖150g，L-阿拉伯糖170g，聚乙烯吡咯烷酮10g，桔子香精6g，微粉硅胶3g。 0048制法0049步骤一取肿节风全株，切碎，提取，浓缩，干燥，粉碎成肿节风提取物备用；其中，肿节风的提取过程为肿节风粗碎，加 10、 8、8倍量水煎煮三次，第一次4小时，第 二、三次分别2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度1.11.15g/cm3的稠膏，减压干燥成干浸膏，粉碎，其中，第一次煎煮过程中收集挥发油，所得挥发油雾化均匀喷入粉碎后的干浸膏中，即得肿节风提取物；0050步骤二步骤一所得的肿节风提取物与乳糖、L-阿拉伯糖和桔子香精充分混合，用5的聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂溶液制软材，过20目筛制颗粒，50干燥1小时，16目筛整粒备用；0051步骤三步骤二所得的干燥颗粒加入微粉硅胶混合均匀，压片。 0052实施例4肿节风咀嚼片对LPS所致的大鼠耳廓炎症药效学评价0053 1、试验药物本发明实施例1肿节风咀嚼片，阳性对照药为市售肿节风片。 0054 2、试验动物及分组0055试验动物6周龄Wistar大鼠60只，采用耳廓注射LPS一周形成局部炎性病灶。 0056试验分组分为低、中、高试验组，阳性对照组、阴性对照组和空白组，每组10只。 实施例1肿节风咀嚼片低、中、高剂量组(剂量分别为 3、 10、30mg肿节风提取物/kg/d，1g提取物相当于原药材13.5g)、阳性对照组(10mg肿节风提取物/kg/d，1g提取物相当于原药材13.3g)，阴性对照组给予空白片，空白组不注射LPS且不给药。 0057 3、试验方法造模一周后开始每日给药，肿节风咀嚼片和肿节风片碾碎灌胃，之后一个月持续观察动物情况并记录。 0058 4、观测指标0059机体外观、局部红肿溃烂面积；TNF分泌浓度水平；大鼠血常规监测；大鼠运动姿势、精神状态、进食进水量、体重变化等。 0060 5、评价标准见表10061表1炎症级别评价标准0062说明书104523774A65/6页700630064 6、试验结果0065空白组动物机体状况、进食、活动等均正常，TNF值低无波动。 0066阴性对照组给药时评为3级，5天后升为4级