应用药物化学思考题_1.doc

应用药物化学思考题1、药物化学的定义：药物化学(medicinal chemistry) 是研究药物的化学性质、合成方法、构效关系、作用机制与训练药物合成技术的一门综合性学科。包括普通药物化学和高等药物化学任务：a) 为有效利用现有化学药物提供理论基础;b) 为生产化学药物提供合理的方法和工艺;c) 揭示药物的化学结构理化性质生物活性，以把握其作用机理和作用方式。d) 不断探索开发新药的途径和方法，争取 创制更多的新药。2、药代动力学：是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢转化和排泄过程的速率变化的科学，而且用数学方程定量地表述和预测这些过程。过程：1.建立数学模型2.药物浓度与时间的关系3.计算出有关参数4.指导临床用药、研究和确定药物制剂的生物利用度、新药设计。3、过膜转运的方式有那些？被动扩散和主动转运的主要区别是什么？被动扩散和主动转运 、膜孔扩散、易化扩散、离子对转运、胞饮作用被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被动扩散途径吸收的。 主动转运： 扩散速率与浓度梯度无关；有结构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸，可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。 4、药物的化学性质对吸收有何影响？1.溶解度 水溶性是吸收的先决条件；同系列或同类型物质的熔点增高，溶解度降低2.脂溶性3.离解性 药物的离解度越高，吸收越差。4.分子量 分子量越小，越容易吸收5、生物转化的两个阶段？生物转化：药物或其他外源性物质在体内发生的化学变化。第一阶段包括对药物分子的氧化、还原或水解作用，使分子结构中引入或暴露出极性基团。第二阶段是将极性基团与体内的成分经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。6、影响药物代谢的因素有那些？1、 年龄2、种属和株系的差异3、遗传因子4、性别差异5、酶的诱导6、酶的抑制7、其他因素：膳食中蛋白质与糖类的摄入比、维生素、矿物质、饥饿、营养缺乏、肝炎患者、孕妇、激素失调及时间节律7、药物-受体相互作用的理论有那些？ (一) 占据学说 药物的作用强度与被药物分子占据的数目成正比。(二) 亲和性和内在活性学说 药物-受体相互作用是由两步组成：a) 药物与受体发生复合作用，产生复合物；b) 构成复合物的药物在内在活性引发生物效应。(三) 铰链学说 药物结合的受体上有两个部位，特异部位可与激动剂的药效团作用，非特异部位与拮抗剂的非极性基团相互作用。(四) 速率学说 药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与被占据受体的数目成比例，而是与单位时间内药物分子同受体相互接触的总数成正比。(五) 诱导契合学说 结晶状态酶的活性部位其形状未必与底物有互补性，但在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被诱导发生了构象变化，产生互补性变化。(六) 活化学说 未被药物占据的受体有两种状态，非活化状态R和活化状态R*，两种状态处于平 衡8、药物作用的分类如何？按分子结构分类：结构非特异性药物：药物的效应不取决于分子中的特异性化学基团或结构片断；结构特异性药物：药物的效应取决于分子中的特异性化学基团或结构片断；9、全身麻醉药和局部麻醉药的作用原理及典型药物。全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制。（乙醚、巴比妥类的己烯妥钠、非巴比妥类的氯胺酮、）局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，阻止神经冲动传导，是非结构特异性地抑制乙酰胆碱的结合。（可卡因、丁卡因）10、镇痛药、心血管系统药物、抗生素类代表药物实例。镇痛药生 物 碱 ， 如 吗 啡 合 成 镇 痛 药 类 ， 如 美 沙 酮 ； 半 合 成 镇 痛 药 ， 如 唉 托 啡 ； 内 源 性 多 肽 类 。 心血管系统受体阻滞剂，盐酸普萘洛尔钙通道阻滞剂，普尼拉明钠钾通道阻滞剂，利多卡因、氯非铵血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂，卡托普利、依那普利，氯沙坦NO供体药物，硝酸甘油强心药，西地兰调血脂药，烟酸抗血栓药，肝素、尿激酶抗生素类内酰胺抗生素，青霉素类、头孢菌素类 四环素类，土霉素、四环素 氨基糖苷类，链霉素 大环内酯类，红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素 氯霉素类，氯霉素11、药物受体的键合类型有那些？共价键、离子键、离子-偶极键、氢键、电荷转移、疏水相互作用、范德华引力12、什么是受体？受体有何标准？受体是指生物体细胞的一种组分，当药物、激素、神经逆质、毒素、抗原等配基与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。标准1、饱和性2、适度的亲和力3、配基专一性4、靶组织的专一性5、亲和力与生物活性相关6、须具有内源性配基13、什么叫药效团和药动团？药效团是指药物的药理作用或毒性归咎于某些特定的化学活性基团，或称毒性团，药效团是指与特异的受体结合并启动生物效应的基团或亚结构。 药动团是指决定药代动力学性质，影响药物的吸收、分布、代谢与血清或组织蛋白结合和排泄的过程。14 、常见对药物活性有影响基团有哪些？1.酸性和碱性基团、2.酰基3.烷基4.卤素5.羟基6.巯基和二巯基7.醚基和硫醚基8.硝基9.胺基15、什么是定量构效关系？定量构效关系(QSAR)是研究一组化合物的活性或毒性与其结构的、物化的或拓扑特征的关系，用数理统计的方法揭示一组化合物的活性与上述结构特征的变化规律，并以某种数学模型概括和表达构效关系的量变规律。16、药物构象与构象异构体受体的变构中心只能与柔性药物 分子的某一构象发生特异性作用。光学异构、几何异构17、什么是生物技术和生物制品生物技术是利用生物体如细菌、霉菌、酵母以及高等动物或植物的组织或细胞、或由它们的细胞中分离出的酶或基因，定向地制造新产物或新物种的工业方法生物制品应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白工程和发酵工程等生物技术获得的微生物细胞及各种动物和人源的组织和液体生物材料制备的，用于疾病预防、治疗和诊断的药品。18、基因工程的一般方法a) 选择并分离出所需要克隆的基因；b) 制备质粒DNA;c) 用 DNA连接酶把基因 DNA和质粒 DNA组合起来，形成杂交的环状 DNA；d) 将重组质粒再导入细菌细胞内，形成重组细菌；e) 分离带有成功导入重组质粒的克隆；f) 鉴定带有质粒的克隆。19、生物技术药物学：是研究生物技术药物，尤其是基因工程药物和基因药物的一门新型综合学科。20、生物工程药物的主要类型有那些？1. 细胞因子干扰素2. 细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3. 造血系统生长因子4. 生长因子类5. 重组蛋白质与多肽激素6. 心血管治疗剂与酶制剂7. 重组疫苗与单抗制品8. 基因药物未来10年的生物技术药物有那些？1. 肿瘤2. 神经退化性疾病3. 自身免疫疾病4. 心血管病5. 病毒性感染病6. 基因治疗和转基因技术21、Hansch藤田分析法进行定量构效关系的操作步骤如何？1、从先导化合物出发，根据药物化学原 理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成；2、用离体或活体的生物系统，定量地测 定和评价合成的诸化合物的活性；3、测定或计算化合物的物理化学参数或 取代基常数；4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐 步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程；22、物化参数的表示法的参数有那些？什么是模式识别？一、电性参数二、疏水参数三、立体参数四、指示变量 模式识别是用人工智能技术进行多变量数据分析的方法，它的基本功能是对若干个对象或事件进行合理的分类或判断，在化学和药物化学研究中有非常重要的作用23、举例说明先导物的产生的方法有那些？一、天然生物活性物质二、以生物化学或药理学为基础的先导物三、药物的副作用作为先导物四、药物合成的中间产物作为先导物五、用普筛方法发现先导物24、举例说明局部修饰的方法有哪些？1、同系物变换2、闭环或开环3、引入烯键4、大基团的引入、除去或置换5、改变基团的电性25、设计前药的目的有那些？ 改变体内的药代动力学性质，调整药物在体内的吸收和分布； 改善药物的稳定性和溶解性； 消除不良气味和味道； 降低毒性和不良反应； 提高向特定部位的转运和分布； 延长作用时间。26、前药、生物前体、软药、药物的潜伏化、先导物有何不同？ 前药是生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性结合，在体内适当的时刻和部位经水解反应裂解掉该暂时的转运基团，复生成原药。 生物前体是由原药经化学变换生成无活性的化合物，经内代谢酶的催化反应，生成原药而呈现作用。 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物，这种代谢作用是简单的一步反应。 潜伏化药物是把有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。 先导化合物又称为原型物，是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。先导化合物不一定是优良药物。药物包括天然药物（植物药、抗生素、生化药物、动物药、矿物药）、合成药物和基因工程药物麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药分为吸入性全身麻醉药和静脉麻醉药全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，阻止神经冲动传导。 癫痫卡马西平、奥卡西平片，我国从白胡椒中分离出胡椒碱，经结构简化获得抗痫灵， 能消除病人的幻觉、妄想的药称为抗精神病药。 消除神经官能症的焦虑症状的药称为抗抑郁药。 精神失常药。消除病人情感活动过分高涨或过分低落的药称为抗焦虑药。抗精神病药分为前组症状和后组症状。 前组症状为幻觉、妄想、阳性思维形式障碍、行为紊乱，性质上属于正常功能的夸大或歪曲。 后组症状为思维贫乏、感情平淡，意志或主动性缺乏，快感缺失及注意障碍等。镇 痛 药作 用 机 制 不 同 于 解 热 镇 痛药， 而 作 用 于 鸦片 受 体 ， 选 择 性 抑 制 疼 痛 中 枢 。 组织胺在体内是一种化学递质，其作用受体分为H1受体和H2受体，抗组织胺药也分为 组织胺H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。 前者主要作为抗过敏药、抗帕金森药、防治呕吐和抗眩晕、镇咳等. 后者主要作为抗溃疡药。 药物的作用过程包括药剂相、药代动力相、药效相 首过效应药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，因而有相当一部分（甚至全部）药物被代谢，使药物活性降低。 肝肠循环一些药物自肝脏分泌到胆囊并排放到小肠中，小肠又将药物吸收，经门静脉到达肝脏的过程。（长效、中毒) 药物代谢的两个阶段 第一阶段包括对药物分子的氧化、还原或水解作用，使分子结构中引入或暴露出极性基团。 第二阶段是将极性基团与体内的成分经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 构效关系是药物研究的重要课题，是药物化学的核心议题。 乙酰胆碱是柔性分子，可能有数种构象体，即参差、扭曲和叠式构象。 几种构象中，参差式最稳定