银丹心脑通片药学研究资料综述

中药注册分类 8 申报资料 7 药学研究资料综述 银丹心脑通片 课题名称 银丹心脑通片 研究单位 xxxx 制药有限公司 申报单位 xxxx 制药有限公司 联 系 人 xxx 联系方式 Tel Fax 药学研究资料综述 一 生产工艺的研究资料一 生产工艺的研究资料 处方 银杏叶 500g 丹参 500g 灯盏细辛 300g 绞股蓝 300g 山楂 400g 大蒜 400g 三七 200g 天然冰片 10g 倍他环糊精 15g 辅料 适量 制成 1000 片 制法 以上八味药材 三七 30g 粉碎成极细粉 其余粉碎成粗粉备用 天然冰片研 成极细粉 大蒜水蒸气蒸馏提取大蒜油 倍他环糊精包结后备用 银杏叶加乙醇回流提取 二次 每次 1 5 小时 合并提取液 回收乙醇 加水静置 12 小时 滤过 滤液上聚酰胺树 脂柱 依次用水 乙醇洗脱 收集乙醇洗脱液 浓缩至相对密度为 1 20 50 60 的清 膏 减压干燥 粉碎成极细粉 丹参加乙醇回流提取二次 每次 1 5 小时 滤过 合并滤 液 回收乙醇 浓缩至相对密度为 1 20 50 60 的清膏 减压干燥 粉碎成极细粉 药 渣备用 其余灯盏细辛等三味药材与丹参药渣及三七粗粉 加水煎煮二次 每次 2 小时 滤过 合并滤液 浓缩 加入乙醇使醇量达 70 搅匀 静置 24 小时 取上清液 回收乙 醇 浓缩 干燥 粉碎成极细粉 将上述极细粉 淀粉 预胶化淀粉充分混匀 制粒 外 加大蒜油的倍他环糊精包结物 天然冰片极细粉 硬脂酸镁 混匀 压片 包薄膜衣 即 得 一 药材的分拣去杂质及质量验收 处方各中药材 经分拣去杂质 干燥 按有关规定检验 符合规定者备用 二 配料 符合规定的药材根据生产批量大小 按处方称量配伍 将不同方法提取的药材及粉碎 的药材分别配料 分开放置 三 三七与天然冰片粉碎工艺考查 三七用 WF 320A 型吸尘微粉碎机组粉碎即可 天然冰片采用研磨法粉碎即可 四 银杏叶提取方法考查 原工艺的制备方法经考查条件最佳 故采用 五 大蒜挥发油工艺选择 原工艺中大蒜采用水蒸气蒸馏提取大蒜油 因为大蒜挥发油直接喷入颗粒压片容易在 生产过程中损失 所以将大蒜挥发油采用倍他环糊精包结工艺包结后 外加入颗粒中 混匀后压片 经正交实验考察 制定了最佳包结工艺 六 丹参药材提取工艺选择 经正交实验考察 原工艺条件最佳 故采用 七 灯盏细辛等药材提取方法选择 经正交实验考察 原工艺条件最佳 故采用 八 成型工艺选择 1 制粒工艺研究 丹参干膏 水提物干膏 银杏叶提取物 三七细粉 淀粉 预胶化淀粉混合均匀 以 4 淀粉 糊精 1 1 浆为粘合剂 用一步制粒工艺制粒 经考察控制进风温度 70 出 风温度 40 制得颗粒细小 均匀 疏松 形状较好 含水量和收率均符合要求 制粒工 艺拟采用一步制粒工艺 2 压片 包衣工艺研究 与糖衣片相比 薄膜衣片有明显的优势 成膜性好 衣层坚硬稳定 色泽亮丽 光 洁细腻 防潮防湿 崩解时限短 增重少 生产成本低 操作时间短 劳动效率高 无粉 尘飞扬 有利于劳动保护等优点 特别是薄膜衣片不含糖 糖尿病患者也可使用 故银丹 心脑通片为薄膜衣片 由于薄膜衣片 要求片芯具有良好的硬度和外观 同时 原用辅料要有助于药物释放 综合以上因素选用了淀粉和预胶化淀粉两种辅料为填充剂 硬脂酸镁为润滑剂 为避免易 挥发药物的损失 压片前 外加大蒜挥发油包结物 天然冰片细粉 选用直径为 9mm 的浅 凹冲头压片 理论片重定为 0 250g 包衣材料采用 xxxx 药用辅料有限公司药业有限公司 生产的胃溶型薄膜包衣粉 批准文号为 x 药准字 F20 xxxxxx 按常规高效包衣工艺操作 3 制剂生产工艺 1 称取淀粉 糊精各 4g 混合均匀 加纯化水 约 20g 搅拌溶解 加沸纯化水至 200g 搅拌 制成 4 淀粉 糊精浆 2 称取丹参干膏 水提物干膏 银杏叶提取物 三七细粉 淀粉 预胶化淀粉按等量 递加法混合均匀 置 GFG 120 型沸腾干燥机中 沸腾 5 分钟 3 开启蠕动泵 喷浆 初时喷量小 控制喷浆速度转 100 分钟 以后逐渐加大 控制 喷浆速度 150 转 分钟 4 控制进风温度 70 1 出风温度 40 1 烘干 30 分钟 5 将烘干的颗粒 用旋涡振荡筛整粒 外加大蒜挥发油包结物 天然冰片细粉 硬脂 酸镁混合均匀 6 颗粒检验后 压片 7 素片检验后 包薄膜衣 8 铝塑泡罩包装即得 4 薄膜包衣工艺 1 包衣材料溶液的配制 包衣粉用量 片芯重量 4 溶液浓度 12 溶液总重量 包衣粉重量 12 溶剂总重量 纯化水 溶液重量 包衣粉重量 将计算好的纯化水放入不锈钢桶内 开启搅拌 将称量好的包衣粉缓慢加入旋涡内 5 分钟内加完 增加转速维持旋涡 搅拌 60 分钟 停止搅拌后放置一段时间 待泡沫逐渐 消退后开始喷片 2 薄膜包衣工艺 A 将称量好的片芯过筛 筛去细粉倒入高效包衣机内 开启主电机 转速控制在 1 3 转 分 开启热风 片芯预热至 40 45 摄氏度 约 15 分钟 即可进行包衣 预热过程视粉 尘情况间歇开启排风机 B 打开压缩空气阀 压力控制在 0 3 0 4mpa 同时将锅速调至 5 8 转 分 开启蠕动 泵 进行喷雾 蠕动量根据片芯温度的高低随时调节 初时喷量大 以后逐减小 转速根据片芯 情况逐步加快 温度降至 37 摄氏度时暂停喷雾 待温度升高后 再行喷雾 这样可防止片子粘 贴 保证包衣质量 C 喷雾的方向为片床的上 1 3 处 热风为片床的下 1 3 处 D 包衣过程密切注意片芯温度变化 维持在 37 摄氏度以上 45 摄氏度以下 操作人 员要随时观察片芯 掌握潮湿温度 以防异常现象的发生 E 包完后将片子置晾片间干燥 45 2 小时 即得薄膜衣片 九 以上研究 总结银丹心脑通片制备工艺为 以上八味药材 三七 30g 粉碎成极细粉 其余粉碎成粗粉备用 天然冰片研成极细粉 大蒜水蒸气蒸馏提取大蒜油 倍他环糊精包结后备用 银杏叶加乙醇回流提取二次 每次 1 5 小时 合并提取液 回收乙醇 加水静置 12 小时 滤过 滤液上聚酰胺树脂柱 依次 用水 乙醇洗脱 收集乙醇洗脱液 浓缩至相对密度为 1 20 50 60 的清膏 减压干 燥 粉碎成极细粉 丹参加乙醇回流提取二次 每次 1 5 小时 滤过 合并滤液 回收乙 醇 浓缩至相对密度为 1 20 50 60 的清膏 减压干燥 粉碎成极细粉 药渣备用 其 余灯盏细辛等三味药材与丹参药渣及三七粗粉 加水煎煮二次 每次 2 小时 滤过 合并 滤液 浓缩 加入乙醇使醇量达 70 搅匀 静置 24 小时 取上清液 回收乙醇 浓缩 干燥 粉碎成极细粉 将上述极细粉 淀粉 预胶化淀粉充分混匀 制粒 外加大蒜油的 倍他环糊精包结物 天然冰片极细粉 硬脂酸镁 混匀 压片 包薄膜衣 即得 十 三批中试生产数据 三批中试产品工艺数据见下表 批号xx1206xx1207xx1208 丹参干膏粉量 g 322 3326 1331 0 水提物干膏粉量 g 430 2 411 8436 7 银杏叶提取物量 g 65 160 462 6 大蒜挥发油包结物量 g 156 5155 6156 6 三七细粉量 g 293 3295 1295 4 天然冰片细粉量 g 99 198 899 3 淀粉用量 g 566 7576 1559 2 预胶化淀粉 g 561 8571 1554 2 硬脂酸镁 g 555 合计重量 g 2500 02500 02500 0 理论产量 片 100001000010000 实际产量 片 984098169864 收 率98 4 98 2 98 6 二 质量研究试验资料及文献资料 银丹心脑通软胶囊收载于国家药品监督管理局 国家中成药标准汇编 中成药地方标 准上升国家标准部分 内科 心系分册 银丹心脑通片是根据银丹心脑通软胶囊改变剂型 的中药 8 类新药 减免临床研究 现将质量研究试验资料及文献资料报告如下 名称 银丹心脑通片 处方 除辅料外 与原剂型标准一致 制法 除成型工艺外 与原剂型标准一致 性状 以三批中试产品的实际性状描述 鉴别 1 为本品中银杏叶 山楂的薄层鉴别 经与槲皮素 山柰素对照品 缺银 杏叶 山楂阴性对照样品对照 斑点显色清晰 Rf 值适宜 专属性强 予以采用 本鉴别 项与原剂型标准一致 2 为本品中三七的薄层鉴别 原标准收载的方法 取本品 2g 加活性炭 4g 拌匀 加甲 醇 20ml 加热回流 15 分钟 放冷 用双层滤纸滤过 滤液浓缩至 1ml 作为供试品溶液 另取三七皂苷 R1对照品 加甲醇制成每 1ml 含 1mg 的溶液 作为对照品溶液 照薄层色 谱法 中国药典 20 xx 年版一部 试验 吸取上述两种溶液各 5 10 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以正丁醇 丙酮 水 6 4 1 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 10 硫酸 乙醇溶液 在 110 加热至斑点显色清晰 经与三七皂苷 R1对照品 缺三七阴性对照样 品对照 阴性样品中有干扰 斑点显色不清晰 经试验 改用新标准三七鉴别方法 斑点 显色清晰 Rf 值适宜 专属性强 三批中试匀检出 予以采用 3 为本品新增的冰片的薄层鉴别 经与冰片对照品 缺冰片阴性对照样品对照 斑 点显色清晰 Rf 值适宜 专属性强 予以采用 检查 依照 中国药典 20 xx 年版一部的有关规定对三批中试产品检查 重量差异 崩解时限 微生物限度 均符合药典有关规定 重金属 依 中国药典 20 xx 年版一部检查 三批中试产品重金属均低于百万分之五 暂不设定重金属检查项 砷盐 依 中国药典 20 xx 年版一部检查 三批中试产品砷盐均低于百万分之二 暂 不设定砷盐检查项 微生物检查 依 中国药典 20 xx 年版一部附录的有关规定对三批中试产品检查 均 符合药典有关规定 含量测定 采用高效液相色谱法 中国药典 20 xx 年版一部 测定 丹参的含量测定 原标准收载了本品丹参中丹参素的含量测定方法 经验证 原方法样品制备操作误差大 精密度达不到要求 改变供试品溶液的制备方法可操作性强 精密度良好 分离度好 阴 性样品无干扰 故采用修定过的方法作为含量测定方法 见附后谱图 仪器与试剂 高效液相色谱仪 xxxx 型高压恒流泵 UV200II 紫外可见波长检测器 xxxx 色谱数据工作站 色谱柱 xxxxkromasil C18 5um 4 6 250mm 柱号色谱乙腈 天津四友 冰醋酸 天津化学试剂三厂 丹参素钠 中国药品生物制品检定所 855 20 xx02 标准曲线 取丹参素钠对照品适量 精密称定 加甲醇制成每 1ml 含 334 g 的溶液 即得 以 334 g ml 的对照品溶液为母液 分别配制成 167 g ml 83 5 g ml 50 1 g ml 20 04 g ml 的对照品溶液 分别精密吸取上述各对照品溶液 20 l 注入液相色谱仪 测定 计算 即得 回归曲线为 Y 峰面积 5 3736X 浓度 80 1150 r 0 9993 线性范围为 20 04 334 g ml 标准曲线近似过圆点 采用外标一点法定量 供试品溶液制备方法的选择 1 取重量差异项下的本品 研碎 取 0 5g 精密称定 置具塞锥形瓶中 精密加水 50ml 密塞 称定重量 超声处理 30 分钟 放冷 再称定重量 用水补足减失重量 摇 匀 滤过 滤液置分液漏斗中 用石油醚 60 90 振摇提取 2 次 每次 30ml 取水溶 液即得 2 取重量差异项下的本品 研碎 取 0 5g 精密称定 加水 40ml 超声处理 30 分钟 滤过 滤液置分液漏斗中 用石油醚 60 90 振摇提取 2 次 每次 30ml 水液置 50ml 量瓶中 加水稀释至刻度 摇匀 即得 经试验方法 与方法 比较 方法 操作误 差大 精密度达不到要求 故采用方法 制备供试品 精密度 同一样品连续进样测定 5 次 相对标准偏差为 1 25 小于 3 0 稳定性 同一样品 制备后在 10 分钟 30 分钟 1 小时 2 小时 4 小时后分别测定 相对标准偏差为 1 47 小于 5 0 样品放置 4 小时内稳定 重现性 同一样品 取 5 份 各约 0 5g 精密称定 置具塞锥形瓶中 精密加水 50ml 密塞 称定重量 超声处理 30 分钟 放冷 再称定重量 用水补足减失重量 摇 匀 滤过 滤液置分液漏斗中 用石油醚 60 90 振摇提取 2 次 每次 30ml 取水溶 液作为供试品溶液 分别精密吸取上述供试品溶液各 20 l 注入液相色谱仪 测定 相对 标准偏差为 3 2 小于 5 0 加样回收率 取已知含量的样品 5 份 各约 0 5g 精密称定 置具塞锥形瓶中 分别 加入 1 3mg ml 的对照品溶液 1ml 挥干 精密加水 50ml 密塞 称定重量 超声处理 30 分钟 放冷 再称定重量 用水补足减失重量 摇匀 滤过 滤液置分液漏斗中 用石油 醚 60 90 振摇提取 2 次 每次 30ml 取水溶液作为供试品溶液 取上述供试品溶液 各 20 l 注入液相色谱仪 测定 平均回收率为 99 4 样品测定 对三批中试产品 采用原标准的含量测定方法测定 其结果如下 含量测定 照高效液相色谱法 中国药典 20 xx 年版一部附录 VI D 测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 乙腈 水 醋酸 5 160 1 为流动相 检测波长为 280nm 理论板数按丹参素钠峰计算应不低于 3000 对照品溶液的制备 精密称取丹参素钠对照品适量 加甲醇制成每 1ml 含 32 g 的溶 液即得 供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品 研碎 取 0 5g 精密称定 置具塞锥形 瓶中 精密加水 50ml 密塞 称定重量 超声处理 30 分钟 放冷 再称定重量 用水补 足减失重量 摇匀 滤过 滤液置分液漏斗中 用石油醚 60 90 振摇提取 2 次 每 次 30ml 取水溶液即得 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 20 l 注入液相色谱仪 测定 即 得 原剂型标准银丹心脑通胶囊每粒 0 4g 规定每粒含丹参以丹参素钠 C21H2009Na 计 不 得少于 0 5mg 新标准银丹心脑通片基片每片重 0 25g 根据原剂型标准规定及三批中试含 量测定数据确定每片含丹参以丹参素钠 C9H10O5Na 计 不得少于 0 5mg 功能主治 苗医 蒙修 蒙柯 陇蒙柯 给俄 告俄蒙给 中医 活血化瘀 行气止痛 消食化滞 用于气滞血瘀引起的胸痹 症见胸痛 胸闷 气短 心悸等 冠心病心绞痛 高脂血症 脑动脉硬化 中风 中风后遗症见上述症状者 与原剂型标准一致 用法用量 口服 一次 2 4 片 一日 3 次 与原剂型标准一致 规格 基片每片重 0 25g 贮藏 密封 与原剂型标准一致 有效期 暂定二年 三批中试产品检测数据汇总表 批号 项目 质量标准 xx1206xx1207xx1208 性状 本品为薄膜衣片 除 去薄膜衣显棕色至棕 褐色 气辛 味微苦 薄膜衣片 除 去薄膜衣显棕 褐色 气辛 味微苦 薄膜衣片 除去 薄膜衣显棕褐色 气辛 味微苦 薄膜衣片 除去 薄膜衣显棕褐色 气辛 味微苦 1 应检出槲皮素 山柰素 检出槲皮素 山柰素 检出槲皮素 山柰素 检出槲皮素 山柰素 2 应检出三七皂苷R1检出三七皂 R1检出三七皂苷 R1检出三七皂苷 R1 鉴别 3 应检出冰片检出冰片检出冰片检出冰片 重量 差异 应符合规定符合规定符