绝经后激素替代治疗中孕激素的应用.doc

绝经后激素替代治疗中孕激素的应用中华妇产科杂志 2000年第2期第35卷 综述作者：严颖元 蒋式时单位：严颖元（100730 卫生部北京医院妇产科）；蒋式时（100730 卫生部北京医院妇产科）孕激素（P）能有效的降低雌激素(E)替代治疗(ERT)所致的子宫内膜癌发生危险。但P对脂质和糖代谢可能产生不利影响，增加冠心病的发生，而且绝经后妇女使用E、P是否减少患乳腺癌的危险目前仍有争议。现将有关绝经后妇女应用P的利弊及如何合理应用的研究结果，做一综述。一、预防子宫内膜癌的发生单用ERT可使子宫内膜呈增生效应,增加子宫内膜癌的发生，并与剂量和疗程有关。曾有学者对1 724例接受ERT的绝经后妇女进行双盲随机多中心前瞻性研究，对服用结合雌激素0.625 mg/d的妇女观察1年发现，在每日加服醋酸甲羟孕酮(MPA)5 mg或每28 d为1治疗周期中服MPA 10 mg14 d的妇女无子宫内膜增生。Gambrell1 对绝经后妇女中发生子宫内膜癌与应用E的情况进行观察，发现单用E治疗的妇女中子宫内膜癌的发生率为390.6/100 000妇女年；用E、P治疗的为49/100 000妇女年；未应用性激素治疗者为245.5/100 000妇女年。1997年Beresford等2发表的一篇病例对照研究资料提示，长时间（5年或5年以上）E、P合用，即使每月加服1021 d的P，也会使发生子宫内膜癌的危险性增加，相对危险性(RR)为2.5。但有学者对该研究设计和结果分析提出了异议3。二、对乳腺癌发生的影响绝经后妇女应用E、P究竟能增加还是减少发生乳腺癌的危险亦无肯定的结论。Gambrell1曾对5 563例绝经后妇女进行前瞻性研究，发现E与乳腺癌的发生无明显关系，但加用P后能降低乳腺癌的发生。Ernster等4曾对上述研究提出异议，认为乳腺癌的发生率是随年龄的增高而增加的。Gambrell1 忽略了未接受ERT的妇女其年龄偏高的事实。Nachtigall等5 进行了一项慎密、严格的病例对照研究。经过22年的随访，结果在应用E、P治疗的116例中无一例发生乳腺癌，而从未应用过激素治疗的52例中却有6例（11.5%）发生乳腺癌。两组间差异有显著性（P0.01）。Colditz等6（1995年）对121 700名护士进行16年共725 000人次的随访发现，单用E者患乳腺癌的RR为1.32，E、P合用者RR为1.7，提示P不减少乳腺癌发生的危险。可见，性激素替代治疗(HRT)与乳腺癌的关系仍未确定，故对有乳腺癌高危因素的老年妇女应用HRT时尤需谨慎，充分权衡利弊。三、 对骨质疏松的预防与治疗作用关于绝经后妇女补充E可预防或延缓骨质疏松的发生、降低骨折发生率的观点已有定论。近年研究发现，P不仅能预防绝经后骨质疏松，而且对已存在骨质疏松的患者具有治疗作用。P能加速新骨形成、使骨量增加。通过采用单光子密度测量技术研究MPA对绝经后骨质疏松的预防作用，发现MPA与E一样，对预防绝经后妇女骨质疏松有效。E与P对骨重建的作用机理有所不同，E主要抑制骨吸收，P主要促进骨形成，故E、P同时应用可以有协同的效果。P防治骨质疏松的机理尚不明了，可能与以下几方面有关：P具有糖皮质激素受体拮抗剂作用。不论是外源性或内源性超生理剂量的糖皮质激素，都会引起骨质疏松。动物试验中发现，P可与小鼠胸腺细胞中的皮质激素受体结合。P可在体内转化为E，从而影响骨质代谢。P能刺激降钙素的分泌。四、对脂质代谢的影响绝经后妇女应用ERT最大的裨益之一为预防心血管疾患的发生。用E治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)却增高。前瞻性研究发现，绝经后妇女应用ERT后发生冠心病的RR为0.55。过去认为，P可拮抗甚至完全逆转E对血脂代谢的有利影响。近年的研究发现，P对血脂代谢负影响的大小与P的类型、剂量、给药方式及用药时间等有关。各种合成P除了具有P的亲合力之外，尚有一定的雄激素受体亲合力并呈现轻度雄激素作用，而雄激素具有降低HDL-C的作用。第3代合成P是在左炔诺酮（LNG）的基础上研制生产，包括地索高诺酮、孕二烯酮及肟炔诺酮。与第1、2代19-去甲睾酮类孕激素（即炔诺酮与LNG）相比，没有明显的雄激素作用，对脂质代谢无不利影响。Bissonnette等7的研究显示，绝经后妇女每日服用戊酸雌二醇2 mg+醋酸环丙孕酮1 mg或结合雌激素0.625 mg+MPA 5 mg，连续1年，LDL-C可有下降，但甘油三酯却有增高。有资料显示，对服用E的绝经后妇女长期服用微粒化孕酮（安琪坦）100 mg/d，每月服用23 d共计12个月，对脂质代谢无不良影响。五、对糖代谢的影响有关绝经后妇女HRT对糖代谢影响的研究报道甚少，多数是根据对口服避孕药研究的结果。双醋炔诺酮及LNG可使血糖和胰岛素含量上升。De Cleyn等8 对20例绝经后妇女应用结合雌激素0.625 mg/d与6-去氢地索高诺酮（dydrogesteron）20 mg/d序贯治疗6个月后，仅发现血胰岛素水平稍有增加，但无临床意义。最近，Gaspard等9 研究了绝经后妇女应用HRT对糖代谢的影响，并复习了文献，认为MPA对糖代谢的影响甚微，但长期应用具有明显的雄激素作用的P制剂，则属不宜。六、绝经后妇女应用孕激素的方案一般说来绝经后妇女单独应用P替代治疗者甚少，除非存在对E有禁忌者。目前多数采用E、P序贯或连续治疗。1.E、P序贯治疗：周期性服用结合雌激素25 d或30 d，在周期的后1014 d加服P，而后停止服药5 d。常用的P有：MPA 510 mg/d;醋酸炔诺酮 2.5 mg/d;醋酸甲地孕酮40 mg/d;炔诺酮1.252.50 mg/d；炔诺孕酮0.15 mg/d; 6-去氢地索高诺酮1020 mg/d；醋酸环丙孕酮 1 mg/d;微粒化孕酮200300 mg/d(分2次服用)1，10。为减少撤退性出血的次数及P的用量，Ettinger等11 对204例绝经后妇女采用口服结合雌激素0.625 mg/d，每隔3个月服用MPA 10 mg/d4 d方案，经1年观察认为是安全的。虽然药物撤退时子宫出血较多、时间较长，但多数妇女还是乐于接受。2. E、P连续治疗：由于序贯应用E、P后频繁发生撤退性出血，影响病人用药的顺应性，有学者建议连续服用E、P。采用连续治疗时P的每日用量应相应减少。以MPA为例，每日只需5 mg,甚至有望减为2.5 mg/d。 最近Nand等12 将568例绝经后妇女随机分成3组，各组均每日服用硫酸雌酮1.25 mg，而MPA每日用量分别为2.5 mg、5.0 mg和10.0 mg。受试者于服药期间随时记载出血情况，于服药3、12和24个月时取子宫内膜行组织学检查。结果服药6个月时，服MPA 2.5 mg、5.0 mg和10.0 mg的3组中分别有76.5%、80.1%和80.9%出现闭经；服药24个月时，3组中分别有91.5%、89.9%和94.3%出现闭经。七、孕激素的种类和给药途径口服P最为普遍。目前国内外供口服并应用于HRT的P类药物如前所述。具体给药途径如下。1.经阴道应用P：黄体酮经阴道吸收。有资料显示，对28例绝经后妇女阴道内放置含17 雌二醇（2 mg）缓释环，另每月辅用黄体酮阴道栓剂（100 mg，每日2次7 d）。1年后有1例组织物极少不敷病检，余27例均为萎缩性改变13。2.宫腔内应用P：Andersson等14 将40例围绝经期伴有症状妇女随机分成两组，一组周期性服用戊酸雌二醇2 mg/d21 d，于后10 d加服LNG 200 g/d，另一组服戊酸雌二醇2 mg/d，并将日释放LNG 20 g的宫内节育器（LNG-IUD）置于宫腔内，经1年观察，后组在防止发生子宫内膜增生和减少子宫出血等方面优于前组。LNG-IUD使用者血清中LNG浓度低，但子宫内膜处的LNG浓度比接受口服治疗者高200倍。LNG-IUD长期用于HRT可能会有效地抑制子宫内膜增生、减少出血，降低与P有关的代谢方面的副反应。3.注射用P：肌内注射黄体酮油剂，每月注射12 d的方法给患者带来不便。每隔812周注射1次的MPA长效制剂，可对子宫内膜起到保护作用。由于P可能对脂质代谢产生的负影响，因此尽可能减少P的用量至关重要。一些学者推荐在应用ERT前口服MPA 10 mg/d7 d，行激惹试验。 停药后若出现子宫出血则必须伴用足量P。目前推荐对绝经后妇女应用ERT可采用经阴道B超进行监测，若子宫内膜厚度5 mm，则应用P 12 d。近年围绝经期接受子宫内膜切除术治疗子宫出血的妇女渐趋增多。对这部分妇女是否在以后接受ERT时需要应用P尚有争议。Unger等15报道41例因月经过多施行子宫内膜切除术的妇女中有14例（34%）又因发生子宫出血或盆腔疼痛在术后5年内行子宫切除术。此外，还有术后出血及发现子宫内膜癌的个案报道。考虑到子宫内膜切除术后仍可能残存少许子宫内膜，故仍不能完全摒弃使用P。参考文献：1Gambrell RD. 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