免疫耐受PPT课件

第十二章免疫耐受 第一节概述一 免疫耐受 Immunologicaltolerance 机体免疫系统接触某种抗原后 针对该抗原的特异性无应答现象 二 免疫抑制 ImmunologicalSuppression 机体在后天外界因素的影响下 对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失 三 免疫缺陷 Immunodeficiency 非特异性低应答或无应答状态 四 耐受原 引起免疫耐受的抗原自身组织抗原 天然诱导耐受 非自身抗原 如细菌 病毒 毒素 异种个体组织抗原等 免疫原 特异性免疫应答耐受原 无特异性免疫应答 第二节免疫耐受形成的机制一 固有性免疫耐受 两种机制1 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体 2 NK细胞存在抑制性受体 一 吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞 甘露糖受体 识别微生物 甘露糖 杀死微生物 不识别正常细胞 无相应甘露糖或被遮盖 不杀伤正常细胞 杀伤异常细胞 A 红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露N 已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬 B 理化因素 如射线 药物等 细胞结构改变 被吞噬细胞识别 损伤变性的自身细胞 二 NK细胞对自身抗原的耐受 存在KAR和KIR 只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞 不杀伤正常细胞 病毒感染细胞 KIR识别分子 如MHC I类分子 表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤 NK细胞KIR表达 自身免疫病 二 中枢免疫耐受中枢免疫器官 胸腺和骨髓 内 发育中尚未成熟的T B淋巴细胞 识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受 1 胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡 2 骨髓内发育中的B细胞 表达mIgM的未成熟B细胞 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性 anergy 状态 三 外周免疫耐受在外周免疫器官 成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受 产生机制可归纳为六个方面 1 克隆无反应性导致耐受 2 活化诱导的细胞死亡导致耐受 3 克隆忽视导致耐受 4 免疫调节细胞所致耐受 5 独特型网络的致耐受作用 6 新学说 危险模式假说的提出 1 克隆无反应性 clonalanergy 导致的耐受指在某些情况下 T B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达 但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态 1 成熟T细胞 活化信号 两种 之一缺乏 T细胞不活化 处于无反应状态 1 自身组织 外周 抗原浓度低 刺激信号弱 T细胞不活化 2 APC表达协同刺激分子 B7 LFA 1及CD40等 异常 提供第二信号不足 3 活化T细胞 自身反应性 表达CTLA 4 与B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化 2 成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反应状态 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制 2 活化诱导的细胞死亡 activationinducedcelldeath AICD 导致的耐受FasL 自身反应性T细胞 Fas 自身反应性B细胞 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除 动物实验证明 如果Fas基因和FasL基因发生突变 引起自身免疫病 3 克隆忽视 clonalignorance 导致的耐受 隐蔽抗原 如甲状腺球蛋白 髓磷脂碱性蛋白 晶体 精子等 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用 4 免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞 分泌TGF IL 10 IL 4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL B淋巴细胞的免疫应答 淋巴细胞 CD25 CD4 T细胞 免疫耐受小鼠 转输给正常小鼠 引起对相同抗原 同耐受小鼠 的耐受 5 独特型网络的致耐受作用可能机制为 1 独特型抗原决定簇 B细胞 抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制 2 独特型抗原决定簇 T细胞 抗独特型抗体 T细胞活化受抑制 6 新学说 危险模式 dangermodel 假说认为机体免疫系统并不能区分 自己 和 非己 只区分危险信号 危险信号来源 损伤 异常死亡细胞 微生物的产物 预存型 如甘露糖和线粒体 诱导型 如热休克蛋白 机制 危险信号 活化APC 活化T细胞 引起免疫应答 无危险信号 APC未活化 T细胞耐受 第三节人工诱导免疫耐受形成一 人工诱导免疫耐受形成的意义1 用于自身免疫病治疗 1 MBP 口服 小鼠 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎 EAE 2 胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病 NOD 2 用于超敏反应性疾病治疗脱敏疗法治疗I型超敏反应 3 器官移植预防与治疗单体抗原或免疫抑制剂 静脉 受者 移植前 对移植物的耐受 一定程度 二 人工诱导免疫耐受形成的条件 一 抗原方面1 抗原的性质 1 结构简单 分子小 亲缘关系近 易诱发免疫耐受 如血清蛋白 多糖和脂多糖 2 表位不同鸡卵溶菌酶 天然 含N端表位 诱导Ts细胞活化 致免疫耐受 鸡卵溶菌酶 去除N端3个氨基酸 诱导Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab 2 抗原的剂量小剂量TD Ag T细胞耐受大剂量TD Ag和TI Ag T细胞和B细胞耐受 表12 1低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快 1天慢 8 15天持续时间长 120 135天短 40 50天 3 抗原注射的途径诱导耐受经鼻内 口服 静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射 4 抗原在体内的持续时间抗原持续刺激 免疫耐受 抗原消失 免疫耐受逐渐消退 5 不添加佐剂抗原不加佐剂易致耐受 添加佐剂则易诱导免疫应答 二 机体方面的因素1 免疫系统的成熟程度抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受 2 动物的种属和品系 1 不同种属 大鼠和小鼠 胚胎期和新生期易建立免疫耐受 家兔 有蹄类和灵长类 胚胎期可诱导免疫耐受 2 同一种属不同品系 HGG 0 1mg C57BL 6小鼠 产生耐受性 HGG 1 0mg A J小鼠 产生耐受性 HGG 10mg BALB c小鼠 产生耐受性 3 免疫抑制的主要措施 1 亚致死量X线全身照射 杀灭绝大多数淋巴细胞 2 胸导管引流 除去循环中的淋巴细胞 3 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞 4 应用大剂量免疫抑制剂 如环磷酰胺 环孢酶素A或FK506 抑制免疫反答 三 新方法的应用 使用第二信号阻断剂1 CTLA4 Fc Ig 融合蛋白 与B7结合 阻断B7 CD28结合 2 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40 CD40L结合 3 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖恢复正常 再移植胰岛于肾包膜下不被排斥 第四节人工终止耐受一 意义治疗一些临床疾病 如肿瘤 慢性感染性疾病 二 举例理化或