炒药机洁验证报告详解.doc

清清 洁洁 验验 证证 报报 告告 编号 YZ QJ 006 02 方案起草部门签名日期 方案审核部门签名日期 方案批准部门签名日期 第 1 页 共 14 页 目目 录录 1 概概 述述 2 工艺流程工艺流程 3 验证内容与方法验证内容与方法 4 清洁验证清洁验证 5 验证实施验证实施 6 风险控制结果表风险控制结果表 7 验证过程中的偏差和变更验证过程中的偏差和变更 8 评价分析评价分析 9 验证结论验证结论 10 批准批准 11 验证周期验证周期 12 附件附件 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 2 页 共 14 页 目目 的的 建立炒药机清洁验证方案 证明炒药机按规定的清洁程序清洁后 炒药机上的残留量符 合规定的限度标准要求 在规定期限内存放也能符合要求 从而有效地保证药品质量 范范 围围 直接接触药品生产的炒药机 职职 责责 验证小组负责组织炒药机清洁验证 生产部根据清洁验证方案合理安排生产所涉及批次 质检中心检测生产批次结束后炒药机的残留量 质保中心对清洁验证过程进行监控 内内 容容 1 概述 根据 GMP 要求 在同一品种连续生产一周或每次更换品种 生产工序完成后 要认真按清洁 规程 对设备 容器 生产场地进行清洁 必要时进行消毒 为正确评价清洁程序的效果 需定期 对直接接触药品的设备容器进行清洁验证 本次验证是对车间直接接触药品的炒药机的清洁验证 旨在证明同一品种连续生产一周或更换 品种 生产工序完成后所进行的清洁程序能够达到规定的标准 车间目前生产的产品 同一品种连 续生产一周或更换品种 生产工序完成后进行大清场 每次验证时选择一个产品在生产结束后按清 洁程序进行清洁 取样进行化学检测和残留物限度检查 考虑到实际生产过程有可能出现生产完成 后停水停电突发事件 因此对生产后设备未清洁的情况下放置 24h 采用清洁程序对设备及容器进行 清洁 按照取样要求进行化学检测和残留限度检查 同时做炒药机清洁有效期的验证 为正确评价清洁程序的效果 需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证 验证周期为 每 年进行一次清洁验证 2 本次验证对生产麸炒山药三个批次后的清洁效果进行验证 麸炒山药生产工艺流程 领料 挑选 洗净 润制 切制 干燥 炒制 包装 3 验证内容与方法 3 1 风险评价过程 3 1 1 风险分析工具 利用失效模式与影响分析 FMEA 对主要设备清洁验证方案进行系统的风险分析 具体如下 从严重性 发生概率 可检测性三方面进行风险定性评估分级 风险严重性 S 划分为轻度 1 中度 2 严重 3 风险发生概率 O 划分为很少 1 偶尔 2 经常 3 可检测性 D 划 分为可检测效果明显 1 通过管理手段可检测 2 几乎无法检测 3 风险优先数 RPN 风险严重性 S 风险发生概率 O 可检测性 D 一般情况下 RPN 4 为可接受 4 RPN 8 为合理可行降低 8 RPN 为不可接受 3 1 2 风险分析与评价 通过以上的风险分析手段 对主要设备清洁验证方案进行风险分析 以确定主要设备清洁验证 方案的验证项目 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 3 页 共 14 页 3 1 3 风险控制结果 主要的风险控制项目为 人员培训 文件确认 验证管理规程 炒药机清洁操作规程 过筛岗位操作规程 净制岗位操 作规程 洗润岗位操作规程 润制岗位操作规程 切制岗位操作规程 干燥岗 位操作规程 炒制岗位操作规程 内包装岗位操作规程 外包装岗位操作规程 目检 薄层色谱法检测残留限度 将风险控制结果列入设备清洁验证风险控制记录中 见下表 设备清洁验证风险控制记录设备清洁验证风险控制记录 序 号 步 骤 子 步 骤 潜在失效 模式 潜在失效 后果 严 重 度 S 失效模式的可能 原因 可 能 性 O 现有设计或检 测手段 可 发 现 性 D RPN S O D 1 人 员 培 训 人员 培训 人员未培 训或培训 不到位 不能正确地 实施验证 方案 3 未对相关人员进 行培训 1 查阅培训记录 予以确认 13 2 文 件 确 认 文件 确认 文件 不完备 对设备清洁 的情况无法 确认 2 文件缺失 未制 定 未填写 未保存好 1 查看 定期检 查 年度评审 12 3 清 洁 剂 饮 用 水 是否 检测 有可能不 符合饮用 水标准 药品污染 3 没能到疾病控制 中心检测 查看检测报告 13 3 设 备 清 目检 有可见残 留物及残 留气味 药品污染 3 设备未清洁彻底 清洁方法 不正确 1 认真执行清洁 规程 清场检 查 13 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 4 页 共 14 页 4 洁 验 证 结 果 薄层 色谱 法检 测残 留限 度 活性物质 残留过多 药品污染 3 设备未清洁彻底 测试不准确 1 用薄层色谱法 准确检测 13 4 清洁验证 4 1 清洁周期频次 4 1 1 已清洁设备静止保存时限为一周 4 1 2 设备检修后 4 1 3 更换品种时 4 1 4 生产同一批次 设备连续使用超过一周须重新清洁 4 2 清洁剂 饮用水 4 3 消毒剂 75 乙醇 0 1 新洁尔灭溶液 乙醇易溶于水且易挥发 新洁尔灭易溶于水兼有杀菌和去垢效力 作用强而快 对金属无腐蚀 作用 不污染衣服 性质稳定 易于保存 4 4 清洗的方法和步骤 按 炒药机清洁操作规程 CB SC 026 02 进行 4 5 清洗后的检查 4 5 1 外观检查 合格标准 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 测试结果 见清洁验证外观检查结果表 4 5 2 抹布擦拭外观检查 合格标准 擦拭后白布应干净 无污染物 无变色 测试结果 见清洁验证外观检查结果表 4 5 3 PH 值检查 合格标准 最后冲洗水应与进水 PH 值一致 测试结果 见清洁验证外观检查结果表 4 5 4 化学检查 化学检查法验证标准 化学检查法验证标准 采用棉签取样 在设备的不易清洁部位分别选取取样点 每个部位为选取 10 点并进行取样 检测在准备生产的产品中可能存有已生产过产品活性物质的残留量 不能超过该产品的残留限度要 求 根据 10ppm 残留量计算 计算允许残留限度 并且结合目标产品结束允许残留限度以最低的 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 5 页 共 14 页 为准 外观目测 目视检测残留痕迹 即表面清洁状态 应无可见物质 验证的方法 验证的方法 取样 棉签取样法 a 取样工具及溶剂 棉签 镊子 取样试管 b 擦拭取样 将棉签头按在取样表面上 用力使其稍弯曲 平稳而缓慢地擦试取样表面 在向前移动的 同时 将其从一边移到另一边 擦拭过程应覆盖整个表面 翻转棉签 让棉签的另一面也进行 擦拭 但与前次擦拭移动方向垂直 如下图所示 c 检验的方法 化学法检查化学法检查 按照设备清洁规程进行清洗 清洗完后 进行擦拭取样 将需要进行化学检测的棉签放入装有 适量二氯甲烷 加热回流 2 小时 滤过 滤液蒸干 残渣加二氯甲烷 0 1ml 使溶解作为供试品溶液 根据薄层色谱法检测残留度 若检测残留度高于残留物限度则不合格 应重新进行清洁或修订清洁 规程 若低于残留物限度则清洗合格 5 验证实施 5 1 清洗清洁程序 清洗清洁执行 炒药机清洁操作规程 5 2 化学法确认验证 5 3 取样方法及回收率 本次清洁验证方案中采用棉签擦拭取样 回收率取值为 70 5 4 检测残留及加倍取样面积方法 按照炒药机的清洁规程进行清洁 清洁完成后 进行擦拭取样 将需要进行化学检测的棉签 10 个擦拭 10 10cm 方块后放入装有适量二氯甲烷的取样试管中 贴上所取设备部位标签 加热回 流 2 小时 滤过 滤液蒸干 残渣加二氯甲烷 0 1ml 70 回收率 使溶解作为供试品溶液 以残留物浓度限度 10mg kg 1Oppm 来计算 由上一批产品残留在设备中的活性物质全部 溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于 10mg kg 即下一批产品中含上批产品活性物质的量应 低于 10mg kg 设下批产品的生产批量为 Bkg 因残留物浓度为 10mg kg 则允许残留物总 量为Bkg 10mg kg 设上批产品与下批产品共用设备累计接触面积 Dcm2 则单位面积上残留物限度为 L Bkg 10mg kg Dcm2 为确保安全 应除以安全因子 F 可取 F 10 即得 L Bkg 10mg kg Dcm2 F 103 10 B D ug cm2 10 取 L 的一定倍数的山药对照药材放入装有适量二氯甲烷的取样试管中 加热回流 2 小时 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 6 页 共 14 页 滤过 滤液蒸干 残渣加二氯甲烷 0 1ml 使溶解作为对照样溶液 另取山药对照药材 5g 同法制成对照药材溶液 吸取上述三种溶液各 4 l 分别点于同一硅 胶 G 薄层板上 以乙酸乙脂 甲醇 浓氨试液 9 1 0 5 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 10 磷钼酸乙醇试液 在 105 加热至斑点显色清晰 对照样色谱中 在与对照药材色谱相应的位 置上 显相同颜色的斑点 供试品色谱中 在与对照样色谱相应的位置上 没有相同颜色的斑点或显色斑点小 不清晰 结果判定 若检测具有相同颜色的斑点则不合格 应重新进行清洁或修订清洁规程 若没有相 同颜色的斑点或显色斑点小 不清晰则清洁合格 5 4 1 各主要产品的活性成分含量及产品批量见下表 产品名称产品活性成分含量产品批量 麸炒山药30kg 5 4 1 与麸炒山药的直接接触设备面积 单位 m2 见下表 产品名称 挑选 台 循环水 清洗机 润药 机 切药 机 热风循 环烘箱 电热炒 药机 包装 台 共用面积 D 麸炒山药 13 11 532112 5 5 4 3 供试品 对照品溶液配制表 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 7 页 共 14 页 5 5 对设备按各岗位按照清洁操作规程中规定的清洁方法对设备进行清洁 并按照下列方法对生产 麸炒山药 3 批进行清洁验证 麸炒山药第一个生产周期结束 配制供试液 棉签 10 个擦拭 10 10cm 方块后放入装有适量二氯甲烷的取样试管中 加热 回流 2 小时 滤过 滤液蒸干 残渣加二氯甲烷 0 07ml 即得 对照样的计算 单位面积含量 L Bkg 10mg kg Dcm2 F 10 B D mg cm2 10 0 00024mg cm2 0 24ug cm2 规定 10 个单位面积含量 w L 0 24mg 限度规定 每个部位 10 个方格所含残留 0 24mg 为残留物限度 配制对照样溶液 对照药材溶液 取本品粉末 0 24mg 加二氯甲烷 5ml 加热回流 2 小时 滤过 滤液蒸干 残渣加二氯甲烷 0 1ml 使溶解作为对照样溶液 另取山药对照药材 5g 同法制成对照药材溶液 检测 吸取上述三种溶液各 4 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以乙酸乙脂 甲醇 浓氨试液 9 1 0 5 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 10 磷钼酸乙醇试液 在 105 加热至斑点显色清晰 Rf 值计算 检验人及日期复核人及日期 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 8 页 共 14 页 麸炒山药批号 麸炒山药批号 1602001 设备名称取样部位 取样人 取样日期 残留限度 以 10ppm 计 报告结论 转筒内壁在规定限度内 进料口在规定限度内炒药机 出料槽 0 24ug cm2 在规定限度内 清洁外观检查记录及有效期清洁外观检查记录及有效期 检查方法 时间 1 目测法2 抹布擦拭法3 PH值显色法 检查结果 清洁 后 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 最 终冲洗水进行 PH试纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 6 天观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 7 天 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 8 天 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 结论 清洁效果符合规定 最长保存时限设定为 7 天 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 9 页 共 14 页 麸炒山药第二个生产周期结束 麸炒山药批号 麸炒山药批号 1602002 设备名称取样部位 取样人 取样日期 残留限度 以 10ppm 计 报告结论 转筒内壁在规定限度内 进料口在规定限度内炒药机 出料槽 0 24ug cm2 在规定限度内 检查方法 时间 1 目测法2 抹布擦拭法3 PH值显色法 检查结果 清洁 后 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 最 终冲洗水进行 PH试纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 6 天观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 7 天 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 8 天 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 结论清洁效果符合规定 最长保存时限设定为 7 天 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 10 页 共 14 页 清洁外观检查记录及有效期清洁外观检查记录及有效期 麸炒山药第三个生产周期结束 麸炒山药片批号 麸炒山药片批号 1602003 设备名称取样部位 取样人 取样日期 残留限度 以 10ppm 计 报告结论 传送带在规定限度内 进料口在规定限度内炒药机 出料槽 0 24ug cm2 在规定限度内 凤城市仁和中药饮片有限责任公司凤城市仁和中药饮片有限责任公司 第 11 页 共 14 页 清洁外观检查记录及有效期清洁外观检查记录及有效期 6 风险控制结果表风险控制结果表 验证后的风险结果 序 号 确认步骤验证项目验证结果 SODRPN 能否 接受 备 注 1人员培训人员培训已培训1111可以 检查方法 时间 1 目测法2 抹布擦拭法3 PH值显色法 检查结果 清洁 后 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 最 终冲洗水进行 PH试纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 6 天观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 7 天 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 8 天 观察出料槽 及机器外表 面 用洁净白布擦拭 机器内筒表面及 机器外表面 接取 50ml 冲 洗水进行 PH试 纸比色 1 设备内外表面无可见的污染物 无残留物的气味 2 白布干净 无污染物 无变色 3 PH 试纸比色与饮用水 PH 试纸 比色颜色一致 结论清洁效果符合规定 最长保存时限设定为 7 天 凤城市仁和中药饮片有