非他汀类降脂药临床应用评价

非他汀降脂药物临床应用评价 中南大学 非他汀降脂药物 烟酸类烟酸缓释片烟酸衍生物贝特类非诺贝特吉非罗齐苯扎贝特 胆固醇吸收抑制剂丙丁酚树脂类消胆胺降胆宁脂可平鱼油制剂其他 烟酸 属水溶性维生素剂量大 超过作为维生素用途 能明显调节血脂代谢二十世纪五十年代 烟酸就作调脂药物用于临床目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一 烟酸降低TG作用强 抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性减少游离脂肪酸释放抑制肝脏合成TG 抑制VLDL合成减少ApoB合成促进VLDL的分解代谢增强脂蛋白脂酶 LPL 活性的作用 促进血浆TG的水解 烟酸升高HDL C明显 作用机制 减少ApoAI分解代谢与TG降低有关 烟酸中度降低TC和LDL C VLDL向LDL的转化减少抑制肝脏合成VLDL并促进VLDL分解烟酸能在辅酶A CoA 的作用下与甘氨酸合成烟尿酸 从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇 ATPIII对烟酸的评价 一 主要作用降低LDL C5 25 降低TG20 50 升高HDL C15 35 副作用 面部发红 高糖血症 高尿酸血症 上消化道不适 肝毒性 禁忌证 肝脏疾病 严重痛风 消化性溃疡 ATPIII对烟酸评价 二 已证实的治疗益处减少主要冠脉事件可能降低总死亡率 为什么烟酸在临床应用不广泛 不良反应太常见病人耐受性差改变剂型有可能减少不良反应发生率 烟酸 Niacin 药物剂型DrugFormDoseRange立即释放Immediaterelease1 5 3g crystalline 延长释放Extendedrelease1 2g持续释放Sustainedrelease1 2g NIASPAN 诺之平 PooledEfficacyDataFromTwoPlacebo ControlledStudies 12 2 1 2 73 Placebo 13 20 12 8 76 1500mgqhs Placebo 2000mgqhs 1000mgqhs Dose 0 10 3 TC 40 41 41 n 4 22 18 HDL C 0 1 28 14 21 5 TG LDL C MeanPercentChangeFromBaselinetoWeek16 LipidResponsetoNIASPAN Therapy MeanpercentchangefrombaselineforallNIASPAN doseswassignificantlydifferent P 0 05 fromplaceboforalllipidvariablesshown n numberofpatientsatbaseline NIASPAN packageinsert MiamiFla KosPharmaceuticals Inc 2003 PercentChangeFromBaselineinHDL C Dose EscalationStudy 302520151050 10 15 22 26 5 ChangeFromBaseline NIASPAN Placebo P 0 05vsplacebo n numberofpatientsenrolled NIASPAN packageinsert Miami Fla KosPharmaceuticals Inc 2003 Dose mg500100015002000Placebo n 87 n 44 HATS PercentChangeinStenosis P 0 16forcomparisonwithplacebo P 0 001 P 0 004 HATS HDL AtherosclerosisTreatmentStudy DatafromBrownBGetal NEnglJMed 2001 345 1583 1592 PlaceboAntioxidantSimvastatin Simvastatin vitamins niacin niacin antioxidants 辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性 HDL AtherosclerosisTreatmentStudy HATS 受试人群 160例CHD 包括25例DM 平均辛伐他汀13mg d 烟酸2 4g d 3年 ZhaoXQetal AmJCardiol2004 93 307 ARBITER 2 ArterialBiologyfortheInvestigationoftheTreatmentEffectsofReducingCholesterol ARBITER 2降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2 TaylorAJ SullenbergerLE LeeHJetal Circulation2004 ARBITER 2 随机 双盲 安慰剂对照研究受试者 167名冠心病患者患者HDL C 45mg dLLDL C平均基线水平89 20mg dL 100mg dL ARBITER 2 入选前 大部分患者 95 8 已经使用辛伐他汀平均4 8年 平均剂量35mg在他汀治疗基础上 联合使用ER烟酸1000mg 天149 89 2 例最终完成12个月研究 安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较 安慰剂组 1年时CIMT增加0 044 0 011mm P 0 001 ER烟酸组 1年时CIMT增加0 014 0 011mm P 0 23 结论 对于确诊CHD合并低HDL C患者 在长期应用他汀的基础上 加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展 贝特类 又称苯氧芳酸类 氯贝特 clofibrate 安妥明吉非贝齐 gemfibrozil 诺衡非诺贝特 fenofibrate 力平之苯扎贝特 bezafibrate 阿贝他益多酯 etofyllineclofibrate 多利酯利贝特 lifibrate 降脂新辛普贝特 ciprofibate 贝特类调脂作用机制 一 增强脂蛋白酯酶的活性 从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达 促进VLDL CM IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解 抑制肝细胞载脂蛋白C ApoC 基因的转录 贝特类调脂作用机制 二 抑制肝脏合成甘油三酯 抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶 以减少游离脂肪酸的生成 减少肝脏中VLDL的合成与分泌 贝特类调脂作用机制 三 增加高密度脂蛋白合成 促进胆固醇逆转运 激活PPAR 诱导肝细胞载脂蛋白A ApoA 和载脂蛋白A ApoA 基因的表达 纤维芳酸类 贝特类 主要作用降低LDL C5 20 TG正常者 可能升高LDL C TG升高者 降低TG20 50 升高HDL C10 20 副作用 消化不良 胆石症 肌病禁忌证 严重肾病或肝病 纤维芳酸类 已证实的治疗益处减慢冠脉病变的进展减少主要冠脉事件 贝特类调脂药适应证 一 原发性高甘油三酯血症TG 2 26mmol L 200mg dL TC 5 2mmol L 200mg dL 首选 单一用 贝特类调脂药适应证 二 型高脂蛋白血症即家族性异常 脂蛋白血症 FB 特点 1 VLDL升高 VLDL 2 IDL升高 3 LDL低 4 HDL低 贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度 主要是降低VLDL C和IDL C 并升高原本偏低的HDL C水平 贝特类调脂药适应证 三 混合型高脂蛋白血症 其特点为 TC和TG均升高 表现为VLDL C LDL C浓度增高 sLDL增多 HDL C降低 贝特类能有效地降低血浆TC TG和VLDL C浓度 升高HDL C水平 也可中度降低LDL C水平及sLDL颗粒 TheFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes FIELD Trial FIELDStudyInvestigators Lancet2005 e publicationNovember14 9 795Patients Fenofibrate200mg day n 4 895 Placebo n 4 900 AverageFollow up 5Yearsand500CHDEvents FIELDStudyInvestigators Lancet2005 e publicationNovember14 StudyDesign 5 yeardoubleblind placebocontrolledstudyagainstabackgroundofusualcare includingtheoptiontoaddotherlipid modifyingtherapies LipidEffectsofFenofibrateAfter4Months P 0 16 PrimaryEndPoint PrimaryEndPointAdjustedforNewLipidLoweringTherapy P 0 01 PrimaryEndPoint CHDEvents NonfatalMI CHDDeath TotalCVDevents HR 0 8995 CI 0 80 0 99 p 0 035NNT 70 贝特类调脂药小结 贝特类药能明显地降低TG 升高HDL C浓度 也能降低TC或LDL C对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展 降低冠心病事件发生的危险性 贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实 依折麦布 独特的作用机理 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收 NPC1L1 导致 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存 并增加血液内的胆固醇清除依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54 不影响胆酸 TG和脂溶性维生素的吸收 照片提供者HarryR Davis PhD 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘 胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞 胆固醇从肠内腔转运而来 在肠上皮细胞内处理 双重抑制针对胆固醇的两个来源强效降低LDL C 血浆胆固醇水平取决于合成和吸收两方面 依折麦布 益适纯 三期临床研究单药治疗的结果 疗效 Medianpercentchange p 0 01vs placeboAdaptedfromDatafromRegistrationFile MSP KnoppRHetalJClinPract2003 57 5 363 368 LDL C 12周时从基线的平均改变 20 15 10 5 0 5 18 1 TG 8 0 HDL C 2 1 依折麦布 益适纯 与他汀类联合使用双重抑制强效调脂 益适纯 与他汀类联合用药与高剂量他汀比较 益适纯10mg一天一次联合低剂量他汀治疗降低血浆LDL C的疗效与高剂量他汀相当或更佳 从基线开始的平均LDL C改变 40 20 0 60 Atorv80mg n 62 54 Ezetimibe10mg atorv10mg n 65 53 Sim80mg n 66 45 Ezetimibe10mg simv10mg n 67 46 Lov40mg n 73 30 Ezetimibe10mg lov10mg n 64 34 Prav40mg n 69 31 Ezetimibe10mg pravn10mg n 71 34 普罗布考历史回顾 最初作为食品的添加剂 有防腐作用 1977年作为降脂药首先在美国上市 1981 1986年发表了两个大规模 跨地区 多中心的临床研究研究证明有抗AS作用 我国1996年正式生产使用 1997年Tardif等在 新英格兰杂志 上发表了著名的MVP试验 证明其能预防PTCA后再狭窄 普罗布考的主要药理作用 降低血脂抗氧化作用抗动脉粥样硬化作用防治PTCA后再狭窄 丙丁酚的抗氧化作用是维生素E的5 6倍 是尼莫地平 维拉帕米 卡托普利的16倍 95 5倍 104倍 BarnhartRL etal JLipidRes1989Nov 30 11 1703 10BaumstarkMW etal ClinBiochem1992Oct 25 5 395 7南京铁道医学院心血管研究室 南京铁道医学院学报 1996 15 2 70 73 丙丁酚 可用于临床的最强抗氧化剂 TC 15 LDL C 20 丙丁酚的降脂作用 丙丁酚加速肝外组织胆固醇的清除 HDL颗粒变小HDL颗粒数量增多HDL与SR B1的亲和力 使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍 HDL的逆转运效率提高IshigamiMetal EurJClinInvest 1997 27 4 285OuJetal BiochimicaetBiophysicaActa 1998 1393 153 160AhmedAdlounietal Atherosclerosis 2000 152 433 440RinningerFetal ArteriosclerThrombVascBiol 1999 19 1325 1332 试验背景资料 MVP试验1997年首次发表第一阶段研究成果 并在1996年69届AHA学术年会做专题报告 引起轰动 首篇MVP试验论文发表后 MVP小组又在1998年 1999年 2001年 2002年相继发表了4篇后续研究成果论文 这一新研究非常令人鼓舞 因为它是说明药物在降低再狭窄方面有显著作用的第一项真正设计很好的临床试验 这一惊人的研究成果除了本身实际应用价值 更引起了有关PTCA再狭窄机制研究的挑战性问题 PeterLibby BrighamandWomen sHospital LibbyP etal NEnglJMed1997Aug7 337 6 418 9 作用特点 一 对纯合子型家族性高胆固醇血症有最佳疗效 可用于儿童 消除跟腱黄瘤作用居调脂药首位抗氧化作用居调脂药和抗氧化药首位 作用特点 二 对HDL作用独特 促进RCT 抗AS和预防PTCA后再狭窄作用强大 在抗衰老作用和治疗免疫性疾病方面有独特作用 价格便宜 副作用少 胆酸螯合剂 中文英文剂量范围消胆胺Cholestyramine4 16g降胆胺Colestipol5 20g 胆酸鳌合物对脂质代谢的影响 LDL LDL LDL LDL LDL 乙酰辅酶A 胆固醇 胆酸 胆固醇 胆酸 正常 胆酸树脂 血浆 肝细胞 肠 乙酰辅酶A 胆酸螯合剂 主要作用降低LDL C15 30 升高HDL C3 5 可能升高TG副作用胃肠道不适 便秘影响其他药物的吸收禁忌证III高脂血症TG升高 尤其是TG 400mg dL 胆酸螯合剂 已证实的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率 天然降血脂药物 主要成分姜黄素 化学名 阿魏酰甲烷英文名 Turmeric分子式 C21H20O6 脂可平 姜黄素化合物的结构式 脂可平 OCH3 OCH3 降血脂清除氧自由基 抑制OX LDL形成遏制AS斑块中ICAM 1表达 内皮细胞粘附分子 抗脂质过氧化 及抗炎作用抗血拴 保护内皮细胞 药理作用 脂可平 降脂效果 每天300毫克的脂可平可以使 TC 下降18 LDL C 下降25 HDL C 升高9 TG 下降36 还可以升高Apo A1 临床应用 100mg 次