生物制药绪论.ppt

生物技术制药 科技創造經濟 生技時代 資訊時代 全球化與經濟附加價值 時間與主要技術年代 1769 1947 2000 bc6000 資料來源 thecomingbiotechage richardw oliver 生物制药已经成为朝阳产业中的 朝阳 突出表现在 1 国际上生物技术领域已取得的研究成果中60 以上是医药领域的 2 各国对生物技术的投资80 以上集中在医学生物技术领域 3 生物技术研究开发的60 80 的力量主要集中在医学领域 4 总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品 5 美国1300多家生物技术公司的60 以上 欧洲800多家生物技术公司中近80 集中在医药领域 6 生物制药市场资本总额达3500亿美元 主要生物技术药品有红细胞生成素 胰岛素 干扰素等 年销售额均在10亿美元左右 7 美国fda正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病 仅2001年上半年就批准了27种 8 处于临床研究阶段的有1000多种 9 近20年来 生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增 到2002年已达到13 46 34 24 13 11 6 5 通訊 職場生活 旅遊 2001 2010各大產業之預估成長率 source wallstreetjournal may2002 source investorsfuelbiotech sfuture 01 18 2005 全球資金持續投入生技醫藥產業 2005年美國股票首次公開發行上市公司 ipo 募款金額與家數比較 tofeb16 2005 nasdaq生技股指數起起伏伏2000年後整體表現優於nasdaq dow平均指數 12 全球生技藥品市場及成長率 13 生技藥品市場分配份額 14 不同研發階段之生技藥品 第一节生物制药的概念和内容 生物制药是指利用生物体或生物过程生产药物的技术 生物制药技术是一门讲述生物药物 尤其是生物工程相关药物的研制原理 生产工艺及分离纯化技术的应用学科 应用 治疗和预防疾病 作为研究工具 louispasteur法国人 开创了药物微生物技术的新时代 alexanderfleming苏格兰人 发现青霉素及其治疗传染性疾病的功效 1945年获得诺贝尔生理医学奖 selmanabrahamwaksman美国人 对土壤微生物产生抗生素物质进行了系统和开创性工作 发现了抑制肺结核的链霉菌素 1952年获得诺贝尔生理医学奖 基因工程技术 原生质体融合技术 突变生物合成技术 微生物转化 一生物技术药物的分类 一应用重组dna技术制造的基因重组制剂二基因核酸药物三天然生物药物四合成与部分合成的生物药物 具体例子后面会讲到 1 天然药物 未经加工或仅简单加工的药物 植物药 动物药 矿物药 2 合成药物 以化学合成方法制得的药物 3 生物技术药物 通过细胞工程 基因工程 酶工程和发酵工程等新技术生产的药物 酶制剂 生长激素 疫苗等 二生物技术药物的特性 1分子结构复杂2具有种属特异性3针对性强 疗效高4稳定性差5基因稳定性6免疫原性7体内的半衰期短8受体效应9多效性和网络性效应10检验的特异性 一生物技术制药的特征 生物技术医药产业是产业化 商品化的高新技术产业之一 高技术 高投入 高风险 高收益 长周期 四高一长 的特点 基因工程药物的高回报 碱性成纤维细胞生长因子231元 ug红细胞生1072元 ug白细胞介素 2410元 ug巨细胞粒细胞集落刺激因子1960元 ug胰岛素10 2元 mg rockfeller大学将人肥胖基因出售0 2亿美元 1995年3月 amgen公司将fkbp神经免疫因子配体转让达3 29亿美元 1997年 millennium公司以4 65亿美元向bayer公司转让225种基因的开发权 1998年9月 二生物技术在制药中的应用 基因工程技术 转基因技术细胞工程技术 干细胞培养及定向分化酶工程技术 细胞及酶的固定化技术发酵工程技术 生物反应器 胚胎克隆技术生物大分子修饰 生物物理 生物信息及其他相关领域技术 三生物技术制药现状和前景 20世纪80年代以来仅美 日开发的生物新药200多种 如 干扰素 白细胞介素 粒细胞集落刺激因子 红细胞生成素 纤溶酶原激活剂 胰岛素 生长激素 乙肝疫苗等 新试剂新技术不断出现 细胞移植用于 骨髓移植治疗白血病 免疫缺陷 再障性贫血等 基因治疗有 致死性遗传疾病 癌症 爱滋病 心脏病等 生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗 荧光抗体法 dna探针 pcr等检测技术的建立 2000年是基因组之年 美国就近100家生物科技公司上市上市生物科技公司的总收入比1999年增加了19 达249亿美元 同时研发经费也增至95亿美元生物科技公司的市值增加38 即从99年的3110亿增至2000年的4290亿美元传统医药公司都投入巨资以多种不同形式 内部研发 投资 收购 转让技术或合同研究等 进入生物医药产业 表1世界生物技术专利分布 目前fda已经批准了117个生物技术药物和疫苗 其中75 为最近6年批准有350生物技术药物和疫苗针对超过200种疾病正在进行临床试验有几百种诊断试剂应用于疾病诊断 血液检定等美国目前有1273家生物技术公司 其中300家是上市公司1999年至2000年生物技术市场资产总值增长156 从1379亿美元增加至3535亿美元1993年至2000年生物技术工业收入成倍增长 从80亿美元增加至223亿美元 美国生物制药现状 美国生物制药产品种类及数量 phram 疾病种类产品数量疾病种类产品数量感染性疾病39心脏病26神经系统疾病28呼吸系统疾病22艾滋病及相关疾病19自主免疫系统疾病19皮肤病19移植13消化系统疾病11遗传疾病11血液疾病9糖尿病及并发症7不育症5眼病3生长发育不良症3骨质疏松2妊娠预防2肿瘤疾病175 当前正在研制的1000多种新药分布 美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物 种类作用antivegf 抗内皮细胞生长因子 治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌 期临床 dendriticcellvaccine 树突细胞疫苗 治疗前列腺癌 期临床 dendriticcellvaccine 树突细胞疫苗 治疗乳腺癌 期临床 onyx015 肿瘤抑制治疗基因 治疗头颈癌 ii期临床 antiigehumanizedmonoclonalantibody治疗哮喘 期临床结束 人源化抗ige单克隆抗体 pro542 pro542抗体 预防hivpegasya peg修饰ifn 治疗丙型肝炎 期临床 recombinathumanparathyroidhormone治疗骨质疏松症 期临床 重组人甲状旁腺激素 somatokine 免疫系统激发剂 治疗严重烧伤 期临床结束 conxn 松弛素蛋白 治疗硬皮病 期临床 abx ilb abx ilb抗体 治疗牛皮癣 期临床 16种生物技术药物销售情况 fda批准的生物制品 时间单位为月 3 我国的医药生物技术 已上市的基因工程药物和疫苗1992年乙型肝炎疫苗1995年白细胞介素 21996年 1b 干扰素 2a 干扰素 2b 干扰素1997年粒细胞集落因子红细胞生成素 我国已批准生产的生物技术药物和疫苗名称作用rhuifn 1b 外用 病毒性角膜炎rhuifn 1b乙肝 丙肝rhuifn 2a乙肝 丙肝 疱疹等rhuifn 2a 酵母 乙肝 丙肝rhuifn 2b乙肝 丙肝白血病等rhuifn 2a 栓剂 妇科病rhuifn 2b 凝胶剂 疱疹等rhuifn 类风湿rhuegf 外用 烧伤 创伤egf衍生物烧伤 创伤rhuil2癌症辅助治疗rhuil2125ser癌症辅助治疗上海华晨rhug csf刺激产生白细胞rhugm csf刺激产生白细胞 骨髓移植rhuepo产生红细胞rhugh矮小病bfgf 外用 创伤 烧伤rsk溶血栓 心梗 抗il28单抗乳膏剂银屑病人胰岛素糖尿病乙肝疫苗预防乙肝痢疾疫苗预防痢疾 5 医药生物技术发展展望 21世纪是医药生物技术快速发展的时期 生物制药 化学药物 中药形成三足鼎立 有效的为人类健康服务 1 利用新发现的人类基因开发新型药物2 新型疫苗的研制 滋病疫苗和基因型癌疫苗等 3 基因工程活性肽的生产及基因药物 淋巴因子 生长因子 激素和酶4 其它医药业将得到不断改造和发展 早期诊断技术 转基因药材 重组蛋白质药物的鉴定方法 电泳方法 sds page 等电聚焦 免疫电泳免疫学分析方法 放射性免疫方法 放射性免疫扩散法 酶联免疫吸附法 免疫印迹受体结合方法hplc肽图分析edmann 末端序列分析法圆二色谱法核磁共振法 医药业的现实问题和研究进展 挑战与应对 20强的股东回报 98年前5年 0 10 20 30 40 50 60 辉瑞pfizer 利来elililly 先灵宝雅schering plough 墨克merck co 施贵宝bms 强生j j ahp 史克sb 诺华novartis abbott zeneca gw hmr takeda 罗氏roche 拜尔bayer rhonepoulenc astra pharmaciaupjohn 行业平均22 20强平均29 股东回报率 tsr 医药行业曾经是一个很舒适的地方 至今为止医药行业的新药研发模式还算成功 研发500个验证的目标一个待筛选库有1 2百万个化合物专利对研发的鼓励作用主要病症的治疗覆盖分阶段新药发展 财务与人力风险控制大量临床试验 营销创新药价格高多国家或全球推出大量推销与对病人的直接宣传 dtc 周期管理以取得最大回报购买专利来保证治疗药经营特权的延续 这一成功服务医药业务人员50年的运作模式正在失去效益 医药行业的发展回顾 90年代是医药行业的黄金年代 1993年到2000年中期 ft医药指数 350 2001 2002年ft指数跌 50 投资团体对医药行业产生怀疑能量失衡研发生产力的降低专利到期治疗药竞争加剧 研发效率在下降 在过去10年 研发成本飙升 但每年上市新药数目下降 在今后几年只有14种潜在重磅炸弹药 crestor exanta substancep pitavastatin us eu pregabalin cethromycin 预期每年销售达 10亿美元的畅销药 2003200420052006 adalimubab d2e7 source datamonitor thenextgenerationofblockbusters 2002 oralinsulin iressa pkc betainhibitor zetia arcoxia cox 198 avasimibe 跨国药企对重磅炸弹药品种更为依重 少数药品的价值贡献越来越举足轻重 几乎超过了80 市场上只有不到4 的药品的年均销售额在5亿美元以上 可以说 一个畅销新药的成功几乎能完全提升一个企业 治疗药竞争加剧 source scripmagazine sept97 pwc 10years 2months 6years 到2005年 前一百位的处方药中有53 将专利到期 它们在1998年的销售收入达到530亿美元 几乎都是畅销药 专利到期对公司价值的影响是巨大的 曾有药企的某专利到期药品在两个月内失去了80 的市场份额 2000年以来 将有大量专利药品面临到期 重磅炸弹药缓慢推出与专利到期对研发的巨大压力 两者都将焦点对准了研发 但研发产出效益始终低迷 无法弥补专利到期的损失 20强的年均研发新药不到一个 却要为一个新药的研发花费7亿美元 而单品销售收入为近2亿美元 如果持续这一水平 意味着投资回报很快会降到零点 跨国药企股东回报滑波 尤其是2000年之后 剧烈下滑几乎波及所有跨国药企 特别是制药巨头们 新产品上市缩短时间购买专利药品协同开发 联盟全球同时推出 提高收入 现有产品市场更深的渗透 dtc产品周期管理 otc产品线延伸协同推销加价 降低成本提高运营有效性资产使用 许多医药公司使出浑身解数来化解危机 合并也不是长久之计 通过对行业的193个合并了解到 89 公司在第三季度面临销售滑坡 source matthiasm bekier annaj bogardus andtimoldham whymergersfail conductedsouthernmethodistuniversity 传统药物发现模式受到威胁 差异传统的化合物库的限制 1 2百万 规模即使是产业化的筛选流程也是耗费时间的用现在的筛选系统 uhts 对500 000靶点进行筛选需要10 000年 质量 不能成为药物 的靶点长时间的优化周期有些化合物有副作用有些化合物进入i期临床试验没有再进行下去效率低下 传统 挑战 花费时间确认和获得先导化合物 选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨 大量制备 临床试验用样品 上市销售 gsp 现代创新药物研究开发的大致过程 合成 情报 提取 结构测定 活性筛选 药理生化 特殊毒性毒性 药效药理 一般药理 药物动态 吸收排泄 代谢 作用机理 急性毒性 亚急性毒性 慢性毒性 致畸 致癌 致瘾 生殖毒性 理化学性质 制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法 试验规格 工业制备方法探讨合成提取精制发酵 制剂化探讨 iii期 毒性 药效 多数病人 多点观察 ii期 毒性 药效 少数病人 i期 毒性 健康人群 申请临床试验 gcp 申请生产许可 gmp 创新药物源头研究阶段 glp 杂志公开发表接受公众检验 申请专利 在众多生物活性中力求找出最本质的作用 天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点 因而具有多种疗效 即表现出多方面的活性 研究者应当力求找出其中最本质的作用 选择建立反映临床治疗作用特点 且效果与之平行的活性测试体系 才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分 以疾病为导向的发现药物方法将加快发现靶点的速度 差异生物分子库是巨大的潜在的靶点超过100亿不同的分子 规模针对靶点识别 id 疾病导向的方法生物学筛选是动态的通过分子活性寻找靶点质量设计相应的分子识别正确的靶点生物制剂一般有较少的毒性临床为导向识别靶点有可能加快发现新药因此 临床治疗失败将会大大减少 500 000潜在靶点 疾病模型筛选靶点 未来 基于生物学的筛选 快速的临床前检测 100亿分子 在临床上可以快速识别靶点和治疗效果 优势 以疾病为导向的生物学方法使靶点识别更加快速 针对未来的方法 严密地以确认的疾病模型和基因组为导向的方法是发现新的和疾病相关靶点使用生物分子来确认可以戏剧性地减少发现靶点的周期生物学分子被日益用来在临床poc上使用 生物学分子用于靶点识别的临床周期 poc 2年 source hgsandcat celltechandabbott source humangenomesciences pressrelease may2002 trail r2mabcancertherapy 未来的发展过程 不断重复的过程 以及较高的再利用 终生试验 市场调研 上市 6 24月 产品生命 剂量调整性试验 建立临床模型 持续不断的市场应用 在药厂 规则制定者和付费者之间需要巨大的整合 以疾病为导向的方法提供快速的药物发展模式和代价 对疾病的重新定义 过去 肺病 器官 将引导未来的治疗方法 现在 lungdisease 器官 类固醇 活力半衰期延长了12倍 重组人干扰素 2b 重组人 干扰素和人白蛋白融合共表达 达到国际水平 2003年抗非典期间 江南大学与丽珠集团苏州新宝制药厂合作攻关 通过发酵工程和生物制药工程研制成功了重组人 2b干扰素口鼻腔喷雾剂 解决了干扰素常温保存稳定性问题 在疫区特殊人群捐赠使用 效果显著 现已被国家sda作为新药受理 省内唯一被受理的干扰素剂型 并选派参加在巴黎举办的科技成果展 重组人 2b干扰素口鼻腔喷雾剂 发展趋势 1 利用蛋白质工程技术开发新产品 2 采用新的高效表达系统 利用动物细胞 特别是整体动物大量表达基因工程医药产品 3 将基因组研究成果转化为生物技术新药 4 开发新剂型的生物技术药物 展望人类基因组测序工作的完成 会使我们对人的健康与疾病起因有更深入的认识 尽管第一张人类基因组测序工作草图尚未弄清所有人类基因的功能 但是 一旦这些基因产物 即活性蛋白质 被表达出来 将会有几千种甚至更多具有特殊疗效的蛋白药物的诞生 因此 基因工程药物具有很大的增长空间和发展前景 第三节新型生物药物研制的方法 新型生物药物是指利用生物体或生物过程产生的结构新颖的药物 结构新颖是指与以前药物有着不同的化学结构 是 种新的化学实体 newchemicalentity 简称nce 这类新型生物药物国家认定为一类新药 国际上所说的新药开发就是指开发nce药物 新药评价程序 生物技术来源药物的新药评价 原则是相同于一般药物的新药评价 可分为临床前评价和临床评价及生产两方面的工作 但由于生物技术药物的特点 又不完全相同于一般新药的评价和审批 新药研发过程 1 制定研究计划 设计实验方案并实施之 获得nce2 临床前研究 获得ind investigationalnewdrug 西药临床前22项 新药证书 25项 中药临床前19项 新药证书 22项 新药研发过程 3 临床试验 或临床验证 获得nda newdrugapproval phasei 20 30例健康受试者phaseii 不少于100例典型患者phaseiii 不少于300例患者4 上市后研究 临床药理一类试生产期 phaseiv 2000例 新药研发是一项系统工程 涉及多个学科 分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学 药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学 新药研发特点 投资高周期长风险高利润高竞争激烈 moleculardrugdesign 药物分子设计由多学科相互穿插 交替进行 药物设计学 分子生物学结构生物学 基因组生物信息学 数学统计学 药物化学有机药物化学 计算机科学计算化学 分子药理学一般药理学 先导化合物leadcompound 又称原型物 prototype 简称先导物 lead 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 青蒿素artemisinin 黄花蒿artemisiaannula 蒿甲醚artemether 生物利用度较低复发率高 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 羟基喜树碱hydroxycamptothecin 喜树camptothecaacuminata 拓扑替康topotecan 水溶性较差 毒性大 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 紫杉醇taxol 红豆杉taxus 紫杉特尔taxotere 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 天然抗生素 微生物培养液 半合成抗生素 天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 美伐他汀mevastatin洛伐他汀lovastatin辛伐他汀simvastatin普伐他汀pravastatin 桔青霉菌等penicilliumcitrinum 氟伐他汀fluvastatin 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素蛇毒bungarotoxin n2受体拮抗剂 肌松药蛇毒batroxobin 溶血栓酶 抗栓药鱼毒tetrodotoxin 钠通道阻断剂 心血管药物蜂毒apamin 钙通道阻断剂和钾通道开放剂 心血管药物 以生物化学为基础发现先导物 1 以生物大分子或复合物为靶点酶 酶抑制剂受体 激动剂 拮抗剂离子通道 阻断剂 开放剂核酸 反义药物从内源性活性物质 酶反应过程 底物 过渡态 产物 与受体作用过程 配体 激动剂 拮抗剂 生化级联反应过程等出发基于生物大分子结构或作用机理structure basedormechanism baseddrugdesign 从内源性活性物质发现先导物5 羟色胺受体激动剂 脑内5 ht水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5 ht1受体选择性激动活性 5 ht1激动剂舒马普坦 sumatriptan 用于治疗偏头痛 cox抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药 从酶作用发现先导物ace抑制剂 ace的功能将angiotensini从羧基端水解掉二肽 活化成angiotensinii将bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ace底物及一些肽类天然ace抑制剂每克分子ace含有一克原子zn hypotheticalactivesiteofcarboxypeptidasea hypotheticalbindingofinhibitorstoace ace抑制剂 ace的功能 羧肽酶a的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 由受体结构特点设计活性化合物 作用于同一受体的药物活性构象分析 伸展型构象 平面伸展型构象 以受体的天然配体为起点iib iiia糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板iib iiia受体结合 被iib iiia受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断arg gly asp rgd 蛇毒或水蛭素中含有rgd的线形或环状肽 是阻断iib iiia受体活化从而抑制血小板聚集的药效团 含有或模拟rgd结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂 是创制抗血栓药物的一个新途径 iib iiia糖蛋白受体拮抗剂 rgd sibrofiban lamifiban h2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点 组胺h2受体确立研发目标 抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型 麻醉兔灌胃从h2受体天然激动剂 组胺入手 以其为先导结构 保留咪唑环 改变侧链 开始优化 h2受体拮抗剂类抗溃疡药 h2受体拮抗剂类抗溃疡药 h2受体拮抗剂类抗溃疡药 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法structure baseddrugdesignmechanism baseddrugdesign structure baseddrugdesign 了解生物大分子 受体 的三维结构 特别是与配体分子形成的复合物的三维结构 是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建 mechanism baseddrugdesign gaba转氨酶抑制剂 氨己烯酸蛋白酶的过渡态类似物抑制剂 gabaaminotransferasein