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点击化学的进展及应用点击化学（Click chemistry），又称“链接化学”、“动态组合化学”，意为通过小的化学单元的连接，以较高的产率快速地进行化学合成，得到目标产物。这一概念最早由Barry Sharpless于2001年提出，在化学合成领域引起极大的关注，点击化学的主要特征有产率高，无副产物或副产物无害，反应原料易得，条件简单，选择性强，需较高热力学驱动力等1。经过十余年的发展，点击化学在有机合成方面有着很大的贡献，更是在药物开发和生物医用材料合成等诸多领域中成为最为吸引人的合成理念。本文主要介绍了一些经典的点击化学反应体系，并且结合其在有机合成中的实际应用，着重探讨与其相关的一些科研成果，主要包括组织再生，靶向药物递送，纳米材料表面修饰等几个方面。点击化学反应主要有4种类型，环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。环加成反应中，Huisgen环加成（CuAAC）是点击化学反应最为经典的体系，即叠氮化物与末端或内部炔烃之间在一价铜催化下，进行1,3偶极环加成，得到1,2,3三唑。叠氮化物与末端炔基容易安装在分子中，且较为稳定，该反应速率快，副产物少，广泛应用于在聚合物偶联、后修饰中，但催化所需的一价铜的毒性限制了其应用。因此，环张力引发的叠氮炔环加成（SPAAC）被提出，由环烯和叠氮化物进行反应。此反应最大的改善在于无铜点击化学反应，避免了一价铜的毒性，通过叁键的角应变以及存在于环烯中的环应变提高了反应速率。但上面两个反应中用到叠氮化物，在反应的过程中具有一定的危险性。另外，我们极为熟悉的DielsAlder反应，即共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯，也属于点击化学的这一类型1。图1 Huisgen环加成反应图2 叠氮炔环加成反应图3 DielsAlder反应巯基烯反应是碳碳多键加成类型的主要反应，具有立体选择性、高产率等点击化学的特性，可在光或热引发下进行，常用于树枝状聚合物的合成与材料表面修饰，在材料和生物医学科学中有很多应用。但巯基化合物常常气味难闻，有毒，且容易被氧化，自身并不稳定，所以一定程度上限制了该反应的应用1。图4 巯基烯反应亲核开环反应主要是三元杂原子由于环张力进行亲核开环，以释放其内在的张力能，如环氧衍生杂环丙烷、环状硫酸酯、环状硫酰胺、吖丙啶离子和环硫离子等。在这些三元杂环化合物中，环氧衍生物和吖丙啶离子是点击化学反应中最常应用的底物，可以通过它们的开环形成各种高选择性的化合物。图5 亲核开环类的点击化学反应非醇醛的羰基化学包括醛、酮与一级胺形成亚胺的席夫碱反应（Schiff base reaction），肼和羰基化合物脱水缩合等。图6 席夫碱反应图7 非醇醛的羰基化学点击化学在组织再生，药物输送，材料表面修饰，实现聚合物功能化等方面具有诸多应用。在组织再生方面，Xifeng Liu等人使用无金属点击化学制备了可注射的自交联超支化聚（己内酯），将32臂的超支化的PCL树枝状大分子分别通过叠氮基团和含有环炔基的BCN基团进行修饰，使超支化分子尽可能多的带有能够进行SPAAC反应的基团，将两组分的溶液在37下培育30分钟后，即通过点击化学反应实现凝胶化，得到的可注射水凝胶生物相容性好，可支持细胞黏附和生长，利于骨组织的再生2。图8 树枝状大分子hyPCL32-BCN和hyPCL32-N3合成示意图点击化学在不同的药物合成体系也有诸多应用。Zhe Zhang等运用了CuAAC将环糊精和疏水的葡聚糖进行连接，通过环糊精为末端的葡聚糖链和苯并咪唑为末端的聚乙二醇链在生理条件下的通过主客体作用得到两亲性嵌段聚合物，并进一步自组装得到具有pH响应性，并且能够装载疏水性药物的胶束3。图9 主客体作用下类两亲性嵌段聚合物的合成Yavuz Oz等人通过巯基烯反应实现还原氧化石墨烯为载体的靶向药物输送。还原氧化石墨烯纳米片上的二维结构由于其共轭作用的叠加和其他疏水相互作用，对疏水性药物具有很高的负载能力，而成为一种优异的药物载体；并且，已知具有精氨酸甘氨酸天冬氨酸序列（RGD）的合成环肽对肿瘤细胞区域大量表达的整合蛋白具有很强的结合作用，将两者结合科得到靶向药物载体。研究人员将含有马来酰亚胺基团的儿茶酚在还原氧化石墨烯上进行非共价连接，由此引入的双键与带有巯基的具有RGD序列环肽进行点击化学反应，将肿瘤识别部分与药物载体部分相连接，用以输送药物4。图10 定向载药还原氧化石墨烯制备图Sangmin Lee等人将三乙酰化N叠氮基乙酰基D甘露糖胺（Ac 3 ManNAz）连接在琥珀酸封端的聚（酰氨基胺）（PAMAM）树枝状聚合物上，制备含有叠氮基的高分子量纳米树枝状大分子，这种纳米尺寸的代谢前体因为实体瘤的高通透性和滞留效应，定位于肿瘤细胞，之后通过代谢糖工程，均匀地在肿瘤细胞表面上产生叠氮基团，之后通过体内生物正交点击化学，作为人造化学受体的叠氮基团和环炔基团修饰的药物结合，达到药物靶向递送的效果5。图11 体内点击化学反应靶向输送药物示意图材料的表面处理也是点击化学的一个重要应用。Cuong M.Q. Le等人通过可逆加成断裂链转移（RAFT）法聚合合成聚（苯乙烯马来酸酐）（PSM）共聚物。随后用糠胺衍生形成聚（苯乙烯马来酸酐）糠酰胺（PSMF）作为高度水溶性的聚合物。然后，在超声波作用下下，碳纳米管（CNT）分散性提高，并且活化碳碳双键并引发其表面的化学反应，通过DielsAlder反应，实现了在水中直接将PSMF接枝在CNT表面，得到PSMF / CNT复合材料6。图12 通过DielsAlder制备接枝碳纳米管示意图S. Kosti等人通过巯基-烯反应来增加木板的疏水性。先使用乙烯基三甲氧基硅烷-TVMS对木板进行硅烷化，经固化保证凝胶与木板表面羟基的共价连接引入双键，之后，将带有不同烷基的硫醇与木板表面双键进行反应，利用连接上的烷基增加木板疏水性，可达到保护木材料表面的目的7。图13 木板表面改性增加疏水性示意图在高聚物的功能化中，点击化学也起到很大的作用。Juan Yu等人通过ATRP和“点击化学”的组合合成了基于乙基纤维素（EC），脂肪酸和糠醛的具有可持续性的纤维素类热塑性弹性体。将叠氮基引入溴化后的乙基纤维素。以四氢糠基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸月桂酯为原料，通过ATRP分别合成均聚物，以及一系列双嵌段、无规共聚物，并以此引入炔基，通过点击反应将这些聚合物和乙基纤维素主链上的叠氮基团连接，得到刷状聚合物。不同组成所得产物具有不同的拉伸强度和延伸性能，以及相形态。制造了基于EC的不同侧链的可持续TPE，为开发完全基于生物质的材料提供了可持续的途径8。图14 基于乙基纤维素的可持续型热塑性弹性体合成示意图通过上述科研实例，可表明点击化学在各领域合成方面的广泛应用，并能够与主客体、ATRP等结合，得到一系列较为复杂的聚合产物，具有较好的研究前景。但是，点击化学也存在着仍需发展改善的地方，如最经典的CuAAC反应所需催化剂为一价铜，具有一定的毒性，且容易被氧化而失效，反应过程中需用到易爆且剧毒的叠氮化钠等。其他点击化学反应体系也各有不完善的地方，仍待解决。此外，点击化学反应的高产率优势可能随着反应步骤的推进而逐渐降低而不再具有优势，这些不足之处均有待改进。参 考 文 献1 Meghani N M, Amin H H, Lee B J. Mechanistic applications of click chemistry for pharmaceutical drug discovery and drug deliveryJ. Drug Discovery Today, 2017.2 Liu X, Ii A L M, Fundora K A, et al. Poly(-caprolactone) Dendrimer Cross-Linked via Metal-Free Click Chemistry: Injectable Hydrophobic Platform for Tissue EngineeringJ. Acs Macro Letters, 2016, 5(11):12611265.3 Zhang Z, Ding J, Chen X, et al. Intracellular pH-sensitive supramolecular amphiphiles based on hostguest recognition between benzimidazole and -cyclodextrin as potential drug delivery vehiclesJ. Polymer Chemistry, 2013, 4(11):3265-3271.4 Oz Y, Barras A, Sanyal R, et al. Functionalization of Reduced Graphene Oxide via ThiolMaleimide “Click” Chemistry: Facile Fabrication of Targeted Drug Delivery VehiclesJ. Acs Applied Materials & Interfaces, 2017.5 Lee S, Jung S, Koo H, et al. Nano-sized metabolic precursors for heterogeneous tumor-targeting strategy using bioorthogonal click chemistry in vivo.J. Biomaterials, 2017, 148:1.6 Le C M Q, Xuan T C, Lim K T. Ultrasound-promoted direct functionalization of multi-walled carbon nanotubes in water via Diels-Alder “click chemistry”J. Ultrasonics Sonochemistry, 2017, 39:321-329.7 S. Kosti, J. K. Berg, K. Casdorff, et al. A straightforward thiolene click reaction to modify lignocellulosic scaffold