酒精性肝病发病机制与药物治疗的研究进展.doc

酒精性肝病发病机制与药物治疗的研究进展【摘要】酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）重要致病因素之一是酒精摄入过多，ald在我国是仅次于病毒性肝炎导致肝损害的疾病，其发病机制复杂，治疗包括戒酒、药物等。现就近年来ald的发病机制及药物治疗作一综述。【关键词】酒精性肝病；发病机制；治疗酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）是指由于摄入酒精导致肝脏变性所致损伤的慢性肝病的总称，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，afl）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，ah）、酒精性肝纤维化（alcoholic liver fibrosis，ahf）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，ac）等。ald一般隐匿起病，当发现时往往有并发症的发生，因此早期诊断对于降低ald的死亡率有很大价值1。本文就ald的发病机制和药物治疗研究作一综述。ald发病机制ald的致病因素主要为酒精摄入过多，但其发病机制较为复杂，与以下因素相关。众所周知，酒精及其代谢物对肝细胞具有一定毒性作用：主要表现在酒精改变了氧化还原状态（nadh/nad+比值增加）和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢）。长期饮酒还可导致机体内促氧化物质如活性氧体系（ros）、一氧化氮（no）和铁的明显增多和抗氧化物质如谷胱甘肽（gsh）的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。乙醇在经细胞色素系统代谢过程中可生成大量的ros，引发脂质过氧化（lpo）。o2-和ros可氧化生物膜，破坏细胞的结构和功能，而lpo可诱导炎细胞浸润，激活kupffer细胞和肝星状细胞（hsc），促进肝纤维化的发生。酒精肝纤维化过程的主要参与细胞是hsc，它被激活后发生形态改变，增殖能力增强，并生成更多的纤维胶原蛋白。乙醇氧化过程中，由kupffer细胞合成酶产生的no也可造成氧化损伤。肝细胞铁色素堆积是酒精性肝病患者最常见的表现之一，过量铁有细胞毒性，可造成lpo和氧化应激。husi劂鸳-selimovi劂鸳 a等2的研究显示，与对照组相比，酒精性肝病患者血清内no和铁的水平显著升高，因此认为no和铁水平可作为酒精性肝病的非侵入性诊断指标。此外，长期饮酒导致肝细胞线粒体内gsh含量明显减少，使线粒体结构和功能受到损害，这是酒精对肝脏损伤的最初表现之一。长期饮酒导致营养吸收不良，也会减少食物中抗氧化剂的吸收。此外，内毒素（lps）、细胞因子、转录因子及micrornas、干细胞等3在ald中也起着一定作用：酒精性肝病时，可造成肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。lps可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害。酒精破坏kupffer细胞，从而阻止血液内的lps的清除。lps与tlr4和cd4相互结合而活化kupffer细胞，最终生成ros，促进tnf-a、il-6、ii-10等炎性细胞因子的释放。这些因子对肝细胞造成损伤，包括细胞浸润和脂肪变性。许多细胞因子如tnf-a、脂联素、mmp-9，转录因子nf-b及瘦素、micrornas等都对肝病有影响。tnf-a是最早发现的细胞因子之一，它被活化的巨噬细胞所表达，可促使肿瘤组织坏死。脂联素是一种脂肪因子，是脂肪细胞分泌的一种激素。有研究显示报道，肝脂肪变性患者中，脂联素与tnf-a的上升水平与肝脏病变指标呈正相关。mishra a等4发现下调金属基质蛋白酶9（mmp-9）可以预防酒精所致的小鼠肝损伤，说明mmp-9也参与了ald的致病机制。nf-b是体内广泛存在对氧化应激敏感的一种转录因子，ald患者ikk/nf-b信号通路激活可导致肝纤维化5。有学者报道，严重afl患者血清瘦素显著升高，因而认为瘦素与酒精性肝纤维化程度成正相关。此外，micrornas也参与了ald的发病机制6。2.ald的治疗鉴于引发ald的机制较为复杂，人们至今尚不能很有效地预防和治疗。目前ald的常规治疗包括戒酒和营养支持，同时必须控制血糖、血脂水平，保护相关脏器，阻断肝纤维化的发生，晚期ald可进行原位肝移植。当营养治疗无效时，需使用药物治疗。治疗ald的药物种类很多，各有一定的效果。由于乙醇及其代谢产物对肝脏具有毒性作用，因此对抗和改善乙醇代谢是重要措施。美他多辛是一种新型的调节乙醇代谢的药物，它可减少乙醇及其代谢产物对肝脏或其它组织的毒性作用时间，从而预防gsh耗竭和lpo7，改变酒精引起的精神异常和行为异常。在临床研究和临床实践中，美他多辛适用于急、慢性酒精中毒和ald，其疗效好，安全性高，因此可作为治疗急、慢性酒精中毒性疾病的一线用药。研究提示另一种改善乙醇代谢的药物丙基硫脲嘧啶（ptu）对重度ald有一定效果。氧化应激在ald病理机制中是一个关键因素，因此抗氧化和抗纤维化有着潜在的治疗价值。临床上常用的抗氧化药物有gsh，维生素e，水飞蓟素等。gsh可与肝脏内的毒性代谢产物乙醛结合，防止乙醛所致的肝损伤及肝纤维化，大剂量gsh有降酶、保肝作用，使ald患者的肝功能明显改善。gsh联合复方甘草甜素治疗ald可明显抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复，还能明显抑制肝纤维化。常用的抗纤维化药物有多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、甘利欣、硫普罗宁等。此外，临床上使用较早的抗氧化剂维生素e可以结合并清除自由基，避免肝细胞膜及线粒体膜的lpo，从而减轻肝细胞损伤。水飞蓟素（水飞蓟宾，益肝灵，利肝隆）可保护细胞膜的稳定性、减少tnf-的产生，降低肝脏i型胶原及tgf-1的mrna水平等作用8，它还具有免疫调节及抗肝纤维化的功能，因此可用于ahf、ac的长期治疗。此外，糖皮质激素可能是较有效的也是研究得较多的治疗ald的药物。但接受激素治疗的患者容易导致肾功能衰竭，死亡率较高。因此，仍需积极寻找能够替代激素的药物。己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，它可降低tnf基因下游许多效应细胞因子的表达，具有拮抗炎性细胞因子的作用，但仍需进行临床试验。骨胶原系统抑制剂秋水仙碱可抑制白细胞游走，减轻实验性动物的毒性肝损伤，但临床应用方面仍存在一定争议。在戒酒治疗ald的同时，某些中药如小柴胡汤、大柴胡汤、枣杞汤、姜黄素、藏红花等9对早期ald也有较为明显的治疗效果。3.小结与展望目前，ald在我国已是多发疾病之一，起病隐匿，其发病机制较为复杂，与氧化应激及多种细胞因子、microrna和干细胞等有关。因此，进一步阐明其发病机制从而有效治疗ald是我国医药工作者面临的重大任务。但最重要的措施应该是预防ald的发生，一方面，应积极广泛宣传ald的知识，提倡适量饮酒；另一方面，应积极开展ald的流行病学调研、选择判断ald发病的高危人群，以求对ald达到更好的预防。科【参考文献】duggan ae,duggan jm.alcoholic liver disease-assessment and managementj.aust fam physician,2011,40:590-593.husi劂鸳-selimovi劂鸳 a, huski劂鸳 j, vukobrat-bijedi劂鸳 z, et al. the role of nitric oxide and ferritin in the pathogenesis of alcoholic liver disease: a controlled clinical studyj.bosn j basic med sci,2009,9:204-209.gao b, bataller r.alcoholic liver disease:pathogenesis and new therapeutic targetsj.gastroenterology,2011,141:1572-1585.mishra a,paul s,swarnakar s.downregulation of matrix metalloproteinase-9 by melatonin during prevention of alcohol-induced liver injury in micej.biochimie,2011,93:854-866.sunami y,leith?user f, gul s,et al.hepatic activation of ikk/nf-b signaling induces liver fibrosis via macrophage-mediated chronic inflammationj.hepatology,2012,ahead of print.gao b,bataller r.alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targetsj.gastroenterology,2011,141:1572-1585.刘美鑫.酒精性肝病的临床治疗分析j.中外健康文摘,2009,6:126-127.song z, deaciuc i, song m, et al. silymarin protects against acute ethanol -induced hepatotoxicity in micej.alcohol clin exp res,2006,30: