菌阴肺结核诊断.doc

菌阴肺结核病的诊断和治疗广州市胸科医院结核内科 谭守勇肺结核是一种肺部感染性疾病。由于大多数患者是在院外获得，因而属于社区获得性感染肺炎（CAP）一种，它是呼吸科门诊常见的疾病。因此，对肺结核病及时、准确诊断，不但有助于治愈患者、使患者早日恢复健康，而且有助于消除传染源、减少对医务工作者的院内感染。结核病严重影响人民健康，是我国重点防治疾病之一。从目前我国结核病疫情还相当严重，它是全球二十二个结核病重负担国家之一。据2000年的流行病学抽样调查结果分析显示1，全国约有三分之一的人口已感染了结核分枝杆菌，受感染人数超过4亿。结核病的死亡率在各种死亡原因中居第9位（每年约有15万人死于结核病）。其次，1.2.3.结核患病率仍相当高（367/10万）。其中菌阴病人占56.4%、痰涂片阴性患者占66.8%。广东省结核病患病率为352/10万。其中菌阴病人占59.7%、痰涂片阴性患者占69.6%。菌阴肺结核患者占了活动性肺结核病患者的2/3。因此，正确掌握肺结核诊断技术，合理使用化疗方案，提高肺结核病的诊断和处理水平是十分必要。一、 肺结核病的临床特点 肺结核是结核分支杆菌引起的肺部感染性疾病，是一种常见、多发的慢性传染病。由于结核分枝杆菌不产生毒素，其侵袭力目前所知较少。一般认为与其脂质、蛋白质和多糖类有关；其次，当结核分枝杆菌入侵宿主体内，从感染、发病到转归与多数细菌感染性疾病有显著不同。因此，宿主反应在结核病发病学上起着重要作用。 1结核病的感染与免疫 结核病的免疫主要是细胞免疫，即：导致机体巨细胞激活和杀灭入侵病原体的T细胞抗原特异性宿主反应。其表现在淋巴细胞的致敏和吞噬细胞作用的增强。当入侵的结核分枝杆菌被吞噬细胞吞噬后，经处理加工，将抗原信息传递给T淋巴细胞并使之致敏。当致敏的T淋巴细胞再次遇到结核杆菌时，便释放出一系列的淋巴因子（包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子等），使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，然后变为类上皮细胞和郎罕巨细胞，最终形成结核结节，使病变局限化。这就是结核病的免疫过程。然而，所有病原体感染的宿主反应本身可分为炎症反应和免疫反应。二者常常并存，但在不同病原体各自所占比重不一。在化脓或细胞外病原体感染常以炎症反应为主，结核分枝杆菌感染则以免疫反应占主导地位。当然，免疫反应的效应期也同样表现为炎症反应，所以在某种意义上说免疫反应与炎症反应是不可分割的。 2结核病的基本病理变化 结核分枝杆菌在机体内引起的病变属于一种特殊性炎症。虽然其病变亦具有一般炎症的变质、渗出和增生三种基本变化，但有其特殊性。它们可因机体的反应性（免疫力和变态反应）、菌量及毒力大小和组织特性的不同，形成以下三种不同的病变类型：（1）增生为主的变化：当菌量较少，毒力较低，或人体抵抗力较强，对结核分枝杆菌产生一定的免疫力时，则发生增生为主的变化，形成具有一定诊断特征的结核结节（结核性肉芽肿）。（2）渗出为主的变化：出现在结核性炎症的早期，或机体的免疫力低下，细菌量多、毒力强或变态反应较强时。表现为浆液性炎或纤维素性炎。（3）变质为主的变化：在结核分枝杆菌数量大、毒力强、机体抵抗力低或变态反应增高的情况下，上述渗出性和增生性病变可继发干酪样坏死。 3肺结核病的临床表现与病理生理 典型的结核病临床表现与其病理生理改变有密切相关：（1）细菌感染的特征有午后潮热、胃纳差及易疲乏等结核性中毒症状。其主要是结核分枝杆菌毒力所致；（2）肺部炎症反应的特征有咳嗽、咯痰等呼吸道感染症状和体征。其主要是肺部炎症反应所致。所谓的炎症就是肺部对结核菌所发生的防御反应，它通过释放一些炎症介质如白三烯、缓激肽等；（3）肺部的形态学改变有咯血、胸痛、胸闷及支气管扩张等并发症出现。其主要是肺部的病理改变所致。二、菌阴肺结核的诊断菌阴肺结核指三次痰涂片及一次培养阴性的肺结核。其诊断标准为2：典型肺结核临床症状和胸部X线表现；抗结核治疗有效；临床可排除其它非结核性肺部疾患；PPD（5TU）强阳性；血清抗结核抗体阳性；痰结核菌PCR+探针检测呈阳性；肺外组织病理证实结核病变；BALF检出抗酸分支杆菌；支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备16项中3项或78项中任何1项可确诊。 典型肺结核临床症状1. 呼吸系统症状：咳嗽、咳痰或伴有咯血、胸痛、呼吸困难； 2. 全身结核中毒症状：发热（常午后低热）可伴盗汗、乏力、食欲降低、体重减轻、月经失调者；然而，据2000全国结核病流行病学调查资料显示，在肺结核患者中，临床上有14.2%患者无肺结核症状；在有肺结核症状患者中，只有30.5%患者伴有低热。 结核菌素（PPD）皮试结核菌素阳性反应是结核分枝杆菌感染的标誌。特别在岁以内儿童未接种卡介苗者（即使胸片线正常）；新近阳转者；强阳性反应者。这些表示近期有结核分枝杆菌感染，即使未发现病灶，也应该作化学预防，防止发病。但也要注意假阴性的出现：结核感染变态反应前期；免疫系统暂时受到干扰；如重症结核、急性传染病、发热等；细胞免疫功能低下，如艾滋病、肿瘤、年龄老化及糖尿病等；营养不良的影响，如低蛋白血症等；结素过期或因其他质量问题；注射技术不当或反应判断记录错误。 胸部影像学表现肺结核的胸部线表现复杂多样，主要根据肺的不同病理变化而定。结核病的基本组织变化为渗出、变质(干酪样坏死)及增殖三个病理过程。干酪样坏死组织溶解形成空洞在长期病程中，三者可以互相伴存。由于感染的菌量、细菌的毒力、传播途径、机体的免疫功能及变态反应状态不同，三个病理过程可以以某一种变化占优势而显示不同的线表现。一般来说，肺结核胸部X线表现可有如下特点：1. 多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段、后基底段。2. 病变可局限也可多肺段侵犯。3. X线影像可呈多形态表现（即同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变），也可伴有钙化。4. 易合并空洞。5. 可伴有支气管播散灶。6. 可伴胸腔积液、胸膜增厚与粘连。7. 呈球形病灶时（结核球）直径多在3cm以内周围可有卫星病灶，内侧端可有引流支气管征。8. 病变吸收慢（一个月以内变化较小）。在肺结核诊断中，对于痰菌阴性的患者来说，胸部CT检查可补充X线检查的不足，可以用于下列情况3： 1. 结核瘤或肿块状增生性结核与周围型肺癌的鉴别，特别2cmn以下单发球形病灶及抗结核治疗下病灶继续增大者；2. 肺门及纵隔多组淋巴结增大不能排除外肿瘤时；3. 多发胸膜肿块或胸腔积液不能除外肿瘤时；4. 咯血病人胸片和体层正常，临床疑为肺结核者；5. 胸片及层有可疑的空洞阴影，需要进一步确定时。 纤维支气管镜（纤支镜）检查纤支镜检查对菌阴肺结核的诊断尤其重要。因为纤支镜检查可引起激惹作用，即在镜检后天内连续查痰可提高病原学的检出率；据报道4，在对126例患者纤支镜检前及纤支镜检后3天痰菌检查，其痰菌阳性率从20.6%提高到43.7%。其次，通过纤支镜检查既可直接观察气管，支气管树，包括各肺叶肺段的开口及粘膜情况。有无管内压迫、支气管结核、淋巴支气管瘘及除外支气管肺癌等其它疾病。还可通过纤支气管吸取分泌物，毛刷检查，活组织检查以及支气管肺泡灌洗液进行病原学、细胞学、免疫学和分子生物学检查；第三，对支气管内膜结核及因结核引起肺不张或含气不全者进行局部用药治疗。实验室检查实验室检查是结核病综合诊断极为重要部分，其中细菌学检查具有确诊意义。现行的实验室检查集中于结核菌与其相关指标的检定，包括常规细菌学，免疫学和分子生物学三方面。 1细菌学 标本采集和结核菌的检测：标本来源：痰液、超声雾化导痰、下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肿泡灌洗液（BALF）、肺及支气管活检标本。痰标本质量好坏，是否停抗结核药直接影响结核菌检出阳性结果和培养分离率。晨痰涂片阳性率比较高，当患者痰少时，可采用高渗盐水超声雾化导痰。涂片染色镜法: 它是基于结核菌的抗酸染色特性达到检定目的的细菌学检查方法。其灵敏度为每毫升104105条菌，属低敏感性的方法。并且，它不能作为结核菌种鉴定的细菌学依据。同时，临床标本中经常存在着异型形态，有时会造成结果判定的困难。因此，涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在，不能区分是结核菌还是非结核分枝杆菌。在临床上如若初诊患者痰涂片检查连续2次(+)或一次(+)，即提示肺结核病痰菌阳性。2、血清免疫学 结核病的免疫学改变:它是通过测定人体的结核抗体及结核抗原的一种快速简单检查技术。然而，由于结核菌的抗原性和特异性差，结果也往往相异。所以，其发展缓慢，但仍为结核病诊断，特别菌阴肺结核和肺外结核诊断中有价值的实验室辅助检查之一。在我国临床实验室多采用如PPD和脂阿拉伯糖甘露糖等复合旦白抗原制剂。在肺结核患者中，其阳性率为55.9%5。3、分子生物学（1）聚合酶链反应（PCR）：它具有快速、特异、灵敏和无培养依赖性等特征。PCR技术操作并不复杂，但要求很高的技术质量。因扩增子气溶胶污染而致假阳性和因标本中抑制物质存在而导致假阴性是影响PCR结果的可信性的关键6。因此，其临床意义的评价仍需认真的较长时间验证。（2）噬菌体生物扩增法：它具有快速、简便、灵敏和特异特征，对活的结核分枝杆菌能快速检测7。然而，该技术尚处于实验研究阶段8。在转入临床实验室应用的过程中应加强实用性的研究，深入研究试验的影响因素；对试验条件加以标准化；经过大标本、多中心研究，确定判定结果的标准，以便建立一种可用于临床的快速检测方法。因此，对于可疑菌阴肺结核患者采用试验性抗菌治疗无效及试验性抗结核治疗有效作为诊断依据。然而，试验性抗菌治疗可用于细菌性肺炎的排除诊断，但这种诊断方法对于结核病人而言，除造成延误治疗之外，其灵敏度低和特异度不高。试验性抗结核治疗其过诊率很高，随着结核分枝杆菌的耐药率上升，即使病人对试验性抗结核治疗无反应也不能确定该病人不是结核病患者。三、特殊人群对肺结核诊断的影响1、 低蛋白血症对肺结核诊断的影响低蛋白血症是营养不良的一种表现。肺结核患者大多数伴有营养不良，其随病程延长其营养状况越差。据文献报道9，38%肺结核病人伴有低蛋白血症。在动物模型中显示10，在蛋白质缺乏型营养不良动物中，其T淋巴细胞及其亚群的绝对计数和相对计数，包括循环的和在淋巴器官中的CD8和具有Fc受体的T淋巴细胞亚群减少；其次，PPD皮肤试验反应直径很小，而且在体外实验中淋巴细胞增殖反应对促有丝分裂素及其它抗原的刺激反应很弱11。在菌阳肺结核并营养不良的患者中，治疗前血清白蛋白水平与外周血淋巴细胞计数呈正相关，其外周血淋巴细胞1.2X109/L 占48%；其次，治疗前血清白蛋白水平与PPD皮试结果正相关，在低蛋白血症并肺结核患者中PPD皮肤试验（+）以上者仅有50%。在菌阴肺结核中，抗结核治疗有效否是诊断的关键。然而有低蛋白血症并肺结核病治疗的过程中，其病灶吸收、空洞闭合和病灶修复呈纤维化改变12。所以，尽管在治疗过程中有足够敏感的抗结核药物能大量杀死结核分枝杆菌，但没有足够蛋白质为其进行修复亦不能使病灶纤维化和空洞缩小愈合。低蛋白血症患者肺部病灶范围较广泛，56%患者其肺部病灶范围在5个肺野以上。同时，肺结核病患者治疗前血清白蛋白含量与痰菌阴转呈正相关。在治疗前并低蛋白血症患者在完成2个月疗程后只有67%患者痰菌阴转13。因此，在对菌阴肺结核并低蛋白血症者的诊断时，要充分考虑上述因素的影响，减少临床上的漏诊。2、年龄老化对菌阴肺结核诊断的影响随着年龄增长，人体胸腺逐年退化，T细胞及其亚群的构成及活性减低，细胞免疫功能下降。其次，成人肺结核病主要是内源性发病。因此，即使是初治患者，其初次感染大多数早在幼年或青少年时期即已发生。随着年龄的老化，机体免疫功能降低及其它肺部疾病如COPD或全身性疾病（如糖尿病及胃溃疡等），而促使隐匿的陈旧的病灶复燃，使病情急转直下，发展迅速。据2000年我国结核病流行病学调查结果显示：肺结核患病率在20岁后随着年龄增长而呈上升趋势，在老年人中其患病率均在851/10万以上，其中75岁呈患病高峰（1781/10万）。因此，加强对老年肺结核病的研究，尤其老年菌阴肺结核患者的诊断研究，做到早期诊断、早期治疗，减少菌阴肺结核病的漏诊和误诊，在结核病防治方面有着重大意义。 老年肺结核的误诊颇多，主要是缺乏典型的临床表现。老年肺结核患者的发热不明显，占23%（约为青年肺结核患者比例的一半）14。发生咯血的患者也只占9%（约为青年肺结核咯血比例的1/4）。而有些患者却无自觉症状和症状模糊。同时，由于老年人多有程度不等的记忆力减退，常常难以完整地回忆过去病史，即使是现病史也可因为老年性耳聋、言语不清、智力降低或精神障碍而难以采集完整，得请家属帮助回忆，予以补充。因此，病史的采集往往是其中极为关键的一环。 老年肺结核患者的细胞免疫功能低下，而体液免疫增高。其外周血淋巴细胞1.2X109/L 占54%。结核菌素皮试常呈弱阳性或阴性。国内一项研究表明：45岁以下者其结素反应（+）以上76%，4564岁者其结素反应（+）以上56%，65岁以上者其结素反应（+）以上44%。在结核病患者中，其PPD结核抗体IgG（+）者与中青年相似15。在老年患者中，其肺部病灶范围较广泛，空洞型者多。有报告老年肺结核X线表现中，老年肺结核患者肺部病灶范围在5个肺野以上者约占 45%。肺结核病治疗的转归过程中，由于机体细胞免疫功能的下降以及低蛋白血症的影响，其2个月的痰菌阴转率为65%也较中青年低。四、菌阴肺结核的治疗结核病是由结核杆菌引起的传染病，所以针对结核杆菌，采用强有力的化疗药物，规律全程地用药，杀灭结核菌，消除传染性，同时给结核病变的修复创造条件，是肺结核治疗的基本。当使用化疗药物，痰菌不能转阴，或虽已阴转但病灶修复不充分，病灶内仍残留活菌将来复发可能性较大时，才使用外科疗法。因此，在菌阴肺结核确诊后，首先要判断其活动性。所谓活动性系指肺结核病变中有可逆性病变，而不拘病变范围大小或所占肺野多少，即需要治疗或在一定时间内可能好转或恶化的病变。非活动性系指无可逆性病变，即不需治疗，经过一定时间观察即可达到痊愈。活动性与非活动性难于决定时应列入活动性未定，可按活动性肺结核病人处理。非活动性肺结核病人，经2年观察X线上无改变、痰菌持续阴性亦无临床症状，即为痊愈。新发现的肺结核患者，病变活动性未定者应列入菌（）组观察管理。新发现的肺结核患者病变为非活动性，但范围较广泛未正规化疗或未治疗的患者应定为菌（）组，予以正规化疗。新发现肺结核患者，病变范围局限，病变为非活动性、无症状、不排菌，可不划组。观察2年无改变即为痊愈。然而，由于痰涂片及痰结核菌培养阳性率低（含菌密度为108/ml、102/ml）,痰结核杆菌阳性的肺结核病人仅占肺结核病人1/3。有报道，对痰菌阴性临床诊断的肺结核病人不给予抗结核治疗，经13年随访将有4060%的病人痰结核菌阳转。所以，加强对菌阴肺结核病人的管理及治疗是非常重要。初治菌阴病人X线活动性病人，无严重全并症者采用2S（E）HRZ/4H2R2或2S（E）HRZ/4HR。即强化期：链霉素、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺每日1次，共2个月；巩固期：异烟肼和利福平每周2次，共4个月；或每日1次，共4个月。复治菌阴肺结核的治疗，由于每例患者的病情及社会背景不同，它在不同程度上影响效果。与结核病有直接关系的因素包括患者的既往抗结核病治疗所用化疗方案、治疗时间、服药是否规律、用药过程中出现的毒副反应、曾有否排菌及结核分枝杆菌药敏结果等。其他因素包括患者的心、肝、肾等重要脏器的功能、有无糖尿病或免疫损害等重要基础疾病、患者的家庭经济状况等。面对如此众多的影响因素，如果机械地套用一个或几个固定不变的化疗方案，很可能顾此失彼，不仅影响患者的化疗效果，甚至可以使一般菌阴肺结核病患者变成复杂的菌阳肺结核。因此，近期有学者提出，对耐药结核病患者进行个性化治疗。这样可以做到对每个患者进行宣传教育；因人而异（年龄、体重等）采取不同组合、不同剂量化疗；因病变部位及疾病程度不同而异，采取不同方案、不定期化疗；因不同并发症而异，选择适合患者的最佳方案；因过去耐药情况，合理选择药物；遇有不良反应，随时调整方案。但是，由于个性化治疗灵活性强、专业技术性强，必须有临床经验才可达到个体化的理想科学性治疗。参考文献1 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.第四次全国结核病学抽样调查报告J.中国防痨杂志. 2002,25(2): 37.2 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南J. 中华结核和呼吸杂志. 2001，24（2）：70-74.3 李铁一主编. 现代胸部影像诊断学M.科学出版社.1998年第一版，382-390.4 何振华，袁克俭，谭小武，等.纤支镜及“激惹”后痰检对支气管结核的诊断意义. 南华大学学报.医学版J. 2004，32（4）：474-475.5 高孟秋，田苗. 不同结核分支杆菌抗原对结核病的诊断价值. 中华结核和呼吸杂志J. 1999，22（10）：613-615.6 翟秉详，张丽杰，刘延龙. 聚合酶链反应技术诊断结核病的可信性. 中华结核和呼吸杂志. 1999，22（7）：435-4