王明静 毕业论文.doc

高等职业院校（专科）毕业论文设计浅述奥美沙坦酯的工业生产技术作 者：王明静指导老师：揭芳芳重庆化工职业学院2014年5月致谢本论文在揭芳芳导师的悉心指导下完成的。导师渊博的专业知识、严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严于律己、宽以待人的崇高风范，朴实无法、平易近人的人格魅力对本人影响深远。不仅使本人树立了远大的学习目标、掌握了基本的研究方法，还使本人明白了许多为人处事的道理。本次论文从选题到完成，每一步都是在导师的悉心指导下完成的，倾注了导师大量的心血。在此，谨向导师表示崇高的敬意和衷心的感谢！在写论文的过程中，遇到了很多的问题，在老师的耐心指导下，问题都得以解决。所以在此，再次对老师道一声：老师，谢谢您！摘要奥美沙坦酯原料药是由N,N-二甲基乙酰胺，丙酮，乙酸乙酯，氢氧化锂，浓盐酸等原料经过一系列化学反应生产而出的。关键词：N,N-二甲基乙酰胺，丙酮，乙酸乙酯，氢氧化锂，浓盐酸目 录1.引言12.奥美沙坦酯的工业生产原理22.1.奥美沙坦酯的生产原料32.2.奥美沙坦酯的生产原理42.3.奥美沙坦酯的生产方法53.奥美沙坦酯的生产工艺63.1.奥美沙坦酯的生产工艺流程73.2.奥美沙坦酯的工艺条件选择83.3.生产中的注意事项94.结语101.引言 奥美沙坦酯是沙坦类药物，用于治疗各种高血压，其突出特点是半衰期较长，具有剂量小，起效快，降压作用更强而持久，不良反应发生率低等。是由日本三共公司开发的血管紧张素II受体拮抗剂类抗高血压药物。其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小，起效快，降压作用更持久，不良反应的发生率低，临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它降压药同时服用，已达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦酯对动脉硬化，心肌肥厚，心力衰竭，糖尿病，肾病等均有较好的作用。本品为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水和正庚烷，在乙醇中略溶，熔点175-180*C，相对密度为1.7g/cm3。2.奥美沙坦酯的工业生产原理2.1奥美沙坦酯的生产原料N,N-二甲基乙酰胺，无色透明液体，沸点166.1*C，相对密度0.9366，化学性质：与N,N二甲基甲酰胺非常相似，是一种有代表性的酰胺溶剂，在无酸无碱存在时，常压下加热至沸腾不分解。水解速度很慢，含有5%水的N,N-二甲基乙酰胺在95*C加热140小时，只有0.02%发生水解，但有酸碱存在时，水解速度增加，强碱存在时加热发生皂化。N,N二甲基乙酰胺的燃烧范围为空气中100*C为1.7%-18.5%，200*C为1.5%-15.2%，属低毒类，致癌物，工作场所最高容料浓度71.2mg/m3，可燃液体，其蒸汽比空气高，易在地处聚集，封闭区域类的蒸汽遇火能爆炸。丙酮，无色液体，有刺激性醚味和薄荷味，沸点为56.12*C,相对密度为0.7905（20*C)，0.7849(25*C)，与水，乙醇，多元醇，酯，醚，酮，等极性和非极性溶剂相混溶，致癌物，危险特性属于第3.1类，低闪电易燃液体，丙酮属于低毒物，近似于乙醇对中枢神经有麻醉作用，吸入蒸汽就能引起头痛，眼花，呕吐等症状。乙酸乙酯，无色透明液体，沸点为77.114*C，相对密度0.9006，化学性质：乙酸乙酯容易水解，常温下有水存在时，逐渐生成乙酸和乙醇，加入少量酸碱能促进水解反应。能与醇，醚，氯仿，丙酮，苯等大多数有机溶剂相溶，25*C时在水中溶解8.08%，水在乙酸乙酯中溶解2.94%。 氢氧化锂，白色细小结晶，强碱性，有辣味，在空气中能吸收CO2和H2O，溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙酸，溶液的PH值为14，相对密度为1.51，沸点为92.5*C，有腐蚀性。 浓盐酸，HCL水溶液有刺鼻酸味，接触其蒸汽或烟雾，可引起急性炎，具有腐蚀性，能与一些活泼金属发生反应，放出氢气，与碱发生中和反应，并放出大量热。2.2奥美沙坦酯的生产原理4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧基乙酯155kg，N-(三苯基甲基）-5-(4-溴甲基联苯）-2-四氮唑370kg和氢氧化锂70kg，在50-55*C下经过一系列化学反应，在40-45*C下滴加4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮190kg，得到的产品向其中加入1260kg丙酮，一次反应，在加入630kg丙酮二次反应，得到的产品经过干燥和脱保护反应后，再用1550kg丙酮在50-55*C下经过两次精制，最后得到产品奥美沙坦酯。2.3.奥美沙坦酯的生产方法（1）奥美中间体制备 生产前准备；1：检查批生产指令是否完整齐全2：检查奥美沙坦酯中间体合成釜，析料釜及管线清洁状态3：检查设备运转是否正常4：检查工具是否齐全5：检查计量仪表是否灵敏，有效衡器准确无误6：换好奥美沙坦酯中间体合成釜，析料釜上工序标志牌备料；1：将N,N-二甲基乙酰胺搬到析料口旁2：将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，四氮唑和氢氧化锂搬到硼酯化投料口旁3：准备碳酸钾，并将4-氯甲基-5-甲基1，3-二氧杂戊环烯-2-酮吸入高位槽工艺操作过程：1 三苯基奥美沙坦酯合成关闭排空阀，打开真空阀及进料阀，向中间体合成釜中加入DMA1510kg，关闭真空阀及进料阀，打开氮气阀，至真空压力真归零后关闭氮气阀，打开排空阀，打开人孔盖，开动搅拌，加入4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯155kg，N-（三苯基甲基）-5-（4-溴甲基联苯）-2-四氮唑370kg和氢氧化锂70kg，投毕，盖好人孔盖，打开合成釜热水进出阀门，向合成釜的夹套通热水，将釜内温度升到50-55*C保温搅拌42小时取样检测，待反应基本完毕后，降温至40-45*C，打开人孔盖，加入碳酸钾80kg，然后搅拌下滴加4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧环戊烯-2-酮190kg，滴毕，升温50-55保温搅拌6小时取样检测，待反应基本完毕后，向反应釜夹套内通冷冻盐水，降温至15-20。预先向析料釜中加入饮用水3500kg，搅拌下将反应液的1/2量缓慢吸入析料釜中，再在20-25*C下搅拌1小时，准备离心。打开离心机盖，将一只离心机袋套在花篮上，另一只离心机袋也同样紧贴花篮，最后将离心机盖好，扣上扣环，按下开关，启动中转，点动一分钟后停止，观察离心袋正常无脱落，按下中转开启，同时打开氮气保护，开始放料，放完关好底阀，启动离心机高转按钮，离心一个小时左右，按下停止按钮，待离心机停止运转后，关闭氮气，打开离心机盖，用出料铲将食品铲至专用桶或袋中，得到三苯基奥美沙坦酯湿品。2.三苯基奥美沙坦酯精制向中间体一次精制釜中加入丙酮1260kg，搅拌下缓慢加入三苯基奥美沙坦酯湿品，打开热水进出阀门，向一次精制釜夹套通入热水，将釜内温度升至50-55，保温搅拌1小时，再关闭热水进出阀门，并将夹套内热水排尽，然后打开冷冻盐水进出阀门，将温度将至0-5保温2小时，离心，得到奥美沙坦酯一次精制品。向中间体二次精制釜中加入630kg丙酮，搅拌下加入三苯基奥美沙坦酯一次精制品，打开热水进出阀门，向二次精制釜夹套内通入热水，将釜内温度升至25-30，保温搅拌2小时，然后关闭热水进出阀门，并将夹套内热水排尽，然后打开冷冻盐水进出阀门将釜内温度降至0-5，保温2小时，离心，得到奥美沙坦酯二次精制品。3.三苯基奥美沙坦酯干燥将三苯基奥美沙坦酯二次精制品在50-55*C下减压干燥15个小时，得到三苯基奥美沙坦酯干品，收率为60-80%。（2）奥美脱保护向脱保护釜中加入饮用水（1.79倍三苯基奥美沙坦酯量）和丙酮（1.41倍三苯基奥美沙坦酯量），搅拌五分钟，加入三苯基奥美沙坦酯（整批），向高位槽中加入预先配置好的19%盐酸溶液（由0.27倍三苯基奥美沙坦酯量的饮用水和0.3倍三苯基奥美沙坦酯量的36%盐酸溶液配制而成的）。待反应釜内物料搅拌均匀后，滴加19%的盐酸溶液，滴毕，控制釜内温度20-25*C保温搅拌4小时，取样检测，HPLC分析原料（三苯基奥美沙坦酯小于1%）反应合格，向釜内加入1560kg饮用水，控制温度在10-15保温搅拌1小时，离心，在最后结束用200kg饮用水洗涤釜壁，收集滤液。将滤液分成两份，将1/2加入PH调节釜中，再加入1300kg乙酸乙酯，然后滴加预先配置好的碳酸氢钠饱和溶液，缓慢滴加至釜内溶液PH值为5-6，搅拌20分种再复测，滴加过程中保持釜内温度不超过25，调毕，静置2小时分层，将下层分出装桶，再分出有机层装桶，将水层重新加入到PH调节釜中，复测水层PH值，再加入520kg乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液控制PH在5-6，搅拌0.5小时，静置1小时分层，分除下层水层，将有机层抽回PH调节釜内，加入300kg饮用水，搅拌30分钟后将釜内温度降至0-5*C，保温搅拌4小时，离心，得到奥美沙坦酯粗品。（3）奥美二次精制向浓缩溶解釜中加入1550kg丙酮，打开人孔盖，搅拌下加入奥美沙坦酯粗品（整批1/2），向夹套通入热水，将釜内温度升至50-55*C保温搅拌1小时，然后通入冷冻盐水，将釜内温度降至10-15*C，保温搅拌半个小时后精密过滤至浓缩搅拌釜，再打开丙酮接收槽真空阀，打开浓缩搅洗釜冷凝器冷冻盐水进出阀门，减压回收丙酮约1100kg。向浓缩釜内加入1550kg丙酮，打开人孔盖，搅拌下加入奥美沙坦酯粗品（整批1/2），向夹套通入热水，将釜内温度升至50-55*C保温搅拌1小时，然后通入冷冻盐水，将釜内温度降至10-15*C，保温搅拌半个小时后精密过滤至浓缩搅拌釜，减压再减压浓缩至浓浆状（目视观察无明显液体积存在），再加入500kg丙酮，控制温度在25-30保温搅拌2小时，离心。待离心机停止后，关闭氮气阀门，打开离心机盖，用出料铲将湿品铲至专用桶或袋中，最终得到产品奥美沙坦酯精制湿品。3.奥美沙坦酯的生产工艺3.1奥美沙坦酯的生产工艺流程1.奥美中间体制备三苯基奥美沙坦酯的合成-三苯基奥美沙坦酯的精制-三苯基奥美沙坦酯二次精制-三苯基奥美沙坦酯干燥 2.奥美脱保护三苯基奥美沙坦酯湿品-奥美沙坦酯粗品3.奥美精制奥美沙坦酯一次精制-奥美沙坦酯二次精制-奥美沙坦酯湿品3.2奥美沙坦酯的工艺条件选择工序名称关键工艺参数名称标准值中间体制备成盐反应温度50-55酯化反应温度50-55中间体一次精制析晶温度0-5中间体二次精制析晶温度0-5脱保护反应温度20-25PH5-6工序名称监控项目监测指标监控手段中间体制备成盐反应温度LMS-M014.0%HPLC酯化反应温度LMS-M0290%HPLC脱保护脱保护完成度LMS-M031%HPLC3.3生产中的注意事项1.若所得的二次精制品的质量达不到工艺要求，则按照二次精制方法返工，直到得到产品符合要求。2.投料时要准确称量，严格按照工艺规定投料量投料。3.注意观察反应釜温度，控制温度在有效范围内。4.操作过程中注意危险物品的接触，佩戴好劳动防护用品。4.结语 我公司经生产本产品已有8年时间，在此期间经过不断创新改进，时至今日总结出了比较完善的生产工艺过程。另外经过两个多月的努力，各方面分析面临的问题及策略论文终于完成，在整个设计过程中，出现过很多的难题，但都在老师的帮助下顺利解决了，在不断的学习过程