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第七章基于生物电子等排原理的药物设计 基于生物电子等排原理的药物设计 利用一个电子等排体置换另一个电子等排体 是进行先导物优化和新药设计的最有效方法之一 生物电子等排体的提出与发展 生物电子等排体 是由化学电子等排体演化而来 化学电子等排体 1919年Langmuir首先提出 认为具有类似电子结构的原子 官能团和分子 其物理化学性质也相似 Langmuir概念的关键 是最外层电子的数目和排列必须相同 即指元素周期表中同一主族的元素 氢化物取代规则 1925年 Grimm建立了一套氢化物取代规则 即周期表中C N O等原子每结合一个氢原子 即与下一列原子或基团形成电子等排体 Hinsberg开始注意到各种芳杂环的相互交换 如噻吩 苯 吡啶 吡咯和呋喃作为电子等排体的相互取代 以上研究与生物活性分子无直接关系 但却为向生物科学的渗透奠定了基础 1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等排体的概念近代生物电子等排体 生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子 还应在分子大小 形状 构象 电子分布 酯水分配系数 PKa 化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性 这些参数并不要求完全相似 仅在某些重要参数上求其相近 并与生物活性存在相关性 某些官能团的电性 立体性与疏水性参数 生物电子等排体的分类 经典的生物电子等排体包括外层电子数相同的原子或基团 以及环等价的元素 非经典的生物电子等排体指原子或基团不一定相同 但空间效应 电性及其它性质与母体化合物是相似的 生物电子等排体在药物设计中的应用 一 经典的生物电子等排体的应用1 一价原子或基团的取代 2 二价原子或基团的取代 键角相似的基团 在空间的分布上也相似 3 三价原子或基团的取代 四价基团的取代 环系等价体的取代 二 非经典的生物电子等排体的应用 1 环与非环结构及构象限制 2 可交换的基团 3 基团反转 MeToo类药物 概念 将已知药物的化学结构作局部改变 具有相似的药理作用 药物结构不受专利的保护 使该类模仿药快速投放市场 特点 投入少 风险低 成功率高 周期短 经济效益可观 MeToo药物的设计策略 关注新出现的突破性新药关注尚无专利保护的NCE进行专利边缘的创新 进行专利边缘的创新策略 对化合物的局部化学结构进行改造改变化合物的元素组成分析总结构效关系 充分利用拼合原理重视手性药物开发
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