自身反应性T淋巴细胞在中枢神经系统的应答ppt课件

自身反应性T淋巴细胞在CNS中的应答 AutoimmuneTcellresponsesinthecentralnervoussystem 泰山医学院2008级预防医学本科一班李岩 自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病 体内存在着针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞在一定条件下可引发自身免疫性疾病 髓鞘碱性蛋白 MBP 特异性TH1细胞在小鼠体内可引起实验性自身免疫性脑脊髓炎 EAE 人类的多发性硬化的发病机制和EAE相似 在该病人体内的自身反应性T淋巴细胞可浸润脑组织引发典型的炎症损害 多发性硬化症 多发性硬化 multiplesclerosis MS 是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病 青 中年多见 临床特点是病灶播散广泛 病程中常有缓解复发的神经系统损害症状 该病的病变位于脑部或脊髓 神经细胞有许多树枝状的神经纤维 多发性硬化症就是因为在中枢神经系统中产生大小不一的块状髓鞘脱失而产生症状 所谓 硬化 指的是这些髓鞘脱失的区域因为组织修复的过程中产生的疤痕组织而变硬 这些硬块可能会有好几个 随着时间的进展 新的硬块也可能出现 所以称作 多发性 一般认为这是一种自体免疫疾病 也就是说免疫系统错把髓鞘当成外来物质而加以破坏 T细胞的浸润和活化 要启动中枢神经系统炎症 髓鞘特异性T细胞必须在外围启动 进入中枢神经系统 继而被抗原识别细胞识别并传递抗原它是通过血 脑屏障血液 脑脊液屏障脑 脑脊液屏障从而进入中枢神经系统 T细胞的浸润和活化 活化的T细胞进入的方式 一 血 脑屏障结构基础 1 毛细血管内皮2 毛细血管基膜3 胶质膜二 血 脑脊液屏障结构基础 脉络丛上皮细胞间隙的顶部有闭锁小带 有窗孔的脉络丛血管内皮 胶质膜 细胞外隙 胶质膜 基膜 血管内皮 软脑膜 血液 三 脑脊液 脑屏障结构基础 室管膜上皮 软脑膜和软膜下胶质膜 脑屏障能使脑和脊髓免受内 外环境中各种物理和化学因素的影响 从而维持相对稳定的状态 有窗孔的脉络丛血管内皮 胶质膜 细胞外隙 胶质膜 基膜 血管内皮 软脑膜 血液 CD4 T细胞在发育过程中的阴性选择 SP细胞在皮髓质交界处以及髓质区与胸腺树突细胞巨噬细胞表面的自身抗原肽 MHC 类分子复合物发生高亲和的则被删除以保证进入外周淋巴器官的T淋巴细胞的T细胞库中不含有针对自身抗原成分的T细胞此过程称为胸腺的阴性选择 是细胞获得中枢免疫耐受的主要机制 但是T细胞对自身抗原的亲和力在某些特定条件下会升高 具体说就是免疫原性刺激 注射药物 能够增强APC膜表面协同刺激分子和MHC复合体的表达这些膜表面的变化导致APC与自身反应性T细胞之间的相互作用的亲和力升高 这样T细胞对自身抗原将产生免疫应答 CD4 T细胞在中枢神经系统的应答 髓鞘碱性蛋白 MBP 是中枢神经系统中最丰富的蛋白质而且其是首先被CD4 T细胞识别的靶位 髓鞘特异性CD4 T细胞在外周和中枢神经系统的活化 在外周 DC提呈髓鞘表位于T细胞 T细胞初次激活 位于中枢神经系统的APC可在原位捕获髓鞘抗原然后移行至颈淋巴结处 可溶性髓鞘抗原可以从中枢神经系统中逃逸至颈淋巴结被局部APC吞噬 CD4 T细胞透过血脑屏障或脉络丛和脑膜微静脉进入蛛网膜下隙 SAS 巨噬细胞表达MHCII类分子以及DC表面表达髓鞘表位都能使在蛛网膜下隙范围内的T细胞再度活化 活化的T细胞继而激活位于软膜下区的小胶质细胞 触发激活末梢的胶质细胞和血管 活化的T细胞粘附并透过血脑屏障 被血管周的巨噬细胞和DC再度活化 T细胞与活化的巨噬细胞和小胶质细胞一同进入脑组织并分泌可溶性递质引发脱髓鞘反应 髓鞘特异性CD4 T细胞在外周和中枢神经系统的活化 小胶质细胞 蛛网膜下隙 髓鞘脱失 CD4 T细胞在中枢神经系统的自身免疫功能的效应 在这里我们要着重关注TH1和TH17以及白细胞介素17和干扰素 之间的相互作用 初始T细胞在转化因子 IL 1 IL 6 IL 21的存在条件下转化为早期的Th17 随后Th17产生IL 10 IL 17 IL 4 IL 12 IL 27和IFN 抑制Th17的分化 IL 27一自分泌方式作用于这个阶段 IL 23促进Th17细胞分化 降低IL 10的产生和稳定的IL 17产生形式 白细胞介素 23在某些情况下可促进IFN 的联合表达 白细胞介素27可以抑制白细胞介素17和通过Th17细胞诱导IL 10的产生 Th17细胞的分化过程 IL 12和IL 18介导TH1细胞的分化 IL 4抑制Th1细胞分化 和IL 27在TH1细胞可以加强IFN 的产生 IL 12和IL 27可减少分化的TH1细胞诱导产生IL 10和 干扰素 分化的Th1和分化Th17表达其他促炎细胞因子 TH1细胞的分化 髓鞘特异性的T细胞 Th17对Th1的比率低 这表明 干扰素在脊髓可引起炎症而在脑定居可以抑制炎症的发生 髓鞘特异性T在外围具有较高的Th17细胞对Th1的比率 IL 17这可能会超过在大脑实质 干扰素介导的信号的抑制作用 但在脊髓是非必要的 在研究的基础上很难把单一的发病机制归因于TH1或TH17这两种细胞均能引起自体免疫的中枢神经系统疾病 还有很多细胞在中枢神经系统自身免疫疾病中也被涉及到 例如 细胞等 CD8 T细胞在中枢神经系统的细胞反应 对于CD8 T细胞可以启动疾病CD8 T细胞的效应机制包括产生可溶性介质和细胞接触介导的溶解CD8 T细胞能够识别细胞表达MHC 类分子的靶细胞并通过细胞接触介导和可溶性炎症细胞因子的产生造成对中枢神经系统的损伤 正常机体怎样调节自身反应性T细胞 自身反应性T细胞的调节 自然调节性T细胞 nTreg 其主要功能是抑制自身反应性T细胞的应答主要直接从胸腺中分化而来人体中该细胞占外周血的5 10 nTreg的表现性为CD4 CD25 Foxp3 Foxp3是一种转录因子 不仅是nTreg的一种重要标志 而且参与nTreg的分化和功能 此外CD8 T细胞中也存在抑制自身反应性CD4 T细胞的调节性T细胞 CD8 Treg 细胞因子介导的调节中枢 在有炎症的中枢神经系统 细胞因子是复杂且有活力的一方面努力促进反应以消除潜在的病原体另一方面抑制破坏性免疫反应 例如 IL 10在中枢神经系统效应T细胞的抑制反应起至关重要的作用 在过去的几年里对于中枢神经系统的自身免疫性疾病有了很大的进展包括在转入因子信号传递通道的多方面的研究并发现了新的效应 细胞和调节性 细胞这些都有助于自身免疫性中枢神经系统疾病但各种细胞因子之间的复杂作用机制以及局部环境的影响依然是面临的巨大挑战 本篇文献翻译人员 王宁宁5108041023王伟伟5108041026李振伟5108041014史言菲5108041020李英超510