肌松药残余作用的危害及评估.doc

北京大学人民医院 杨拔贤写在课前的话近年来临床和实验研究都表明，即使应用中效肌松药，以临床或主观方法是很难完全避免术后肌松药的残余作用。因此，对神经-肌肉功能的客观监测和评估，以及对肌松药残余作用的桔抗，对肌松药的安全应用是十分重要的。通过本课程学习，您将能明确肌松药残余作用的危害及评估方法。病例： 女， 31 岁，体重 46kg 。因附件肿物在全麻下行腹腔镜肿物切除术。全麻诱导的药物为：丙泊酚 100mg 芬太尼 0.1mg 潘库溴铵 8mg ，气管插管，机械通气，吸入安氟醚维持麻醉。诱导后 10min 开始手术， 45min 后结束。停止吸入安氟醚， 10min 后病人清醒，唤之睁眼；自主呼吸恢复，呼吸 12 次 /min ，潮气量 220 280ml ，带插管自主呼吸空气时， SpO2 为 95 。吸痰后拔管，送回普通病房。 1h 后拔除胃管， 5min 后循环骤停。经心肺复苏恢复自主心跳和呼吸。但出现明显的缺氧性脑损伤。虽经过脑复苏，神志未能恢复， 7 天后死于多器官功能衰竭。专家意见：死因不明；手术损伤不大，出血很少；麻醉恢复，拔管指征明确。死亡与手术及麻醉无明显相关。病人是否出现迷走反射？ 肌松残余作用：是指在应用肌松药后神经肌肉功能恢复过程中，发生肌无力体征和症状，同时 TOFr 低于一定值 (0.7 or 0.9) 。 一、肌松药残余作用的危害性（一）对呼吸功能的损害 可能损害吸气流速，引起呼吸道梗阻或误吸入。Fikermann 对 12 名自愿受试者进行了一项研究，研究的目的是检测加速度仪在测试肌松残余作用、肺功能、上呼吸道功能中的作用；同时观察肺功能、上呼吸道功能与拇内收肌 TOFr 之间的关系。研究的方法是：以罗库溴铵 0.01mg/kg 诱导，维持 TOFr为 0.5 和 0.8 在 5min 以上。在肌松稳态时，评价呼吸功能、喉部及面部肌肉的功能。 从下图中可以看出，在阻滞高峰时 (TOFr 为 0.5) ，用力吸气流速为对照值的 53 19% ，用力呼气流速为对照值的 75 20% 。可见，肌松药残余作用对气流的影响是很大的。 在 TOFr 为 0.5 时，用力肺活量（ FVC ）大于对照值 90% 以上的占 80% ， FVC 在 80% 90% 之间的占 15% ， FVC 小于 80% 的占 5% 。如果以 90% 为标准，约有 20% 是对呼吸功能有损害的。 下表是神经肌肉功能的恢复与 TOFr 的关系 ( 例，n=12) TOFr 不能抬头 5sec 不能含 口片 不能正常吞咽 可见肌收缩衰减 上呼吸道梗阻 0.5 0.16 1 11 10 1 8 0.83 0.06 0 5 7 0 4 1.02 0.01 0 1 1 0 1 注：与 TOFr=1.02 比， p0.05 总之，当 TOFr 为 0.8 时，仍可损害吸气流速，有发生上呼吸道梗阻和误吸入的危险，拔除气管内插管是危险的。虽然 TOFr 可用于预测神经 - 肌肉功能的恢复状况，但 TOFr 为 0.8 时仍有可能损害呼吸功能。 （二）肌松药残余作用与术后并发症 肌松药残余作用可能导致的术后并发症有哪些？通过研究发现，哪种并发症最常见？肌松药残余作用可能导致的术后并发症有呼吸衰竭、肺部并发症、误吸入。其中，呼吸衰竭是在 PACU 中最常见的并发症，如下表所示： 病例数 ( 例 ) 死亡数 ( 例 ) 通气功能衰竭 24(72.8 ) 5(20.8 ) 误吸入 5(15.2 ) 1(20 ) 呼吸道梗阻 2(6.1 ) 0 急性肺水肿 1(3 ) 0 张力性气胸 1(3 ) 0 总 数 33 6 Mogensen 于 1997 年进行了关于腹部手术后肺部并发症 (POPC) 的危险性的研究。研究显示，腹部 POPC 的发生率随着年龄增加而增加，并与肌松药的类型有关。 TOFr 恢复到 0.7 时，长效肌松药 ( 潘龙 ) 组的 POPC 发生率，显著高于卡肌宁或维库溴铵组。应用潘龙后， TOFr 恢复到 0.7 时，年龄 70 岁者的 POPC 为 45 ，而 40 岁者仅为 15 。年龄 70 岁者，潘龙组的 POPC 为 45 ，而中效肌松药组为 15 。 Sundman 等人应用视频测压法评价了维库溴铵残余阻滞对咽喉部肌肉功能的影响。 20 位志愿受试者在部分神经肌肉阻滞时吞咽液态显影剂，在 X 线透视下观察和测压法来评价咽喉部肌肉功能。在 TOFr 为 0.8 时，有 20% 受试者咽喉肌肉活动的协调性受到明显损害，食道括约肌张力明显降低。为了观察肌松残余阻滞时误吸的发生率与残余阻滞程度的关系，对 14 位受试者调节维库溴铵的输注速度，使 TOFr 值达到 0.6-0.8 ，以同样方法评价咽喉部肌肉功能。结果表明， TOFr 恢复到 0.6 时，咽喉部肌肉功能障碍的发生率为 28 ，为对照组的 4 倍。 二、肌松残余作用的评估 （一）主观 (临床) 标准 一般认为，如果病人清醒，并能很好合作，主观标准有一定可靠性，如有效咳嗽，舌抵抗，握拳、抬头及抬高下肢持续 5 秒等。其他呼吸参数，如用力肺活量、潮气量和最大吸气力等，对于判断神经肌肉功能的恢复都很有帮助。但对于未清醒者，以上测试则很困难。 （二）客观标准 (监测) 完全不需要病人合作的方法主要是对外周神经刺激反应性的测定 ( 拇内收肌 ) 。常用的刺激方法有单次颤搐刺激、四个成串刺激、强直刺激、强直刺激后计数、双短阵强直刺激 (DBS) 等。 以下不属于肌松残余作用评估主观(临床)标准的是（）窗体顶端A. 有效咳嗽B. 四个成串刺激C. 舌抵抗D. 抬高下肢持续5秒窗体底端A. 有效咳嗽B. 四个成串刺激C. 舌抵抗D. 抬高下肢持续5秒正确答案：B解析：答案A、C、D都属于肌松残余作用的评估的主观(临床)标准，只有B.四个成串刺激,即TOF属于客观标准。故答案选择B.（三）传统标准 以 TOFr0.7 作为肌松作用基本消退的标准。 但近年来越来越多的研究表明，不同肌群对肌松药的敏感性不同，个体之间的差异较大，以及药物的相互作用，所以对 TOFr0.7 作为肌松残余作用的标准还是存在很多质疑的。拇内收肌的 TOFr 达 0.7 以上，仍有部分病人存在呼吸肌无力及吞咽困难而发生呼吸功能障碍，有误吸入的危险。因此，判断肌松残余作用的标准应重新评定。 食道括约肌张力的高低可影响术后误吸入的发生率，因此 Eriksson 在研究中观察了残余肌松的程度与食道括约肌张力的关系。结果表明 , 当 TOFr 恢复到 0.6 、 0.7 、 0.8 时，食道括约肌张力都显著低于对照组， TOFr 0.9 时才接近对照值。下图是食道括约肌张力与 TOFr 的相关比较： Debaene 的研究目的是探讨应用单次插管剂量 (2 ED95) 的中效肌松药后，在 PACU 的残余肌松作用的发生率。研究选取 526 例病人，应用 vecuronium, rocuronium, or atracurium 三种中效肌松药进行气管内插管。不再接受任何肌松药，也不进行拮抗。在 PACU 测定拇内收肌 TOFr ，同时进行抬头、舌抵抗试验，人工评价 TOFr 和 DBS 衰减。结果发现， TOFr0.9 ，占 45% ；观察 2h 以上，TOFr0.9 仍有 37% 。临床判断为客观判断 (TOFr0.9) 的 11%-14% 。故认为，主观方法对肌松药残余作用的判断不敏感，而客观定量监测对于诊断肌松药残余作用是非常重要的。所以，建议肌松药残余作用的定义为：拇内收肌的 TOFr 0.90 。 Gatke(2002) 以随机双盲法比较了主观和客观方法在评估罗库溴铵术后残余肌松药作用的差别。将 120 例患者随机分为 2 组：客观监测组和主观判断组。术后测定 TOFr ， TOFr0.8 为有肌松残余作用。结果显示，有残余肌松，客观组为 3 ，而主观组为 16.7 ；手术结束到拔管的时间，客观组 (12.5min) 明显长于主观组 (10min) 。因此，主观判断不能排除中效肌松药术后残余作用的发生，而客观监测方法可将残余阻滞减少到最低程度。 我院也进行了肌松残余作用对术后拔管早期呼吸功能的影响的研究。研究目的是观察术毕根据临床指征拔除气管插管后，肌松残余作用（ TOFr0.9 ）的发生率以及肌松残余作用对拔管早期呼吸功能的影响。研究方法为：术毕保留气管插管转入 PACU 。由麻醉医生判断符合临床拔管指征后拔除气管导管，同时记录 TOFr 值及肌力恢复情况。将 124 例研究对象分为无肌松残余组 (NR) 和肌松残余组 (R) 。结果， NR 组 78 例， R 组 46 例，肌松残余作用的发生率为 37.1% 。下表是两组拔管后肌力恢复情况的比较（ x s ）： 非残余肌松组 (n=78) 残余肌松组 (n=46) p 值 呼之睁眼 77 （ 98.7% ） 45 （ 97.8% ） 1.000 伸舌 73 （ 93.6% ） 42 （ 91.3% ） 0.908 抬上臂到对侧肩部 74 （ 94.9% ） 40 （ 87.0% ） 0.222 握拳有力 5 秒 63 （ 80.8% ） 18 （ 39.1% ） 0.000 抬腿 5 秒 57 （ 73.1% ） 19 （ 41.2% ） 0.001 抬头 5 秒 54 （ 69.2% ） 8 （ 17.4% ） 0.000 咳嗽有力 58 （ 74.4% ） 11 （ 23.9% ） 0.000 潮气量大于 300ml 43 （ 74.1% ） 34 （ 73.9% ） 1.000 通过研究得出的结论是：单纯依据临床标准拔管者，拔管后肌松残余作用发生率较高， TOFr0.9 者为 37.1% ，肌松残余作用对呼吸功能有明显受损。握拳有力 5 秒、抬腿 5 秒、抬头 5 秒、咳嗽有力等临床指标对于判断肌松残余作用有参考价值。 三、年龄对肌松药药效的影响 通过相关研究，试解释年龄对罗库溴铵靶控输注的药代学和药效学有哪些影响？为了明确年龄对罗库溴铵靶控输注药效的影响，我们进行了相关研究，结果发现，罗库溴铵在单次给药时，老年和青壮年的起效时间相同，但老年组无反应期明显延长。停止 TCI 注药后， T1 恢复到 25% 、 50% 、 75% 的时间和恢复指数老年组较青壮年组显著延长。 全凭静脉麻醉罗库溴铵靶控输注的药效学研究中，目的主要是对不同年龄患者靶控输注罗库溴铵的药代学、药效学进行分析，观察年龄对罗库溴铵靶控输注药代学和药效学的影响。将年龄 61 80 岁的 20 例研究对象归入老年组，将年龄 18 60 岁的 20 例归入青壮年组。研究方法为：初始靶浓度为 1.0 g ml ；根据肌松监测逐渐递增靶浓度；最终靶浓度选择以维持 T1 最大阻滞在 90 95 。以 T1 和 TOFr 的数值作为药效学监测指标；每个抽血点时的 T1 值， T1 恢复至 25 的时间，恢复指数， TOFr 恢复至 0.7 、0.9 的时间都要记录。研究结果显示，年龄对罗库溴铵药效学的影响非常明显，维持相同的肌松程度老年人所需靶浓度和罗库溴铵用药量比青壮年低；老年组患者肌松恢复时间显著长于青壮年患者；说明老年人对罗库溴铵的耐量明显低于青壮年人。 老年人肌松药效学改变原因： 1. 药代动力学改变：随着年龄的增长， V1 和 CL1 逐渐下降。2. 心输出量降低，肝肾功能改变：依赖肝代谢的药物药效延长。3. 神经肌肉接头的改变。 4. 不同类型肌松药的影响也不同。 另外一个研究是应用实时定量 PCR 技术和激光共聚焦显微镜比较青年和老年大鼠神经肌肉接头处突触后膜乙酰胆碱受体表达和分布的差异。研究方法是使用 qRT-PCR 技术，通过对受体单位的 mRNA 进行定量分析。使用激光共聚焦显微镜三维成像技术，通过对肌细胞膜进行断层扫描，得到完整清晰的突触后膜图像。对受体分布面积和受体区长、宽进行测量。结果显示，青年组大鼠腓肠肌神经肌肉接头处突触后膜 nAChR 表达高于老年组 (P0.05) 。青年组大鼠乙酰胆碱受体 mRNA 表达量显著高于老年组，为老年组的 3.48 倍。两组终板受体分布存在明显差异。如右图所示。青年组突触后膜荧光染色连续、弥散，红色受体染色区中隐约可见分支状高亮区，整体荧光密度较高。老年组受体分布区荧光染色不连续，受体呈环形岛状分布，外环高亮染色，内部为暗区，突触后膜整体荧光染色密度较低。 该研究得出的结论是：老年大鼠突触后膜 nAChR 表达较青年组有