自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的系统评价.doc

自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的系统评价自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的系统评价何继东欧阳晓波张兰杨秀蓉伍秋蓉雅安市第二人民医院内分泌科(雅安625000)摘要目的系统评价自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的有效性和安全性.方法计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验数据库(2009年第3期),MEDLINE(19782009年),EMbase(19782009年),OVID数据库(19782009年),中国生物医学文献数据库(19782009年),维普中文期刊数据库(19892009年),中国期刊全文数据库(19792009年),万方学位论文数据库(19782009年).并手工检索相关会议论文集及查阅检索到的所有文献的参考文献,全面收集全世界关于自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的随机对照试验.按照国际Cochrane协作网推荐的方法进行系统评价.结果共纳入4个试验包括216例患者.Meta分析结果显示:糖尿病足溃疡愈合率:自体富血小板凝胶治疗优于常规治疗(P<O.00001).糖尿病足溃疡面积减少:自体富血小板凝胶治疗优于常规治疗(P=0.0003).糖尿病足溃疡愈合时间:自体富血小板凝胶治疗优于常规治疗(P<0.00001).副作用及并发症发生率:无明显治疗相关副作用及并发症的发生.结论目前的证据表明,自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡有较好的短期疗效和安全性.关键词自体富血小板凝胶;糖尿病;糖尿病足溃疡;系统评价;Meta分析AutologousPlateletrichGelforDiabeticFootUlcer:ASystematicReviewofRandomizedControlledTrialsHEJidong,OuyangXiaobo,ZHANGLan,YANGXiurong,WUQiurongDepartmentofGastroenterology,theSecondPeoplesHospitalofYaAn,YaAn625000,ChinaAbstractObjectiveTodeterminetheeffectivenessandsafetyofautologousplateletrichgelinthemanagementofdiabeticfootulcer.MethodsWesearchedCochraneCentralRegisterofControlledTrails(CENTRAL),MEDLINEorPubMed,EMbase,OVIDDatabase,ChineseBiologicalMedicineDatabase(CBMDisc),CNKI,ChineseVIPDatabaseandWANFANGDatabase.Wealsohandsearchedthebibliographiesofretrievedarticlesandcorrelatedproceedings.ThesystematicreviewwasconductedusingthemethodrecommendedbytheCochraneCollaboration.ResultsFourtrialsinvolving216patientswereincluded.Metaanalysesshowed(1)Diabeticfootulcerhealingrate:Autologousplateletrichgelwassuperiortothestandardcare(P<0.000O1);(2)Diabeticfootulcerreductionrate:Autologousplateletrichgelwassuperiortothestandardcare(P=O.0003);(3)Diabeticfootulcerhealingtime:Autologousplateletrichgelwassuperiortothestandardcare(P<O.00001);(4)Complications:Nopatientinthesetrialshadcomplications.ConclusionsThelimitedcurrentevidenceshowsthatautologousplatelet-richgelissafeandeffectiveintheshort-termtreatmentfordiabeticf0otulcer.KeywordsAutologousplateletrichgel;Diabetesmellitu;Diabeticfootulcer;Systematicreview;Metaanalysis糖尿病足(diabeticfoot,DF)是最常见的糖尿病慢性并发症之一,也是导致糖尿病患者截肢的最主要原因.糖尿病足溃疡(diabeticfootulcer,DFU)是截肢最常见的独立预测因子,有证据显示85%的非创伤性下肢截肢是由DFU所引起.截肢不仅严重影响患者生活质量,而且增加对侧截肢的危险性2,31.目前DF已成为全球医疗卫生事业所面F临的公共难题.自体富血小板凝胶(autologousplateletrichgel,APG)是富含血小板的血浆加凝血酶,氯化钙激活形成凝胶状物质,能明显促进溃疡组织修复和再生,促进溃疡愈合.在创伤修复领域已取得较好的临床疗效4-6.2001年Margolis等开始将APG用于治疗糖尿病足溃疡,发现其疗效明显好于常规治疗组【71.目前国内外关于该技术治疗糖尿病足溃疡的临床研究已有较多报道,但研究间结论并不一叫州翼中国循证医学杂志2010,10(7):838841致,且大部分研究样本量较小,不能提供足够的检验效能.本研究对自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的有效性和安全性进行系统评价,以期为临床实践提供临床证据,并为今后的进一步临床研究指出方向和思路.1资料与方法1.1纳入标准1.1.1研究类型不分文种,凡有关自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的临床随机对照试验(RCT)的全文及摘要均予纳入.1.1.2研究对象纳入标准:不限患者年龄,性别,所有接受自体富血小板凝胶治疗的糖尿病足溃疡患者无论病情缓急,轻重及累及部位均被纳入.排除标准:糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗综合征,严重心肺疾病,对多类药物过敏者,怀孕或哺乳者,血小板计数小于100xl0/L者.1.1.3干预措施凡是评价白体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的试验均被纳入,自体富血小板凝胶治疗开始的时间,疗程,剂量不限.对照组可采用安慰剂,空白或其他治疗方法.试验组和对照组可同时接受相同剂量,疗程的其他治疗.1.1.4疗效评价指标主要指标:糖尿病足溃疡愈合率,副作用及并发症发生率;次要指标:糖尿病足溃疡面积减少率,糖尿病足溃疡愈合时间.1.2文献检索计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验,MEDLINE,EMbase,OVID数据库,CBMDisc,VIP,CNKI数据库.手T检索糖尿病病学周会和美国糖尿病学会会议论文集,查阅检索到所有文献的参考文献索引,手检相关文献.中英文检索词包括自体富血小板凝胶,糖尿病足,糖尿病溃疡,随机对照试验,autologousplateletrichgel,diabeticfootulcer,diabeticulcer,randomisedcontrolledtrial.1.3方法学质量评价和资料提取南两位研究者独立进行文献质量评价并按设计好的表格提取资料,方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的方法进行81.南两名研究者独立筛选文献,评价文献质量,提取数据并交叉核对,不同意见与第三方讨论解决.使用自拟资料提取表提取资料.如文中信息不全设法与原作者联系以获取资料.1.4统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.软件.各试验结果的异质性检验采用卡方检验,若无统计学异质性(P>0.10,F<50%),Meta分析选择固定效应划墨触部模型,否则应分析异质性来源后,如无明显临床异质性可选用随机效应模型进行Meta分析.若各临床试验提供的数据不能进行Meta分析,则只对其进行描述性分析.计数资料计算OR值及其95%CI.对于计量资料,当各临床试验对同一疗效指标采用相同的测量工具进行测量时,计算WMD及其95%CI,若不同,则可计算SMD及其95%CI.各疗效判定指标的分析均采用ITT分析.当纳入研究达到一定数量时,可进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚.2结果2.1纳入试验的特点及方法学质量检索到相关文献67篇,最终纳入4个试验9-12,包括216例患者.其中2个试验为国外研究9,1ol,1个为多中心试验【1.】.样本量最大108例_l2】,最小仅14例l9l.4个试验均有明确的纳入及排除标准9-12.1个试验描述了随机方法,采用了随机数字表随机,同时采用双盲法,且对随机方案进行了充分的隐藏【l0.4个试验明确指出两组基线情况具有可比性9_1.4个试验报告了退失访的情况_9fJ,仅1个试验对疗效指标采用了ITT分析flol.纳入研究的基本特征及方法学评价见表1.2.1Meta分析结果2.1.1糖尿病足溃疡愈合率有4个试验9-121(包括179例患者)提供了溃疡愈合率的资料.Meta分析结果显示:各试验问无异质性(P=0.44,P=0%),故采用固定效应模型进行合并分析.自体富血小板凝胶治疗组溃疡愈合率为78.65%,常规治疗组为44.44%,两组差异有统计学意义OR=4.57,95%CI(2.37,8.81),P<0.00001(见图1).2.2.2糖尿病足溃疡面积减少率有2个试验9l1】(包括36例患者)提供了溃疡面积减少的资料.Meta分析结果显示:2个试验问无异质性(P=0.20,/2=38.5%),故采用固定效应模型进行合并分析.自体富血小板凝胶治疗组溃疡面积减少率优于常规治疗组,两组问差异有统计学意义WMD=29.90,95%CI(13.77,46.03),P=0.0003(见图2).2.2.3糖尿病足溃疡愈合时间有2个试验l0,lz】(包括62例患者)提供了溃疡愈合时间的资料.Meta分析结果显示:2个试验问无异质性(P=0.32,P=0%),故采用固定效应模型进行合并分析.自体富血小板凝胶治疗组在溃疡愈合时间上优于常规治疗组,两组间差异有统计学意义WMD=一11.15,95%CI(一12.90,一9.41),P<O.000Oll(见冈3).2.2.4副作用及并发症发生率纳人各试验均无CJEBMII.839.I表1纳入随机对照试验的基本特征及方法学质量评估Saldalamacchia20049Driver20061.魏春梅2008“】陈海燕20081I14APG治疗(n=7)72APG治疗(=40)22APG治疗(n=l1)108APG治疗(n=55)常规治疗(H=7)常规治疗(“=32)常规治疗(“=11)常规治疗(=53)可比不清楚可比随机数字表可比不清楚可比不清楚单盲双盲不清楚不清楚不清楚报告充分报告不清楚报告不清楚报告5l248StudyAPG试验组对照组OR(fixed)WeightOR(fixed)orsub-categoryn/Nn/N95%CI%95%CI魏春梅20089/112门1426209Saldalamacchi20045/72/76.706250.61,63.54)Driver200613/168/1916085.961.26,28.10)陈海燕200843/5528/5372963.20I:1.39,7.39)Tolal(95%CI)89901O0.00457(2.37,8.81)Fotalevents:70(APG试验组),40(对照组)Testforheterogeneity:x_2.69,df=3(P=044),2=0%estforoveralleffect:Z=4.54(P<0.00001)0.O010.01011101O01000利于APG试验组利于对照组图1自体富血小板凝胶治疗vs.常规治疗对糖尿病足溃疡愈合率影响的Meta分析StudyAPG试验组对照组WMD(fixed)WeightWMD(fixed)orsub-categoryNMean(SD)NMean(SD)95%CI%95%CISaldalamacchi2004771.90(2250)79.20(6780)9.296270(978,115.62魏春梅20081134.69(24.60)118.15(1470)一90.7126.54(960,43.48)Total(95%CI)1818l100.0029.90(3Testforheterogeneity:x.=1.63,df:1(P=0.20),I385%Testforoveralleffect:Z=3.63(P:O.0003).5000500利于APG试验组利于对照组图2自体富血小板凝胶治疗vs.常规治疗对糖尿病足溃疡面积减少影响的Meta分析StudyAPG试验组对照组WMD(fixed)WeightWMD(fixed)orsub-categoryNMean(SD)NMean(SD)95%CI%95%CIDriver2006164290(1830)1947.40(22.00)强鍪1.71-4.50(-17.85,8.85)陈海燕20081642.86(3.36)1154.13(1.06);_一褰誉嬲囊98.29-11.27(一13.03,-9.51豢:囊善墓.”Total(95%c1)3230誊薹蠹薰lI蠹:囊囊鬟篝100.00-11l15(一12.90,-9.41Testforheterogeneity:x0.97,df=1(P=0.32),I=O%垂鬻囊誊鬟嚣舞蓦Testforoveralleffect:Z=1252(P<0.00001)誊黧誊墓誊:.50050利于APG试验组利于对照组图3自体富血小板凝胶治疗vs.常规治疗对糖尿病足溃疡愈合时间影响FDA批准重组血小板源性生长因子(PDGFBB)用于糖尿病足溃疡治疗以来,各种生长因子如表皮生长因子(EFG),血小板源性生长因子(PDGF)2010EditorialBoardofChinJEvid-basedM和神经生长因子(NGF)已广泛用于溃疡治疗并取得较好的临床疗效16-19.自体富血小板凝胶(APG)通过为溃疡组织局部提供大量的生长因子和细胞因子,从而刺激血管生成,成纤维细胞增殖及胶原合成,促进溃疡愈合.有报道APG用于治疗糖尿病难治性皮肤溃疡,治愈率为69.2%,总有效率为84.6%,具有较好的治疗效果,且治疗过程中未见外源性感染和其它不良事件的发生_2.】.本Meta分析结果显示,自体富血小板凝胶治疗在溃疡愈合率,溃疡面积减少及溃疡愈合时间上优于常规治疗,且均未见严重的副作用及并发症发生,并未影响患者的工作和生活,具有较好的安全性.但由于纳入研究存在不同程度的方法学局限性,且样本量较小,结果应谨慎对待.在卫生经济学评价方面,我国的资料显示【21,糖尿病足患者平均总治疗费用为14906元(人民币),平均住院时间为26天.最近Edward等221关于白体富血小板凝胶与其他方法比较治疗糖尿病足难治性溃疡的成本分析显示,平均5年糖尿病足治疗直接费用为15159美元,提示自体富血小板凝胶治疗在改善生活质量及最小成本上优于其他治疗模式.综上所述,本研究显示目前评价自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的临床试验质量不高,选用统一的纳入,排除标准和统一的疗效判定标准及诊断标准的高质量随机对照试验很少,目前仅能对自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的有效性及安全性做出推论,因此应谨慎看待以上结果.故今后有必要开展高质量,大样本,设计严格的随机对照试验,包括充分考虑现有研究的局限性,特别是在设计方案上要尽量改进研究的方法学缺陷,减少偏倚,必要时结合经济学评价,以为临床应用提供更多证据参考文献l许樟荣,敬华,泽.国际糖尿病足工作组编写:糖尿病足国际临床指南.北京:人民军医出版社,2003:6-45.2BoultonAfM.Thediabeticfoot:fromartto2BoultonAJM.Thediabeticfoot:fromarttoscienceDiabetologia,2004,47:1343.1353.3LewMI,Valabhji.Thediabeticfoot.Surgery(Oxford),2008,26(1):2528.4ManD,PloskerH,WinlandIE,eta1.Theuseofautologousplateletrichplasma(plateletge1)andautologousplateletpoorplasma(fibringlue)incosmeticsurgery.PlastReconstrSurg,2001,107(1):229237.5CrovettiG,MartinelliG,IssiM,eta1.PlateletgelforhealingcutaneOUSchronicwounds.JTransci,2004,30(1):145151.6CarreonLY,GlassmanSG,AneksteinY,eta1.Plateletgel(AGF)failstoincreasefusionratesininstrumentedposterolateralfusions.Spine,2005,3O(9):E243一E246.剿墨瞬锵部7MargolisDJ,KantorJ,SantannaJ,eta1.Effectivenessofplateletreleasateforthetreatmentofdiabeticneuropathicfootulcers.DiabetesCare,2001,24(3):483488.8HigginsJPT,GreenS,editors.CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventions4.2.4updatedMarch20051.In:TheCochraneLibrary,Issue2,2005.9SaldalamacchiaG,LapiceE,CuomoV,eta1.Acontrolledstudyoftheuseofautologousplateletgelforthetreatmentofdiabeticfootulcers.NutrMetabCardiovascDis,2004,l4(6):395396.10DriverVR,HanftT,FyllingCP,eta1.Aprospective,randomized,controlledtrialofautologousplatelet?-richplasmagelforthetreat?-mentofdiabeticfootulcers.OstomyWoundManage,2006,52(6):68-70,72,74.11魏春梅,罗银花,雷登芳,等.自体富血小板凝胶治疗西宁地区糖尿病足的临床观察与分析.高原医学杂志,2008,l8(3):35,37.12陈海燕,陈晓荣,梁燕,等.白体富血小板凝胶治疗难治性糖尿病足的疗效观察.老年医学,2008,17(1):12.13李强翔.糖尿病足诊疗与预防进展.医学与哲学(临床决策论坛版),2008,29(2):14-17.14Ame