急性冠状动脉综合征抗凝治疗

凝血与抗凝 血栓形成的条件 血管壁或者内皮细胞损伤激活内源或者外源凝血系统血液流变学因素血液淤积 流速变慢血液成分的变化高凝状态 Diagramofthrombinmolecule Roleofthrombininhaemostasis CoagulationsystemCleavefibrinogentoformfibrinmonomerActivatefactorXIII leadingtocross linkedfibrinformation ActivatefactorVandfactorVIII positivefeedbackloop Roleofthrombininhaemostasis PlateletDirectactivationleadingtoexpressionofsurfaceGP b areceptorInduceplateletaggregationStimulatereleaseofthromboxaneA2andADP Roleofthrombininhaemostasis VascularwallInduceleukocytechemotaxixSmoothmusclecellmitogenesisReleaseofgrowthfactors cytokinesandvasoactiveagents especiallyPDGF b FGFandc fos 急性冠状动脉综合征的分型及其危险分层 急性冠状动脉综合征旧分型 急性冠状动脉综合征包括 不稳定性心绞痛 UAP 非Q波心肌梗死 NQMI Q波心肌梗死 QwMI 猝死应是ACS的临床表现之一 SpectrumofAcuteCoronarySyndromes StableAngina UnstableAngina Non QwaveMI QwaveMI STElevationMI NonSTElevationACS ECG ST CK MB Troponin CRP ECG ST CannonCP 1999 急性冠脉综合症的病理生理学 Fusteretal NEnglJMed 1992 326 310 318 Daviesetal Circulation 1990 82 SupplII II 38 II 46 不稳定血栓 UA NQMI 脂肪池巨噬细胞内在的压力 张力外部的剪切力 裂缝 大裂缝 小裂缝 闭合血栓 QwMI 动脉粥样硬化斑块 斑块破裂 血栓 不稳定性心绞痛的预后 六 七十年代自然病史观察显示 不稳定性心绞痛主要不良事件 死亡或心肌梗死 发生率在3个月为10 24个月达到17 在近期的抗凝和抗血小板药物研究中 随访1个月 不稳定性心绞痛的死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8 16 EuropeanHeartJ 2000 21 1406 1432 肌钙蛋白 cTnT和cTnI 的预后意义 敏感和特异的心肌坏死标志物一个判断ACS后临床预后的有用工具30 40 的UAP病人肌钙蛋白增高 这些病人将来心脏事件的危险性增加5 10倍确定治疗方案 decisionmaking 积极抗栓治疗 低分子肝素 血小板膜糖蛋白IIb IIIa受体拮抗剂 的获益也最大 TroponinTIdentifiesPatientswithUnstableCoronaryArteryDiseaseWhoBenefitfromLong TermAntithromboticProtection Lindahl JACC1997 29 43 8 不稳定性心绞痛Braunwald分级 circulation 2000 102 118 122 急性冠状动脉综合征的新分型 1 ST段抬高的急性冠状动脉综合征ST断抬高的急性心肌梗死 STEMI 变异性心绞痛 2 ST段不抬高的急性冠状动脉综合征ST断不抬高的心肌梗死 NSTEMI cTn 不稳定性心绞痛 UA UA的高危病人 心绞痛的类型和发作方式休息性胸痛 尤其既往48小时内有发作者胸痛持续时间持续胸痛 20分钟发作时硝酸甘油缓解情况含硝酸甘油后短期胸痛不缓解发作时的心电图发作时动态性的ST段压低 1mm UA的高危病人 心脏射血分数 40 既往患心肌梗死 但心绞痛是由非梗死相关血管所致心绞痛发作时并发心功能不全 新出现的S3 肺部罗音 二尖瓣返流 新出现的收缩期杂音 或血压下降心脏TnT TnI 升高 UA的高危病人 其它影响危险分层的因素还有 高龄 75岁 糖尿病CRP等炎性标志物冠状动脉造影发现是三支病变或者左主干病变 UA的低危病人 没有休息胸痛或者夜间胸痛发作时心电图正常或者没有变化心脏肌钙蛋白不升高 ACS的治疗决策 ST段抬高的急性冠状动脉综合征开通已经闭塞的冠状动脉避免形成Q波溶栓或者直接PTCAST段不抬高的急性冠状动脉综合征避免冠状动脉闭塞避免形成ST段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓 抗缺血 PCI ST段不抬高ACS的治疗决策 ST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预高危病人GPII IIIa基础上的早期干预入院24小时以内 TACTICS TIMI18 药物治疗稳定后较早期干预 FRISC II 入院后1周内保守药物治疗 紧急干预充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人 急性冠状动脉综合征 ST段抬高的心肌梗死 STEMI 闭塞性血栓 纤维蛋白成分为主血管性闭塞 血流持续中断尽早 完全 持续开通梗死相关动脉溶栓 直接PTCA 亡羊补牢 有一定的不可挽救性 ST段不抬高的心肌梗死 不稳定性心绞痛非闭塞性血栓 血小板成分为主血流减少 或者间歇中断 栓塞稳定破裂的斑块 维持冠状动脉呈开通状态抗栓 抗缺血可 防患未然 具有可挽救性 ST抬高的ACS ST不抬高的ACS 低分子肝素的基础 Mw Da 分级分离方法Enoxaparin 钠3500 5500 抽取裂解 碱Nadroparin 钙3600 5000脱氨基裂解 亚硝酸Reviparin 钠4500 5000脱氨基裂解 亚硝酸Dalteparin 钠5600 6400脱氨基裂解 亚硝酸Tinzaparin 钠5600 7500 抽取裂解 肝素酶Certoparin 钠6000 6700脱氨基裂解 硝酸异戊酯UFH5000 30 000从猪或者牛组织中抽取 LMWH的分子量和分级分离方法 LinhardtRJ GunayNS SeminThrombHemost1999 25 suppl3 5 16 分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布 UFH 未分解肝素 作用机制示意图 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 药代动力学 静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化 皮下注射LMWHs3 4小时达到最大抗Xa作用 持续18小时 药代动力学 皮下注射后生物利用度 24 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 生物利用度 UH LMWH 99 低分子肝素的优点 蛋白结合 灭活减少生物利用度提高半衰期延长抗凝活性具有可预测性皮下用药效果好对血小板的影响减小抗因子IIa活性减低 抗Xa活性增强不易受血小板第4因子灭活常规应用无须实验室监测 肝素停用后的反弹现象 肝素联用阿司匹林更为有效 低分子肝素随机对照试验的小结 1 低分子肝素与安慰剂的比较 FRISC和FRISCII两试验设计 比较 低分子肝素 安慰剂 急性冠状动脉疾病 阿司匹林 低分子肝素 可明显减少主要心脏事件的发生 证实 2 低分子肝素与普通肝素的比较 均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较 可明显减少主要心脏事件的发生FRIC和FRAXIS两试验是中性结果皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较 在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素 ESSENCE TIMI 11B FRIC FRAXIS试验 比较 低分子肝素 普通肝素 3 价效比值和社会效益 考虑到应用低分子肝素无须特殊设备 无须监测 可减少住院天数 减少出血合并症等不良反应 并有可能减少心脏事件的发生 因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担 3 价效比值和社会效益 ESSENCE试验还显示 应用低分子肝素的治疗费用低于应用普通肝素 无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区 也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗 社会效益增大 4 延长用药时间无益 FRIC TIMI 11B和FRAXIS试验都显示 与静脉普通肝素比较 延长应用低分子肝素不增加新的获益 反可增加大出血的发生率 FRISC和FRISCII试验显示 与安慰剂比较 延长应用低分子肝素超过4 6周是不合理的 不能带来额外的获益 5 高风险高获益 几乎所有的试验都证实 高危病人获益最大 高危因素包括 非Q波心肌梗死血清TnT或心肌酶增高入选的24小时以内有自发性心绞痛心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人吸烟 女性和体重指数大的病人效果欠佳 6 早期干预好于保守治疗 FRISCII试验显示 在低分子肝素基础上早期积极冠状动脉干预 可明显减少6个月到1年死亡或心肌梗死的发生 减少因心绞痛再次住院和以后再行冠状动脉干预的几率 冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素 7 荟萃分析 短期LMWH与普通肝素 n 12171 OR0 85 95 CI0 70 1 04 死亡 心肌梗死下降15 长期LMWH与普通肝素 n 10000 OR1 04 95 CI0 79 1 37 死亡 心肌梗死无明显差别 对不同试验结果的分析和思考 1 每一种低分子肝素是不同的 不同制剂的分子量和分子量范围不同 相应的抗因子Xa IIa活性比值是不一样的 因此 效果和安全性可能存在一定程度的差别 彼此的试验结果不能够相互替代是可以理解的 没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差别 怎样和在多大程度上影响临床试验的结果 2 抗栓效果最主要取决于戊糖序列 抗栓效果主要取决于戊糖序列 不同的抗因子Xa IIa比值不能够解释不同试验结果或制剂之间的差别 因为在一些情况下可能要求抗因子IIa活性强些 另一些情况下可能要求抗因子Xa活性强些 3 试验设计和病人构成的差别 会严重影响试验的结果或者结论 72小时以内有胸痛的病人 ESSENSE和TIMI 11B两试验 入选病人的要求 FRIC和FRAXIS两试验 入选前的24小时病人有典型胸痛发作必须有休息胸痛 时间 5分钟 3 试验设计和病人构成的差别 会严重影响试验的结果或者结论 在ESSENSE TIMI 11B和FRIC试验 高危病人的构成也不同 非Q波心肌梗死分别占21 34 和16 ESSENSE试验 TIMI 11B试验 FRIC试验 21 34 16 非Q波心肌梗死 静脉普通肝素加阿司匹林的效果明显好于单纯阿司匹林 普通肝素的常规疗程应该是5 7天 4 试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别 普通肝素低分子肝素常规ESSENSE试验2 6日3 0日5 7日TIMI 11试验3 0日4 6日5 7日FRIC试验6日FRAXIS试验6日 4 试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别 不同试验普通肝素的用法 按体重和不按体重 和抗凝强度 目标APTT 不同 也是出现差别的因素之一 FRIC试验之所以为中性结果 可能与所用剂量下抗因子Xa活性水平较低 即剂量偏小有关 5 缺乏直接比较 欲证明同类不同药物之间临床效果或安全性的差别 必须对两药进行直接比较 即两药的随机双盲对照试验 不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣的结论 迄今还没有不同低分子肝素比较的随机 双盲对照的临床试验 6 实验室证据 ESSENSE试验的附属研究发现 vWF早期增高与不良事件相关 enoxaparin比肝素更有效的抑制vWF的增高 原因有 enoxaparin比普通肝素更有效地与vWF结合 抑制vWF介导的血小板粘附 减少血小板活化后进一步从 颗粒释放vWF 增强的抗因子Xa活性能更有效地减少凝血酶的产生 减轻血小板聚集和vWF释放 enoxaparin还有可能直接抑制vWF的释放 但以上这些作用可能也存在于其他的低分子肝素 7 一类药物的共同作用还是哪一个更好 低分子肝素对急性冠状动脉疾病的治疗作用 可能是一类药物共有的作用 不同试验的结果还不能肯定哪一种低分子肝素更好 FRICESSENCE TIMI 11BFRAXISLastchestpain 72h 24h 48hLMWHdosage120IU kg bid100IU kg bid87IU kg bidTargetaPTT1 5 2 555 85sadjustedtoreagentbycentreTreatmentdaysUFH62 6 35 2Eventratesatday6to8 UFHDaltUFHEnoxUFHFraxi6DDeathorMI3 6 3 9 5 3 4 1 3 1 3 1 Compositeendp 7 6 9 3 20 2 18 1 14 9 13 8 Meta analysisdata 在依诺肝素研究中 硬终点结果无差异普通肝素组结果较差 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 病人的入选标准 病人的排除标准 高危和低危病人的比例 样本量的大小 是否具备足够的检验效能 来显示某一事件在两组的显著性差别 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 随机情况 随机是否严格 随机是否为双盲 组间应均衡 即组间应具备可比性 入选时病人各项参数在不同组间无显著性差别 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 用药的方法 途径 剂量 疗程 肝素的使用时间 方法 是否按体重计算用药 静脉还是皮下给药 抗凝强度 APTT 低分子肝素的抗因子Xa活性水平 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 不同亚组 如男性与女性 吸烟与不吸烟 不同危险 如TnT增高与不增高 最后一次胸痛是在48小时以内还是72到48小时 进行分层比较 比较时仍应注意样本量是否足够来显示差别 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 终点事件的定义及其标准一定将所有原因导致的死亡或总死亡率作为主要终点明确和具体化各种诊断或者措施的标准和 或分级心肌梗死的诊断标准紧急血运重建的具体标准复发性或难治性心绞痛的诊断标准出血程度的分级标准等 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 注意区分软终点和硬终点 两者的重要性迥然不同终点事件按其重要性和客观性可分为 硬终点 hardendpoint 死亡和心肌梗死软终点 softendpoint 心绞痛和紧急血运重建等观察时间和随访 监测情况 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 生存曲线 即事件随时间变化或随时间的无事件生存 对药物随机对照试验理解 分析和解释时应注意的事项 不同厂家的低分