重症病人抗生素个体化给药剂量

Individualizedantibioticdosingforpatientswhoarecriticallyill challengesandpotentialsolutions Incriticalill 重症患者病理变化对抗生素浓度的影响 1 总液体量 2 低蛋白血症 3 血管功能 4 肾功能下降 5 肾功能亢进 LancetInfectDis2014 14 498 509 分布容积 摄入总剂量 血药浓度 1 总液体量 B 内酰胺类抗生素在重症患者中的Vd 非肾脏支持治疗的重症患者b 内酰胺类抗生素PK PD综述 每种药物涉及研究文章大于5篇 CritCare 2011 15 5 R206 低蛋白血症在ICU的发生率约40 50 对高Pb的药物 头孢曲松 厄他培南 达托霉素等 2 低蛋白血症 低蛋白血症 药物清除 药物分布 时间依赖性抗生素往往出现T MIC减小 重症患者的血管功能失调可引起抗生素不能渗透到组织中 研究报道哌拉西林1 2 左氧氟沙星3 磷霉素4在疾病早期组织浓度降低 特别是休克使用加压药的患者 1 CritCareMed2001 29 385 91 2 CritCareMed2009 37 926 33 3 AntimicrobAgentsChemother2003 47 3548 53 4 JAntimicrobChemother2003 51 1247 52 3 血管功能 重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进 4 肾脏功能减退 S I Blotetal AdvancedDrugDeliveryReviews77 2014 3 11 重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进 4 肾脏功能减退 重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进 5 肾脏功能亢进 Augmentedrenalclearance ARC 定义 肌酐清除率 130mL min 1 73m2 感染 烧伤 胰腺炎等引起的SIRS 手术 血管活性药物的应用等 可引起心排量的增加和血管扩张 从而增加肾血流量 导致ARC的发生 AndrewA Udy etal ClinPharmacokinet2010 49 1 1 16 consequenceofAugmentedrenalclearance ARC CHEST2012 142 1 30 39 JournalofCriticalCare 2013 28 695 700 ininstancesinwhichthetroughconcentrationwaslessthanMIC 82 hadaCLCR 130mL min 1 73m2 P 001 CLCRremainedasignificantpredictorofsubtherapeuticconcentrationsinmultivariateanalysis ARC患者抗生素治疗失败率更高 18 27 3 vs8 12 9 P 04 持续ARC对比一过性 1 day ARC患者具有更高的抗生素治疗失败率33 3 vs17 4 respectively ARC identifyat riskpatients 文献报道ARC的发生率30 85 数据的差异可能与ARC的判断数值及不同研究患者的特点有关根据机制 脓毒症 外伤 胰腺炎 烧伤 自身免疫紊乱 局部缺血以及大型手术均可能ARC BarbaraO M etal 报道Scrvalueswerenormal 0 7 1 1mg dL in18 andlow 0 7mg dL in76 oftheantimicrobialtreatmentdays JournalofCriticalCare 2013 28 695 700 结果 BarbaraO M etal JournalofCriticalCare 2013 28 695 700 CritCare 2011 15 5 R206 既往的文献中 亚胺培南在重症患者中的PK变化 临床应答率 注 应答定义 完成治疗疗程且未改变抗生素治疗方案或加用抗生素 以及在停止治疗48h内未加用抗生素 248例接受了抗感染治疗的患者16 未达到50 fT MIC 32 OR 0 68 95 CI 52 91 P 0 009 Roberts等发现在危重患者治疗的开始阶段 70 的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度 50 4 的患者需要增加剂量 23 7 的患者需要减少剂量 DALI研究报道 前瞻性 多中心药代动力学研究 重症患者抗生素的浓度与临床应答 IntJAntimicrobAgents 2010Oct 36 4 332 9 ClinicalInfectiousDiseases2014 58 8 1072 83 Incriticalill MDRstatusquo 国内大型细菌学流调 在G 菌中的检出率 在屎肠球菌中检出率 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 329中华医院感染学杂志2012 22 22 4946 52SMART中国2012年数据 ESBL MRSA为最常见的MDR 非发酵菌属发展较迅速 临床较难治 ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率 敏感率 李耘 等 中国临床药理学杂志 2014 20 3 260 277 ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率为88 97 ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率 敏感率 李耘 等 中国临床药理学杂志 2014 20 3 260 277 ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大 约10 25 ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率 敏感率 李耘 等 中国临床药理学杂志 2014 20 3 260 277 非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于ICU Incriticalill MDRstatusquo Solution 80年代起 PK PD目标与杀菌效果关联 ClinicalInfectiousDiseases2014 58 8 1072 83 LancetInfectDis2014 14 498 509 为了增加PK PD目标达成比例 probabilityofachievingtherapeutictargets 有两种方式 1 根据已有的研究来优化给药方式2 根据药物浓度监测来及时进行剂量调整 23 优化给药方式 增加给药剂量 延长输注时间 提高给药频率 研究目的 描述亚胺培南在ICU的VAP患者的不同剂量PK 并通过MonteCarlo模型计算MIC 4时的PTA 药动学达标率 入组 疑似耐药阴性菌所致VAP并以亚胺培南作为经验治疗的成年患者 第四剂后0 5 1 2 5 8h取血样 SAEMalgorithm建立药代模型 结果 51患者纳入 亚胺培南二室模型 BrJClinPharmacol 2014Nov 78 5 1022 34 3个主要变量 肌酐清除率 体重 血白蛋白 影响亚胺培南的代谢 肌苷清除率越大 亚胺培南的清除越快体重越大 Vd越大 即同等剂量下 血药浓度较低血白蛋白越低 Vd越大 即同等剂量下 血药浓度较低 BrJClinPharmacol 2014Nov 78 5 1022 34 26 40 T MIC的PTA 药动目标达成概率 BrJClinPharmacol 2014Nov 78 5 1022 34 100 T MIC的PTA 药动目标达成概率 增大剂量并延长输注时间可达到更好效果 随着MIC的增加 T 4 MIC呈下降趋势 当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间仍高于给药间期的40 T 4 MIC MIC 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间均 给药间期的40 JaruraTanasirikulSeTal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 S I Blotetal AdvancedDrugDeliveryReviews77 2