达比加群酯临床应用建议(2)

泰毕全 达比加群酯 在现实世界的应用 达比加群酯 全新的直接凝血酶抑制剂 达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂 DTI 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶 游离型或血栓结合型 活性而发挥强效抗血栓作用 继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物 具有里程碑意义 达比加群酯的作用机制和药代动力学 达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶 IIa因子 活性 达比加群酯口服后 迅速在胃和小肠吸收 并通过酯酶催化水解作用变成活性产物 达比加群 口服给药后 达比加群的绝对生物利用度为6 7 吸收迅速 2小时内达最大血药浓度 Cmax 达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时 达比加群的分布容积60 70L 提示具有中度的组织分布 主要以原形经尿液排泄 85 达比加群在患者体内迅速起效 起效时间为0 5 2小时 随着达比加群的药物浓度增加 活化部分凝血活酶时间 aPPT 延长 LeeCJ etal HematolOncolClinNorthAm 2010 24 4 739 753 StangierJetal BrJClinPharmacol 2007 64 292 303 StangierJ ClinPharmacokinet 2008 47 285 95 4 预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞 SEE 先前曾有卒中 短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数 40 或有症状的心衰NYHA 2级年龄 75岁年龄 65岁 且伴有以下任一疾病 糖尿病 冠心病或高血压 重度肾功能不全 CrCl 30ml min 患者有大出血高风险的疾病或状况联合应用任何其他抗凝药物 除非在相互转换过程中 或普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量下联合使用全身性酮康唑 环孢菌素 伊曲康唑 他克莫司和决奈达隆 适应症 禁忌症 150mg与110mg剂型选择 基于RE LY研究结果 达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据 150mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡 同时颅内出血 总体出血和威胁生命的出血风险显著更低 临床净获益显著优于华法林 适用于大部分房颤患者 110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防 而且大出血和致命性出血的发生率更低 更适用于出血风险较高的患者 如 年龄 75岁的老年患者中度肾功能不全 CrCl30 50mL min 合并使用具有相互作用的药物 建议采用HAS BLED评分来计算和评估出血风险 评分 3分提示高出血风险 推荐使用达比加群酯110mg每日2次 包括强效P 糖蛋白抑制剂 如胺碘酮 维拉帕米 奎尼丁 克拉霉素等 其他可能增加出血风险的药物 如阿司匹林 氯吡格雷 非甾体消炎药 NSAIDs 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 或选择性5 羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRIs 等 达比加群具有线性药代动力学特征及较强的可重复性 不需常规监测抗凝活性 在有重要器官的严重出血 怀疑服药过量 需急诊手术或操作等特殊情况下 可检测凝血指标 帮助拟定进一步治疗策略 6 StangierJetal BrJClinPharmacol 2007 64 292 303 StangierJ ClinPharmacokinet 2008 47 285 95 谷值时 在临近服用下次药物前测定的 抗凝活性的监测 7 与其他抗凝药物的替换 患者随访 临床常规随访项目包括 依从性 血栓栓塞征象 出血事件 合并用药 不良反应 血红蛋白及肝肾功能 需要强调用药依从性的重要 告知患者和家属漏服可能置患者于高危的栓塞风险 特殊人群的临床应用 9 老年与肾功能不全患者 在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估 排除重度肾功能不全的患者 达比加群110mg更适用于 75岁和中度肾功能不全的患者 EikelboomJWetal Circulation2011 123 2362 72 RE LY研究亚组分析 年龄 肾功能与大出血 特殊人群的临床应用 房颤复律治疗中的使用 在复律之前至少3周和之后4周 达比加群酯可作为华法林的有效替代 可基于患者的获益 出血风险 选择达比加群酯150mg或110mg RE LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律 结果显示 达比加群酯150mg 110mg和华法林三组复律后30天的卒中 全身性栓塞发生率均较低 两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著差异 三组的大出血发生率也相当 当房颤患者发生ACS时或接受PCI术后 常需要三联抗栓治疗 综合评估患者卒中 CHA2DS2 VASc评分 出血 HAS BLED评分 冠脉 支架血栓的风险 房颤患者需进行PCI时 应尽可能选择金属裸支架 药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下 预期比金属裸支架具有显著优势时选用 如长病变 小血管 糖尿病等 三联抗栓治疗时 如选择达比加群酯 应使用110mg三联抗栓时需联合质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂 13 RevEspCardiol 2013 66 1 12 16 急性冠脉综合征的处理 置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗 高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药 14 莫司类支架三联用药3个月 紫杉醇类支架三联用药6个月 RevEspCardiol 2013 66 1 12 16 三联抗栓治疗 双联抗血小板加用达比加群酯 急性冠脉综合征的处理 缺血性卒中急性期后何时恢复达比加群酯TIA后1天即可恢复使用达比加群酯 非致残性的小面积梗塞 应在3天后恢复使用达比加群酯 中度梗塞应在6天后恢复使用 而大面积梗塞应等待至少2 3周 15 急性缺血性卒中的处理 HeidbuchelHetal Europace 2013 15 625 651 CammAJ etal EurHeartJ 2012 33 21 2719 2747 临床常见问题的处理 16 药物漏服 17 过量及出血的处理 18 vanRynJetal ThrombHaemost2010 103 doi 10 1160 TH09 11 0758 仅仅基于非临床数据的治疗推荐 尚无在健康志愿者或患者中的使用经验 PCC 凝血酶原复合体浓缩物 非激活或激活 rFVIIa 重组活化VII因子 消化道不良反应的处理 RE LY研究发现达比加群酯治疗组消化不良高于华法林组 消化不良定义包括上腹部疼痛 腹部疼痛 腹部不适和消化不良 所报道的消化不良症状常为暂时性 且程度轻微 服用达比加群酯时可采取下列方法以减少消化道症状的发生 如以整杯水服下 与食物同时服用 可延缓血药浓度上升 等 一旦发生消化道症状 可依据临床常规对症处理 例如用质子泵抑制剂 PPI 或H2受体拮抗剂治疗 19 LeeCJ etal HematolOncolClinNorthAm 2010 24 4 739 753