肺间质炎病的诊断和进展.ppt

肺间质疾病的诊治及进展 交大一院呼吸科陈明伟 概念 弥漫性肺间质性疾病 ILD 是以弥漫性肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变 以活动性呼吸困难 X线胸片弥漫性浸润阴影 限制性通气障碍 弥散 DLCO 功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床病理实体的总称 病变不仅累及肺泡壁也可以波及细支气管领域 由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍 细支气管的炎变以及肺小血管的闭塞引起血流比例失调的弥散能力的降低 最终发生低氧血症及呼吸衰竭 临床特点 活动后呼吸困难胸片呈现双肺弥漫性阴影肺功能 限制性通气功能障碍弥散功能减低肺泡 动脉血氧分压差P A a O2增大组织学 纤维化 炎性改变 肉芽肿 血管病变 病因及分类 原因明确的肺间质性疾病有 无机尘肺 矽肺 石棉肺 铝尘肺 煤尘肺 慢性铍肺 硬质合金尘肺 有机粉尘 外源性过敏性肺泡炎 药物 药物性肺炎 毒物 百草枯肺 放射线 放射线肺炎 微生物感染 播散性肺结核 真菌肺为 病毒性肺炎 卡氏肺囊虫病 肺水肿 癌性淋巴管炎 原因未明的肺间质性疾病有 特发性肺纤维化症 又名隐原性致纤维肺泡炎 特发性间质性肺炎 结节病 肺嗜酸细胞肉芽肿病 胶原性肺病有Goodpasture综合症 物发性含铁血黄素沉着症 Wegener肉芽肿 Churg strass综合症 血管性免疫母细胞性淋巴瘤病 硬化结节症 神经纤维瘤 肺静脉闭塞症 强直性脊柱炎 淀粉样变 慢性嗜酸细胞性肺炎 肺淋巴管肌瘤症 闭塞性细支气管淡并机化肺炎 肺泡蛋白症 组织细胞病X HX ARDS等 按间质性肺炎疾病的病理生理学发展以及临床发病进展特点分为 1 尘肺 矽肺 石棉肺等 2 肉芽肿性间质性肺病 结节病 慢性铍肺 过敏性肺泡炎 肺嗜酸细胞肉芽肿 闭塞性细支气管炎并机化肺炎等 3 弥漫性致纤维化间质性肺病 从临床角度按病因分类 特发性肺纤维化胶原血管 结缔组织病和肺 肾综合征肉芽肿性疾病吸入性疾病遗传性疾病特殊病因 原因未明类ILD占所有慢性ILD病例的2 3 美国估计每年约有5 10人 10万人口的患病率 一年约有10000以上患者住院 其中以特发性肺纤维化 结节病和胶原血管疾病肺部表现为最常见 组织细胞增多症X 肺肾综合征和肺血管炎 特发性含铁血黄素沉着症等其次 国内对各类间质病的患病率尚无确切的调查 发病机制 病因尚未完全明确 细胞因子介导的细胞间的相互作用对肺泡炎和纤维化有重要作用 发病 肺泡炎开始纤维化终结 肺泡上皮损伤血液蛋白成分漏出肺泡炎血管内皮损伤炎症细胞肺内聚集释放炎性介质免疫效应细胞成纤维细胞活化 增殖肺组织纤维化产生胶原细胞外基质 间质性肺病的临床表现 一 症状进行性呼吸困难 咳嗽干咳胸痛其它 发热 乏力 食欲不振 消瘦关节疼痛 咯血 二 体征 呼吸急促发绀杵状指双肺底吸气相Velcro罗音 间质性肺病的诊断技术及其评价 胸部X线检查 早期无异常发现 有作者认为可达5 或呈磨玻璃样 双肺弥漫性细结节样或网状结节样 间质纹理增多 严重者呈网状或如蜂窝状改变 ILD为弥漫性阴影 系指两肺广泛分布的异常阴影 基本可分为播散性结节影 斑状影 多发环形影 异常线状影等 现将上述四类异常阴影主要疾病列表供参考 ILD的四类异常阴影播散型结节影多发性环型影异常线状影斑状影过敏性肺泡炎特发性致纤维间质性肺水肿Wegener肉芽肿特发性致纤维化肺泡炎肺嗜酸性肉芽肿肺泡炎癌性淋巴管炎肺泡蛋白症胶原病性肺病胶原病性肺病尘肺过敏性肺泡炎药物性肺病药物性肺病肺结节病BOOP尘肺过敏性肺泡炎肺泡蛋白症尘肺肺结节病肺淋巴管肌瘤弥漫性泛细支肺结节病肺嗜酸性肉芽肿气管炎间质性肺水肿病毒性肺炎ARDSARDS 卡氏肺囊虫病真菌性肺感染闭塞性肺感染并机化肺炎 BOOP Goodpasture综合症淀粉样变 二 CT检查 CT检查较X线检查的密度分辨率高10至20倍 无常规X线胸片前后结构重叠的缺点 对肺内小病灶 隐蔽部位或一些早期病变的发现有高敏感性 特异性和准确性 同时对一些细微结构也能清楚显示 三 高分辨薄层扫描 HRCT 高分辨CT采用薄层扫描 小视野重建等方法 大大的提高了图像的空间分辨率 作为常规CT检查的补充 对显示正常或异常的细微结构和病灶的细节较常规CT有明显优势 HRCT对肺间质疾病的诊断有重要价值 弥漫性肺疾病常常是多种病变性质共存 穿刺取材在明显的肺纤维化区域 对诊断的意义不大 在肺内有结节或毛玻璃样渗出的区域取材 对诊断帮助较大 四 CT引导下的经皮肺穿刺活检 肺功能检查 ILD最为显著的肺功能变化是通气功能的异常和气体交换功能的降低 通气功能是以限制性通气障碍为主 肺活量减少 残气量随病情进展而减少 随之肺总容量也减少 气体交换功能障碍在ILD的早期可出现 如弥散功能 DLCO 早期即有降低表现 肺功能检查能否判断激素或免疫抑制剂治疗ILD的疗效 现尚有不同的看法 认为仅以肺功能的变化评价其疗效是不够的 唯一能判定短期疗效的指标为呼吸频率及PaO2的改善而其它肺功能检查帮助不大 支气管肺泡灌洗技术 BALF 灌洗液中细胞种类变化在ILD有诊断意义 用标记T细胞亚群或T细胞 细胞的活化程度解释 LD的活动性预后 但目前尚无定论 肺活检及病理学诊断 通过经皮肺活检 经支气管肺活检 胸腔镜肺活检或开胸肺活检进行病理学诊断 是ILD诊断的重要方法之一 ILD病理组织学可呈肺泡炎 血管炎 肉芽肿 组织细胞或类淋巴细胞增殖 UIP被认为是IPF主要病理改变 由于炎症 纤维化 蜂窝样损害和正常区域和病变分布的不均一性 故对标本取材的代表性 技术性很强 间质性肺病的治疗及其评价 糖皮质激素和免疫抑制剂 目前IPF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主 激素能够抑制炎症及免疫过程 对肺泡炎为主要病变的IPF患者可能有效 但在广泛间质纤维化期则失去作用 专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识 现有的治疗措施对IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用 当今用于治疗IPF的药物大多存在有严重的副作用 目前对IPF尚无有效的治疗方法 因此 IPF的治疗仍然是临床医师面临的一个严峻的课题 秋水仙碱 被认为是治疗肺纤化的有效药物之一 但副作用较大 在大鼠肺纤化模型中 秋水仙碱可使多种酶的改变回到正常水平 包括胶原酶 赖氨酸氧化酶和肺氨酸羟化酶 从而使胶原合成趋于正常 胶原 和胶原 的比例也接近正常 秋水仙碱的剂量为0 6g d 耐受性良好 可长期服用 细胞因子抑制剂 白介素 1 IL 1 抑制单核巨噬细胞是IL 1的主要产生细胞 在肺纤维化的发病过程中 IL 1既可介导肺泡炎期的损伤 又可促进间质损伤修复乃至过度修复引起间质纤维化 在小鼠肺纤维化模型中 TNF 抗体几乎完全阻断了羟脯氨酸的增加 防止了光镜下所见的弥漫性肺泡损伤 重组的人的可溶性TNF 受体也有一定疗效 甚至对已形成的纤维化也能改善 转化生长因子 TGF 抑制剂在多种纤维增生性疾病中 TGF 表现出共同的促纤维化作用 肺脏是富含TGF 的器官之一 并且TGF 产生的部位和肺中异常细胞外间质的沉积部位一致 在动物模型的研究中 也取得了相似的结果 抗氧化剂 在肺纤维化中 毒性氧产物生成增多 博莱霉素所致的肺损伤机制包括了毒性氧产物的作用 高氧可加重博莱霉素所致的肺纤维化 并进一步损伤肺上皮细胞 延缓修复 谷胱甘肽是细胞内重要的抗氧化剂 N 乙酰半胱氨酸 N acetylcysteine 是一种还原剂 IPF患者口服 静脉注射N 乙酰半胱氨酸能使支气管肺泡灌洗液和ELF中谷胱甘肽明显增高 新近报道IPF患者雾化吸入谷胱甘肽可暂时提高它在BAF中的含量 同时减少AM释放的超氧阴离子 抗粘附分子抗体 肺中的白细胞通过分泌致纤维化因子而参与了肺纤维化的发生和发展 而巨噬细胞 单核细胞 淋巴细胞及中性粒细胞的趋化和活化受许多表面蛋白质如粘附分子的调节 CD11 CD18家族作为白细胞整合素参与了许多免疫炎症反应 它们在肺纤维化的发病机制中可能有重要作用 抗CD11单克隆抗体治疗小鼠肺纤维化 发现胶原沉积减轻 纤维性肺泡炎和淋巴细胞浸润及血小板微栓塞也明显减轻 机制可能是通过改变白细胞的移行或活化状态而减轻细胞介导的炎症反应 减少胶原的过多产生 在正常小鼠 抗CD11抗体也能减少间质淋巴细胞数量及胶原含量 提示这是治疗肺纤维化的一条新途径 其他 干扰素 IFN 被认为是一种抗纤维的细胞因子 它能够减少成纤维细胞的胶原合成 延缓伤口愈合 在体外实验中可明显抑制肺纤维化患者的LFb的增殖和胶原合成 研究表明IFN 降低 型胶原mRNA水平 与胶原合成减少是平行的 在大鼠肺纤维化模型中 IFN 可明显抑制纤维化的进展 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 是近年来研究较多的一类药物 培养的LFb中加入Captopril后增殖率降低 并且在成纤维细胞生长因子刺激生长的LFb中更加显著 但同是ACEI的Lisinopril却无此作用 因此推测Captopril的抗纤维化作用是因为它有一个巯基 肺移植是肺纤维化终末期的患者的治疗方法之一 近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件 特发性肺 间质 纤维化诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会 概念 特发性肺纤维化 IPF 是指原因不明并以普通型间质性肺炎 UIP 为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病 主要表现为弥漫性肺泡炎 肺泡单位结构紊乱和肺纤维化 临床表现 中年多见 男 女 2 1 儿童罕见 起病隐袭 主要表现为干咳 进行性呼吸困难 活动后明显 少有肺外器官受累 可出现全身症状 如疲倦 关节痛及体重下降等 发热少见 50 左右出现杵状指 趾 多数患者双肺下部可闻及velcro啰音 晚期出现发绀 偶可发生肺动脉高压 肺心病和右心功能不全等 二 X线胸片 高千伏摄片 1 常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小 随着病情进展 可出现直径多在3 15mm大小的多发性囊状透光影 蜂窝肺 2 病变分布 多为双侧弥漫性 相对对称 单侧分布少见 病变多分布于基底部 周边部或胸膜下区 3 少数出现症状时 胸片可无异常改变 三 高分辨CT HRCT 1 有助于评估肺周边部 膈肌部 纵隔和支气管 血管束周围的异常改变 对IPF的诊断有重要价值 2 可见次小叶细微结构改变 如线状 网状 磨玻璃状阴影 3 病变多见于中下肺野周边部 表现为网状和蜂窝肺 亦可见新月型影 胸膜下线状影和极少量磨玻璃影 严重区域有牵引性支气管和细支气管扩张 或胸膜下蜂窝肺样改变 四 肺功能检查1 典型改变为限制性通气功能障碍 表现为肺总量 TLC 功能残气量 FRC 和残气量 RV 下降 一秒钟用力呼气容积 用力肺活量 FEV1 FVC 正常或增加 2 一氧化碳弥散 DLCO 降低 即在通气功能和肺容积正常时 DLCO也可降低 3 通气 血流比例失调 PaO2 PaCO2下降 肺泡 动脉血氧分压差 P A a O2 增大 五 支气管肺泡灌洗液 BALF 检查1 意义在于排除其他肺疾病 如肿瘤 感染 嗜酸粒细胞肺炎 外源性过敏性肺泡炎 结节病和肺泡蛋白沉积症等 但对诊断IPF价值有限 2 IPF患者的BALF中中性粒细胞 PMN 数增加 占细胞总数5 以上 晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞增加 六 血液检查1 IPF的血液检查结果缺乏特异性 2 红细胞沉降率增快 丙种球蛋白 乳酸脱氢酶 LDH 水平升高 3 抗核抗体 ANA 和类风湿因子 RF 等可呈弱阳性反应 缺乏肺活检资料原则上不能确诊IPF 如患者免疫功能正常 且符合以下所有的主要诊断条件和至少3 4的次要诊断条件 可临床诊断IPF 1 主要诊断条件 除外已知原因的ILD 如某些药物毒性作用 职业环境接触史和风湿性疾病等 肺功能表现异常 包括限制性通气功能障碍 VC减少 而FEV1 FVC正常或增加 和 或气体交换障碍 静态 运动时P A a O2增加或DLCO降低 HRCT表现为双肺网状改变 晚期出现蜂窝肺 可伴有极少量磨玻璃影 经支气管肺活检 TBLB 或BALF检查不支持其他疾病的诊断 2 次要诊断条件 年龄 50岁 隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难 病程 3个月 双肺听诊可闻及吸气性velcro音 IPF的药物治疗 迄今尚没有一种令人满意的治疗方法 常用药物包括糖皮质激素 免疫抑制剂 细胞毒药物和抗纤维化制剂 可单独或联合应用 推荐方案为 糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤 1 糖皮质激素 泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素 每天0 5mg kg 理想体重 口服4周 然后每天0 25mg kg 口服8周 继之减量至每天0 125mg kg或0 25mg kg隔天1次口服 2 环磷酰胺 按每天2mg kg给药 开始剂量可为每天25 50mg口服 每7 14天增加25mg 直至最大量150mg d 3 硫唑嘌呤 按每天2 3mg kg给药 开始剂量为25 50mg d 之后每7 14天增力口25mg 直至最大量150mg d 1 疗程 治疗3个月后观察疗效 如耐受好 未出现并发症和副作用继续治疗至少6个月以上 治疗6个月以上者 若病情恶化 应停止治疗或改用 合用其他药物 若病情稳定或改善 应维持原治疗 多主张联合用药 治疗12个月以上者若病情恶化 应停止治疗或改用 合用其他药物治疗 若病情稳定或改善 也应维持原有治疗 治疗满18月以上者 继续治疗应个体化 2 疗效判定 1 反应良好或改善 症状减轻 活动能力增强 X线胸片或HRCT异常影像减少 肺功能表现TLC VC DLCO PaO2较长时间保持稳定