SHARP-研究亚组分析PPT课件

SHARP试验 探索性亚组分析 索拉非尼治疗HCC 背景 索拉非尼是一种多激酶抑制剂 其作用靶位包括 Raf MEK ERK通路1VEGFR 1 2 3 PDGFR KIT Flt 3以及RET2Raf MEK ERK信号通路与肝脏肿瘤的发生密切相关3 5II期临床试验证实索拉非尼对于肝功能Child PughA级或B级的晚期HCC患者6均安全有效索拉非尼是目前唯一经FDA 和EMEA批准用于治疗晚期HCC的系统性治疗药物 用于手术无法切除的肝细胞肝癌 HCC VEGFR 血管生长因子 PDGFR 血小板源性生长因子受体1 WilhelmSMetal CurrPharmDes 2002 8 2255 2257 2 WilhelmSMetal CancerRes 2004 64 7099 7109 3 HwangYHetal HepatolRes 2004 29 113 121 4 CalvisiDFetal Gastroenterology 2006 130 1117 28 5 VillanuevaAetal SeminLiverDis 2007 27 55 76 6 Abou AlfaGetal JClinOncol 2006 24 4293 4300 索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管形成 HGF 肝细胞生长因子AvilaMAetal Oncogene 2006 25 3866 3884 LiuLetal CancerRes 2006 66 11851 11858 SemelaDetal JHepatol 2004 41 864 880 WilhelmSMetal CancerRes 2004 64 7099 7109 内皮细胞或者周细胞 肿瘤细胞 增殖 迁移 血管新生 管腔形成 PDGF VEGF VEGFR 2 PDGFR 旁分泌刺激 分化 线粒体 凋亡 PDGF VEGF 增殖 存活 线粒体 HIF 细胞核 凋亡 ERK RAS MEK RAF 细胞核 RAF Mcl 1 HGF HGF 自分泌环路 索拉非尼 索拉非尼 SHARP 研究设计 1 1随机分组 索拉非尼 安慰剂 400mgb i d 持续给药 主要终点总生存率 OS 至症状进展时间 TTSP 次要终点至疾病进展时间 TTP 总体疾病控制率生存质量 QoL 560名晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS 0 1 2 LlovetJM etal ASCO2007 Chicago IL USA SHARP 总体生存时间 有统计学意义的O Brien Fleming检验水准界值为p 0 0077 CI 可信区间LlovetJ etal ASCO2007 Chicago USA 总体生存率 时间 周 风险比 索拉非尼 安慰剂 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 1 000 750 500 250 08162432404856647280 有风险的患者数索拉非尼 2992742412051611086738120安慰剂 30327622417912678472572 索拉非尼中位生存时间 46 3周 10 7个月 95 CI 40 9 57 9 安慰剂中位生存时间 34 4周 7 9个月 95 CI 29 4 39 4 SHARP 至疾病进展时间 独立评价 风险比 索拉非尼 安慰剂 0 58 95 CI 0 45 0 74 p 0 000007 无疾病进展生存率 时间 周 1 000 750 500 250 061218243036424854 有风险的患者数 索拉非尼 2991961268050281482安慰剂 303192101573112821 LlovetJ etal ASCO2007 Chicago USA 7 SHARP 探索性亚组生存分析 索拉非尼更有效 安慰剂更有效 生存时间的风险比 95 CI ECOGPS1 2 无肉眼可见的血管浸润 肉眼可见的血管浸润 无肉眼可见的血管 肝外转移 肉眼可见的血管 肝外转移 肝外转移 无肝外转移 ECOGPS0 EHS 肝外转移 VI 血管浸润LlovetJM etal JClinOncol 2007 25 suppl18 LBA1 UpdatedfromoralpresentationatASCO Chicago IL June2007 8 SHARP探索性亚组分析 ECOGPS 东部肿瘤协作组功能状态评分 MVI EHS 大血管浸润 肝外转移 既往治疗 9 SHARP试验设计和亚组分析 根据ECOGPS评分分层 索拉非尼 400mgbidn 299 安慰剂 n 303 1 1 n 161 n 138 n 164 n 139 ECOGPS0 ECOGPS1 2 入选标准晚期HCCECOG功能状态评分0 2Child PughA级既往无系统性治疗史分层MVI 门静脉 和 或EHSECOGPS评分 0vs1 2 地域 随机化 6周 治疗周期 重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡RaoulJ etal JClinOncol 2008 25 abstract4587 ECOGPS分层 患者基线特征 1例患者为Child PughC级 1例患者的BCLC分期为D期 ECOGPS分层 RECIST应答率 DCR 疾病控制率 出现CR PR或者SD等最佳治疗反应 RECIST 的患者比例 且维持时间 28天 ECOGPS分层 总体生存时间 生存率 ECOGPS0 生存率 ECOGPS1 2 风险比 95 CI 0 71 0 52 0 96 月 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 月 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 风险比 95 CI 0 68 0 50 0 95 ECOGPS分层 TTP和TTSP 安慰剂更有效 索拉非尼更有效 TTSP TTP ECOGPS0 ECOGPS1 2 ECOGPS0 ECOGPS1 2 14 ECOGPS分层 不良反应 83 8 74 5 36 3 32 8 10 0 17 5 0 25 50 75 100 患者比例 治疗相关性不良事件 全部 治疗相关性不良事件 3 4级 药物相关性严重不良事件 全部 索拉非尼PS0 索拉非尼PS1 2 RaoulJ etal JClinOncol 2008 25 abstract4587 每组各有1例患者在治疗前死亡 n 3 RaoulJ etal JClinOncol 2008 25 abstract4587 ECOGPS分层 不良反应一览 16 索拉非尼 400mgbidn 299 安慰剂 n 303 1 1 n 209 n 90 n 212 n 91 有MVI EHS 入选标准晚期HCCECOG功能状态评分0 2Child PughA级既往无系统性治疗史分层MVI 门静脉 和 或EHSECOGPS评分 0vs1 2 地域 随机化 6周 治疗周期 重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡RaoulJ etal JClinOncol 2008 25 abstract4587 无MVI EHS SHARP试验设计和亚组分析 根据MVI EHS分层 根据MVI EHS分层 患者基线特征 根据MVI EHS分层 RECIST应答率 DCR 疾病控制率 根据RECIST评估达到最佳疗效 CR PR 或SD 且维持 28天的患者比例 根据MVI EHS分层 总体生存时间 月 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 风险比 95 CI 0 77 0 60 0 99 生存率 有MVI EHS 生存率 18 月 2 4 6 8 10 12 14 16 0 风险比 95 CI 0 52 0 32 0 85 无MVI EHS 根据MVI EHS分层 至疾病进展时间 TTP 独立分析 无进展生存率 有MVI EHS 无进展生存率 无MVI EHS 根据MVI EHS分层 不良反应 任一治疗组患者报告的发生率均 10 ShermanM etal JClinOncol 2008 25 abstract4584 索拉非尼 400mgbidn 299 安慰剂 n 303 1 1 n 81 n 86 n 77 n 89 入选标准晚期HCCECOG功能状态评分0 2Child PughA级既往无系统性治疗史分层MVI 门静脉 和 或EHSECOGPS评分 0vs1 2 地域 随机化 6周 治疗周期 重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡RaoulJ etal JClinOncol 2008 25 abstract4587 SHARP试验设计和亚组分析 根据既往治疗分层 治愈性治疗 TACE 23 根据既往治疗分层 患者基线特征 1 包括部分肝脏切除术 节断性切除术 楔形切除术 RFA和PEI 24 根据既往治疗分层 患者基线特征 2 25 根据既往治疗分层 总体生存时间 生存率 100 75 50 25 0 治愈性治疗 TACE 索拉非尼中位值 11 9月95 CI 7 6 N E 安慰剂中位值 8 8月95 CI 6 8 11 4 安慰剂中位值 9 9月95 CI 6 8 14 1 索拉非尼中位值 11 9月95 CI 8 8 N E 月 0 0 20 62 41 16 0 61 30 5 0 风险患者 Sor Pbo 81 77 4 8 12 16 月 0 0 20 71 45 18 1 71 35 14 0 风险患者 Sor Pbo 86 90 4 8 12 16 风险比 0 7995 CI 0 51 1 22 风险比 0 7595 CI 0 49 1 14 生存率 100 75 50 25 GallePR OralpresentationatEASL Milan Italy April2008 26 根据既往治疗分层 至疾病进展时间 独立回顾 无进展生存率 100 75 50 25 0 治愈性治疗 TACE 索拉非尼中位值 5 5月95 CI 3 7 N E Placebo中位值 2 8月95 CI 1 6 5 3 Placebo中位值 4 0月95 CI 2 7 5 5 Sorafenib中位值 5 8月95 CI 3 0 8 3 月 0 0 20 27 6 0 0 16 2 0 0 风险患者 Sor Pbo 81 77 4 8 12 16 月 0 0 20 28 8 0 0 24 2 0 0 风险患者 Sor Pbo 86 90 4 8 12 16 风险比 0 6295 CI 0 39 0 98 风险比 0 5795 CI 0 36 0 91 无进展生存率 100 75 50 25 GallePR OralpresentationatEASL Milan Italy April2008 27 根据既往治疗分层 RECIST应答率 疾病控制率的定义为 根据RECIST 达到最佳疗效 CR PR 或SD 且维持 28天的患者比例 GallePR OralpresentationatEASL Milan Italy April2008 28 根据既往治疗分层 疗效总结 9 9 4 0 34 4 安慰剂 n 89 0 75 0 49 1 14 11 9 0 57 0 36 0 91 5 8 44 2 索拉非尼 n 86 TACE 7 9 2 8 31 6 安慰剂 n 303 0 79 0 51 1 22 11 9 0 62 0 39 0 98 5 5 49 4 索拉非尼 n 81 治愈性治疗 8 8 2 8 32 5 安慰剂 n 77 0 69 0 55 0 88 风险比 95 CI 10 7 中位OS 月 0 58 0 44 0 74 风险比 95 CI 5 5 中位TTP 月 43 5 DCR 索拉非尼 n 299 总人群1 1 LlovetJ etal JClinOncol 2007 25 suppl LBA1 GallePR OralpresentationatEASL Milan Italy April2008 29 发生率 10 GallePR OralpresentationatEASL Milan Italy April2008 既往接受治愈性治疗患者 不良反应 30 任一治疗组报告的发生率均 10 GallePR OralpresentationatEASL Milan Italy April2008 既往接受TACE治疗患者 不良反应 31 结论 无论患者的ECOGPS评分 有无MVI EHS或者既往治疗状况 索拉非尼均显著延长HCC患者的生存时间 显示索拉非尼在广泛治疗人群中的有效性 无MVI EHS患者的风险比相对较低 提示索拉非尼对于较早期的患者可能具有更好的疗效 这一观察结果有待进一步研究探索 无论患者的ECOGPS评分 有无MVI EHS或者既往治疗状况 索拉非尼均耐受良好 阿根廷 MariaGuadalupePallota JuanJoseZarba MarceloSilva巴西 CarlosBarrios AndreCosmedeOliveira智利 JorgeMartinez Castillo ClaudiaGamargoGarate墨西哥 LauraEstelaCisneroGarza JesusMiguelLazaroLeon秘鲁JorgeLeon AdelinaLozano 保加利亚 IskrenKotzev DimitarTakov KonstantinTchernev法国 MichelBeaugrand JaafarBennouna Jean PierreBronowicki Fran oiseDegos SophieDominguez Jean DidierGrange PatrickHillon Jean LucRaoul Jean Fran oisSeitz Jean Fr d ricBlanc德国 HubertBlum WolfgangCaspary PeterBuggisch ReinerWiest MathiasDollinger GuidoGerken BurkhardG ke MichaelGregor TimGreten DieterH ussinger PeterGalle JohannScher bl RolandSchmid UlrichSpengler GerhardTreiber StefanZeuzem MaxScheulen希腊 ConstantinArvanitakis GeorgiosGermanidis IoannisKatsos 以色列 SalomonStemmer ArieFiger RonEpelbaum新西兰 EdwardGane AnneO Donnell 加拿大 MorrisSherman CharlesOlweny KellyBurak RakeshGoel MangMa PeterMetrakos美国 CarolynBritten NashatGabrail PhilipGold PeterKennedy JorgeMarrero AlexBefeler ThomasBoyer DouglasHeuman SamuelSo JosepLlovet AlvaroKoch MichaelSchilsky RiseStribling AlecGoldenberg ThomasByrne StuartGordon JonathanSchwartz BrianCarr GuadalupeGarcia Tsao 澳大利亚 MichaelBoyer BenjaminThomson HowardGurney StephenRiordan NiallTebbutt AndrewStrickland I意大利