31-第九章-药物的体内动力学过程二

第九章-药物的体内动力学过程（二）第五节 双室模型给药一、静脉注射血药浓度与时间的关系双室模型静脉注射药物，经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运。双室模型静脉注射药物血药浓度与时间的关系为：分布速度常数或快配置速度常数；：消除速度常数或慢配置速度常数。和分别代表两个指数项，即分布相和消除相特征。二、静脉滴注血药浓度与时间的关系双室模型静脉滴注给药时，药物以恒定速度k0逐渐进入中央室，药物同时也在中央室与周边室转运及从中央室消除。三、血管外给药血药浓度与时间的关系双室模型血管外途径给药时，药物首先通过胃肠道或肌肉吸收后，才能进入中央室，然后进行分布和消除。第六节 多剂量给药一、单室模型静脉注射重复给药X0给药剂量，n给药次数，给药间隔时间，R蓄积系数二、单室模型血管外重复给药X0给药剂量，F吸收系数，Xa吸收部位可吸收的药量，ka吸收速度常数。n给药次数，给药间隔时间，R蓄积系数三、多剂量给药血药浓度的波动程度重复给药达稳态时，稳态血药浓度Css也有波动。有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓度波动很大，容易引起中毒，或不能有效的治疗。波动程度是评价缓控释制剂质量的重要指标之一。第七节 非线性药动学1.非线性药动学的特点（1）药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学非线性。（2）当剂量增加时，消除半衰期延长。（3）AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比。（4）其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程。2.非线性药动学的识别：不成线性，不成比例常用识别方法：静脉注射高、中、低三个剂量，得到各剂量的血药浓度-时间数据，按如下方法识别：（1）不同剂量的血药浓度一时间曲线相互不平行，表明在该剂量范围内可能为非线性动力学过程。（2）以剂量对相应的血药浓度进行归一化，以单位剂量下血药浓度对时间作图，所得的曲线如明显不重叠，则可能存在非线性过程。（3）AUC分别除以相应的剂量，如果所得比值明显不同，则可能存在非线性过程。（4）将每个剂量的血药浓度-时间数据按线性动力学模型处理，若所求得的动力学参数（t1/2、k、Cl等）明显地随剂量大小而改变，则可能存在非线性过程。3.非线性药动学方程非线性药动学用米氏方程Michaelis-Menten方程表征。米氏方程基于药物在酶或载体参与下进行体内转运或消除过程。Vm为药物消除过程的理论最大速度；Km为Michaelis常数，简称米氏常数。练习题-A型题非线性动力学参数中两个最重要的常数是A.K，Vm B.Km，VC.K，V D.K，ClE.Km，Vm 网校答案：E练习题-A型题关于生物半衰期的叙述错误的是A.肾功能、肝功能低下者，药物生物半衰期延长B.体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间C.正常人的生物半衰期基本相似D.药物的生物半衰期可以衡量药物消除速度的快慢E.具有相似药理作用、结构类似的药物，其生物半衰期相差不大 网校答案：E练习题-A型题非线性药物动力学的特征有A.药物的生物半衰期与剂量无关B.当C远大于Km时，血药浓度下降速度与浓度无关C.稳态血药浓度与给药剂量成正比D.药物代谢物的组成、比例不因剂量变化而变化E.血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比 网校答案：B练习题-A型题下列关于药物从体内消除的叙述错误的是A.消除速度常数等于各代谢和排泄过程的速度常数之和B.消除速度常数可衡量药物从体内消除的快慢C.消除速度常数与给药剂量有关D.一般来说不同的药物消除速度常数不同E.药物按一级动力学消除时药物消除速度常数不变网校答案：C第八节 统计矩分析在药动学中的应用一、统计矩的基本概念统计矩分析：研究药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的非室模型方法，不受数学模型的限制。其原理源于概率统计理论。统计矩分析药物体内过程，主要依据血药浓度-时间曲线下面积，适用于任何房室模型，故为非房室分析法之一。第九节 给药方案设计与个体化给药一、给药方案设计1.给药方案设计的一般原则给药方案包括：剂量、给药间隔时间、给药方法和疗程等。影响给药方案的因素有：药物的药理活性、药动学特性和患者的个体因素等。给药方案设计的一般原则：使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳的治疗作用和最小的副作用。2.根据半衰期确定给药方案3. 根据平均稳态血药浓度制定给药方案：根据平均稳态血药浓度制定给药方案必须选择最佳给药间隔，一般药物给药间隔为1-2个半衰期。4.使稳态血药浓度控制在一定范围内的给药方案5.静脉滴注给药方案设计：对于生物半衰期短、治疗指数小的药物，为了避免频繁用药且减小血药浓度的波动性，临床上多采用静脉滴注给药。二、给药方案个体化方法（1）比例法（2）一点法（3）重复一点法肌酐清除率是判断肾小球滤过功能的指标。药物的总清除率（Cl）=肾清除率（Clr）+非肾清除率（Clnr）。三、治疗药物监测治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）并不是所有药物都需要进行血药浓度监测，下列情况需进行血药浓度监测：安全隐患，不安定因素（1）个体差异很大的药物，即患者间有较大的药动学差异，如三环类抗抑郁药；（2）具非线性动力学特征的药物，尤其是非线性特征发生在治疗剂量范围内，如苯妥英钠；（3）治疗指数小、毒性反应强的药物，如强心苷类药、茶碱、锂盐、普鲁卡因胺等；（4）毒性反应不易识别，用量不当或用量不足的临床反应难以识别的药物，如用地高辛控制心律失常时，药物过量也可引起心律失常；（5）特殊人群用药，患有心、肝、肾、胃肠道疾病者，婴幼儿及老年人的动力学参数与正常人会有较大的差别，如肾功能不全的患者应用氨基糖苷类抗生素；（6）常规剂量下没有疗效或出现毒性反应，测定血药浓度有助于分析原因；（7）合并用药而出现的异常反应，药物之间的相互作用使药物在体内的吸收或消除发生改变，因此需要通过监测血药浓度对剂量进行调整；（8）长期用药，血药浓度可受各种因素的影响而发生变化，有的可在体内逐渐蓄积而发生毒性反应；也有的血药浓度反而降低，导致无效；需测定血药浓度，调整剂量；（9）诊断和处理药物过量或中毒。常用的方法：高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、液相色谱-质谱联用法（LC-MS）；放射免疫法（RIA）、荧光偏振免疫法（FPLA）、酶联免疫法（ELISA）等。第十节 生物利用度与生物等效性一、生物利用度（BA）生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的速度与程度。药物的疗效不但与吸收量有关，而且也与吸收速度有关。制剂的生物利用度的评价指标：峰浓度Cmax、达峰时间tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC。二、生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法有血药浓度法、尿药数据法和药理效应法等。血药浓度法是生物利用度研究最常用的方法。当参比制剂是静脉注射剂时，则得到的比率称绝对生物利用度，因静脉注射给药药物全部进入血液循环。三、生物等效性（BE）研究一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药动学参数无统计学差异。血药浓度法的评价参数是AUC、Cmax、tmax。常用的统计分析方法有方差分析、双单侧检验、（1-2）置信区间、贝叶斯分析等。练习题-A型题以静注给药为标准参比制剂求得生物利用度称为A.静脉生物利用度B.相对生物利用度C.绝对生物利用度D.生物利用度E.参比生物利用度 网校答案：C练习题-A型题关于生物利用度的说法不正确的是A.是药物进入体循环的速度和程度，是一个相对的概念B.根据选择的参比制剂的不同分为绝对生物利用度和相对生物利用度C.完整表达一个药物的生物利用度需tmax、Cmax、AUC三个参数D.生物利用度的程度是指与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值E.与给药剂量和途径无关 网校答案：E练习题-A型题需进行生物利用度研究的药物不包括A.用于预防、治疗严重疾病及治疗剂量与中毒剂量接近的药物B.剂量-反应曲线陡