第四章-抗生素

药物化学多媒体教学课件 南京晓庄学院化学系施梅 抗生素 第四章抗生素概述 定义 某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质 并以极小浓度对其他微生物具有抑制或杀灭作用 微生物合成 发酵 菌种 培养基 发酵条件 提纯 分类 按化学结构 内酰胺类 四环素类 氨基糖甙类 大环内酯类和氯霉素类 应用 细菌感染 抗肿瘤 抗病毒 刺激动植物生长 来源 微生物发酵 化学合成或半合成 第一节 内酰胺类抗生素 分子中含有由四个原子组成的 内酰胺环的抗生素 包括青霉素类 头孢菌素类等临床中应用最广泛的抗生素 一 青霉素及半合成青霉素类 一 青霉素1 结构及其特点 基本结构 由 内酰胺环 四氢噻唑环及酰基侧链构成 特点 两个环的张力都比较大 内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻 使 内酰胺环破裂 6 氨基青霉烷酸 6 APA 五种天然的青霉素 五种天然青霉素中 青霉素G含量最高 疗效最好 临床上常用其钠或钾盐 青霉素 青霉素G 苄青霉素 化学名 2S 5R 6R 3 3 二甲基 6 2 苯乙酰氨基 7 氧代 4 硫杂 1 氮杂双环 3 2 0 庚烷 2 甲酸钠盐 2 抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 内酰胺类抗生素与粘肽转肽酶以共价键结合 产生不可逆的抑制作用 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 粘肽转肽酶 3 化学稳定性 在稀酸溶液中 侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻 内酰胺环 经重排生成青霉二酸 在强酸 碱性或青霉素酶等作用下 内酰胺环开环 总结 当进攻试剂来自细菌 则产生药效 当进攻试剂来自其他情况 则导致青霉素失效 4 青霉素的应用青霉素临床上主要用于革兰氏阳性菌 如链球菌 葡萄球菌 肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染 青霉素应用中的不足 1 对酸不稳定 不能口服 2 抗菌谱比较窄 主要应用于革兰氏阳性菌 3 在使用中 细菌逐渐产生耐药性 4 易引起过敏反应 二 半合成青霉素类 1 耐酸青霉素 特点 侧链具有吸电子基团 从而阻止了侧链羰基电子向 内酰胺环的转移 对酸稳定 2 耐酶青霉素 特点 1 侧链上有大体积的取代基 阻碍了化合物与青霉素酶活性中心的结合 保持了药物的活性 2 既耐酸又耐酶 可以口服 主要用于耐药菌引起的感染 3 广谱青霉素 青霉素N 特点 酰胺的侧链上含有极性基团如 氨基 羧基 磺酸基等 广谱抗菌 4 半合成青霉素的制备 第一步 将青霉素G酶解 生成6 APA 第二步 将6 APA与相应的侧链酸缩合 其缩合方法通常有酰氯法 酸酐法 DCC法三种 第三步 与有机酸盐 如醋酸钠 反应成盐 第二步 将6 APA与相应的侧链酸缩合 其缩合方法通常有酰氯法 酸酐法 DCC法三种 二 头孢菌素类 一 天然头孢菌素C 1 结构及其特点 头孢菌素C 7 氨基头孢霉烷酸 7 ACA 母核由四元的 内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成 环张力较小 分子结构中的碳碳双键可与环上氮原子的未共用电子对共轭 7 氨基头孢霉烷酸 7 ACA C 3位乙酰氧基和C 2与C 3间双键及 内酰胺环形成共轭体系 易接受亲核试剂对 内酰胺羰基的进攻 导致 内酰胺环开环 失活 2 化学稳定性 C 3位乙酰氧基进入体内后 易被体内的酶水解 而代谢失活 酶 二 半合成头孢菌素 在对头孢菌素进行半合成修饰时 多在C 3位取代基和C 7位侧链取代基进行改造 如 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢噻吩 头孢噻肟钠 头孢噻肟钠 化学名 6R 7R 3 乙酰氧基 甲基 7 2 氨基 4 噻唑基